R&D 동향분석보고서

비만치료 펩타이드제의 연구동향

손은수

<목 차>

Ⅰ. 서론 ·············································································································1

Ⅱ. 기술개발동향 ····························································································2

1. 기술의 개요 ··········································································································2

2. 연구개발동향 ········································································································4

1) 추신경계작용 펩타이드 ··············································································4

2) 비 추신경계작용 펩타이드 ············································································9

Ⅲ. 기술특성분석 ··························································································14

Ⅳ. 결론 망 ··························································································16

<표 차례>

<표 1> 작용기 별 비만치료제의 종류 ································································3

<표 2> 추신경계에 작용하는 새로운 비만치료 펩타이드 ····························5

<표 3-1> 개발 인 비만치료제 신약 황 ···························································13

<표 3-2> 임상II상 이상의 비만치료제 후보물질 ··············································13

<표 4> 비만 련 유 자와 역할 ··········································································16

<그림차례>

<그림 1> 비만과 련된 장기(organ)시스템의 개략도. ····································3

<그림 2> 렛트의 시상하부 두정(頭 )부 그림과 식욕과 사조 에 련

된 시상하부 CNS 기 의 개략도. ·······················································4

<그림 3> 과량의 agouti 단백질에 의해 유도되는 비만 모델. ························7

<그림 4> 렙틴 신호 달체계에서 비만치료약제 개발의 주요 타겟 부 . ··········9

<그림 5> 렙틴과 지방세포의 조 . ·····································································12

- 1 -

Ⅰ. 서론

1893년 비만을 치료하기 해 노르아드 날린(noradrenalin)과 아드 날린

(adrenalin)의 열 사 진작용을 이용한 갑상선호르몬제( ; levothyroxine,

liothyronine)가 사용된 바 있었다. 그러나 이들 약제는 지방조직을 이는데

효과를 나타내기 보다는 제지방체 (lean tissue mass)의 소실을 가속화하고

질소음균형(negative nitrogen balance)을 래하여 심장독성 등의 부작용을

나타내었고, 재 갑상선 하증이 있는 경우에만 제한하여 사용하고 있다.

1930년 부터는 비만치료제의 개발이 미국을 심으로 본격 으로 시도되

었는데 주로 식욕억제제가 개발되었다. 기에는 식욕억제작용이 있는 암페타

민(amphetamine)이 사용되었으나 약물의존성(drug dependence)이 있어 장기간

투여할 수 없게 되자, 암페타민과 같은 페네틸라민(β-phenethylamine) 유도체이

면서 약물의존성이 없는 펜터민(phentermine), 디에틸 로피온(diethylpropion),

펜 루라민(fenfluramine), 시부트라민(sibutramine) 등이 개발되었다. 그러나 비

만 환자에게 사용되었던 부분의 치료제가 심 계에 부작용을 나타내었는

데, 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받고 1996년 4월부터 미국에서 본격 시 된

덱스펜 루라민(dexfenfluramine, REDUX®)의 경우는, 1997년 부터 복용하던

환자들 에 심장 막질환(valvular heart disease)(드물게는 폐순환고 압증

(pulmonary hypertension))으로 사망하는 경우가 생기는 등 치명 인 부작용을

래하게 되어 1997년 9월 FDA가 제품을 수거하게 되었다. 덱스펜 루라민

뿐아니라, 펜 루라민, 루라민(fluramine)․펜터민 복합 처방 역시 이러한 심

장질환과 고 압, 부정맥, 폐순환고 압과 우울증, 기억력 장애 같은 정신질환

을 나타냄으로써 사용이 지되었다.

이와 같이 비만치료제의 개발이 성공 으로 이루어지지 못하고 있음에도

불구하고 세계는 차세 비만치료제를 개발하기 해 치열한 경쟁을 펼치고

있는데, 재 미국 내에서만 최종단계의 임상실험 이거나 FDA의 승인을 기

다리고 있는 비만치료제들이 13여종에 달하는 것으로 악된다1). 문가들은

재 개발 인 부분의 비만치료제들이 실제 상품화되기 어려울 것이고

개발에 성공할 일부 약물들도 시장에 출 하기까지는 최소한 2년 이상의 시

간이 필요할 것으로 망하고 있음에도 불구하고 이와 같이 비만치료제에

한 연구가 계속 빠르게 진행되고 있는 상은 미국, 유럽 국가의 비만인이

체인구의 50%를 넘고 있고, 외모를 시하는 사회 풍토의 확산과 비만

증이 당뇨병․심장병․고 압․뇌졸 등 합병증을 일으키는 원인으로 인식

되어 성인병 만성질환에 비만치료제의 개발이 크게 요구되기 때문이다.

- 2 -

Ⅱ. 기술개발동향

1. 기술의 개요

비만(obesity)은 체내에 과잉상태인 에 지가 지방으로 축 되어 체지방이

비정상 으로 많아 사이상이 유발되어 나타나는 상이며, 그 원인은 신경

내분비 원인, 약물원인, 활동량 감소, 유 질환 등으로 추정된다. 비만

증은 이제 당뇨병․심장병․고 압․뇌졸 등 합병증을 일으키는 원인으로

인식되어지는 만성질환으로 치료제 개발이 실히 요구되고 있다.

재 우리나라에서 인정된 비만치료제는 식욕억제제인 시부트라민과 지방

흡수 억제제인 올리스태트(orlistat)가 부이지만 비만치료제로 연구되고 있

는 약제들을 작용 기 에 따라 나 어 보면 <식욕억제제>, <음식물 흡수억

제제>, <에 지 사 진제>, <호르몬조 물질>로 구분할 수 있다(<표 1>).

추신경계에 작용하여 식욕억제작용을 나타내는 모노아민(monoamine)류는

뇌의 α1-아드 날린 수용체(α1-adrenergic receptor), β-아드 날린 수용체(β

-adrenergic receptor), 혹은 도 민(dopamine) 수용체를 통하여 식욕억제나

포만감을 증 하여 체 감소를 일으킨다. 세로토닌계 약물(serotoninergic

agents)은 주로 탄수화물 사를 조 하는 추에서 세로토닌 농도를 증가시

켜 식욕억제작용을 나타낸다. 세로토닌계 약물은 세로토닌의 재흡수를 억제

하는 약물( 루옥세틴(fluoxetin)), 세로토닌의 재흡수 억제 유리를 진시

키는 효과를 가진 약물(펜 루라민, 클로로암페타민(chloroamphetamine), 노펜

루라민(norfenfluramine)) 그리고 세로토닌 수용체에 직 작용하는 약물(퀴

진(quipazine), 클로로페닐피페라진(m-chlorophenylpiperazine), MK212, RU24969)

으로 분류할 수 있다. 장 과 같은 말 조직에 작용하여 음식물 흡수를 방

해하거나 포만감을 높여 에 지 흡수에 향을 미치는 약물로는 장 내에

서 이탄당분해효소나 지방분해효소를 억제하는 약물들이 이에 속한다. 식욕

억제제류와는 달리 신작용이 없는 새로운 비만치료제로 알려진 올리스태

트 제제가 이에 속한다. 정상인보다 낮은 열량소모량을 갖는 비만환자들은

식욕억제제나 음식물 흡수억제제로 효과를 나타내지 않는 경우가 있다. 이런

경우에 용하는 에 지 사 진제는 발열작용과 에 지 소비량을 증가시

킨다. 그 밖에도 비만에 련된 신경계와 에 지 사작용은 매우 복잡하게

연결되어 있고, 이를 조 하는 다양한 호르몬 펩타이드들이 참여하고 있

다(<그림 1>)2).

- 3 -

<표 1> 작용기전별 비만치료제의 종류

분류 작용기전 비만치료제

Appetite

suppressants

Noradrenergic agents

Benzphetamine, Phendimetrazine,

Dietylpropion, Mazindol,

Phenylpropanolamine, Phentermine

Serotonic agents

Fenfluramine, Dexfenfluramine, Fluoxetrine,

Sertraline

SNRI* Sibutramine

Dopaminergic agents Topiramate

Histaminergic agents Histamine

Digestive

inhibitors

Lipase Inhibitor Orlistat

Fat substitutes Olestra

GI peptides Glucagon-like peptide-1

Enterostatin

Thermogenic

agents

Exercise mimetics Ephedrin/Caffeine combination

β3-adrenoceptor agonists

UCP-2, UCP-3

Hormonal

manipulation Leptin, Neuropeptide Y Methionyl human leptin

*SNRI: serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors, GI peptides: Gastrointestinal peptides,

UCP: Uncoupling protein, NPY: neuropeptide Y

<그림 1> 비만과 관련된 장기(organ)시스템의 개략도. 뇌(중추신경계)와 음식물 섭

취에 따라 반응하는 장기들의 상호 작용경로에서 나타나는 체중조절 관

련 호르몬 및 펩타이드들을 나타낸 그림이다.

- 4 -

최근 비만치료제의 개발은 이러한 체 조 에 련된 새로운 펩타이드를

규명하고 이들 작용기 을 이용하여 새로운 비만치료제를 개발하는데

을 맞추고 있다. 따라서 본 연구에서는 비만치료 가능 물질을 “호르몬 펩

타이드 조 ” 부분에 한정하여 그에 한 기술개발동향을 분석하고자 한다.

2. 연구개발동향

1) 추신경계작용 펩타이드

<그림 2>2)에서 보는 바와 같이 식욕조 에 계하는 펩타이드들이 발견되

었는데, 식욕을 김퇴시키는 렙틴과 식욕증가작용을 가진 뉴로펩타이드

(neuropeptide Y, 이하 NPY), 오 신(orexin) 등이 표 인 물질이다.

<그림 2> 렛트의 시상하부 두정(頭頂)부위 그림과 식욕과 대사조절에 관련된 시상

하부 CNS 기전의 개략도. 식욕촉진 및 억제효과에 영향을 미치는 인자

들로 그린색화살표(흐린화살표)는 식욕촉진효과를 나타내며 적색화살표

(진한화살표)는 식욕감퇴효과를 나타낸다.

(1) 뉴로펩타이드Y (NPY; Neuropeptide-Y)

NPY는 시상하부에서 생산, 분비되는 36개의 아미노산으로 구성된 펩타이

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드이다. 강력한 식욕항진작용이 있으며, 교감신경계의 억제에 의한 에 지소

비 감소 효과, 그리고 리포단백(lipoprotein) 리 아제 활성화에 의한 지방축

작용을 가지고 있다. NPY는 Y-5와 Y-1 수용체에 결합하여 작용을 나타내

기 때문에 수용체에 한 길항제를 개발하여 NPY의 작용을 억제하고 음식

섭취를 이는 효과를 나타낸다(<표 2>)3-5). 재 연구 개발자들은 NPY 길항

제의 물질을 규명하는데 집 하고 있다.

<표 2> 중추신경계에 작용하는 새로운 비만치료 펩타이드

화합물 회사 화학구조 참고 작용기전

Axokine® Regeneron US 5780600 CNTF analogue

BIBO 3304 Boehringer Ingelheim Reference 13 NPY-1 antagonist

1229U91(GW1229) Banyu/Glaxo Reference 14 NPY-1 antagonist

Benzylamines

substitute Neurogen US5985873 NPY-1 antagonist

dihydropyridines, Bristol-Myers Squibb US5554621, 5668151, NPY-1 antagonist

dihydropyrimidones 5889016, 6001836

L-152804 Banyu NPY-5 antagonist

CGP 71683A Novatis/Synaptic Reference 15 NPY-5 antagonist

Spiro-indolines Banyu/Merck WO00/27845 NPY-5 antagonist

Imidazolones Bristol-Myers Squibb US6054590, 6063934,

6096745 NPY-5 antagonist

amides and

(thio)alkoxyamides Bayer US5939462, 6048900 NPY-5 antagonist

Diarylimidazoles Neurogen/Pfizer US6121260 NPY-5 antagonist

Tricyclics Synaptic US6124331 NPY-5 antagonist

Spiropiperidines Merck WO99/64002 MC4R agonist

Isoquinolines Trega US6127381 MC4R agonist

(2) MCH (Melanin-concentrating hormone)

MCH는 경골어류에서 분리되어 피부착색에 계하는 호르몬으로 알려져

왔다. 1990년 MCH의 식욕조 에 련된 연구가 이루어졌고, 1999년 식욕

진작용이 있음이 밝 졌다6). 식욕에 련된 MCH를 함유하는 신경세포에

렙틴 수용체가 존재하는 것으로 보아, 렙틴이 MCH 조 요소라고 여겨진다.

최근에 시상하부에서 MCH와 친화 으로 결합하는 SLC-1(somatostatin-like

receptor) G-단백질 결합(G protein coupled) 수용체가 발견되었으며, SLC-1

길항제가 비만치료제 개발 가능성을 제시하고 있다.

- 6 -

(3) 갈라닌(Galanin)

식욕조 과 양균형에 여하는 단백질로 갈라닌(galanin) 안티센스의 반

복 투여가 체 감소를 일으켰다는 보고가 있었다7). 개발 과정과 타겟 수용체

가 분명히 밝 지진 않았지만, 리스톨마이어스퀴 , 뉴로젠, 시냅틱社가 비

만치료제로 갈라닌 길항제를 연구하고 있다.

(4) 오 신(Orexins; orexigenic peptides)

미국 과학자들에 의해 새로운 식욕 자극 호르몬이 발견되었다8). Orexin-A

와 orexin-B로 명명된 이 두가지 호르몬은 두뇌의 '식욕'을 장하는 부 에

서 분비되며, 이를 내 뇌정맥(icv; internal cerebral vein)으로 주사했을 때

식욕을 증가시키는 결과를 나타냈다. 오 신의 식욕 자극 효과를 억제하기

하여 Orexin-A에 한 항체와 OX1(orexin-1) 수용체 길항제(SB334867)를

개발하여 항비만 효과를 유도하는 약물이 개발되고 있다. 오 신은 오 신-A

의 효능이 오 신-B보다 우수한 결과를 나타내고 있지만, NPY를 이용한 식

욕억제효과 보다는 낮게 나타난다. 제약회사들은 OX 수용체에 하여 길항

작용을 나타내는 약물을 비만치료제로 개발하고 있다.

(5) 멜라노코르틴(melanocortins)과 아고티(agouti) 단백질

멜라노코르틴(melanocortin)은 아드 노코르티코트로픽 호르몬(adrenocorticotrophic

hormone), 베타-엔돌핀(β-endorphin), α-,β-,γ-MSH를 만드는 구체 로피

오멜라노코르틴(POMC; pro-opiomelanocortin)에서 유도되는 펩타이드로

추와 말 에 넓게 퍼져있으며, 식욕억제작용과 에 지 소비 증가효과가 있

다. 멜라노코르틴은 멜라노코르틴 수용체 MCR(melanocortin receptor)를 자

극하여 효과를 나타내는데 이러한 작용과정을 이용하여 비만치료제의 개발

이 이루어지고 있다. 지 까지 MTII(Melanotan II)와 NDP-MSH 물질이 개

발되었는데 이들 약물은 각각 MC-4R와 MC-2R에 선택 으로 작용하여 식욕

억제작용을 나타낸다. 특히 MTII의 MC-4R에 한 식욕억제효과는 약물 복

용 1주일 후에도 체 이 다시 증가되는 상이 발견되지 않아, 장기 으로

에 지 사 항상성을 조 하는 비만치료제 개발로 기 된다. 머크社는

MCR의 작용제 스피로피페리딘(spiropiperidine) 유도체의 물질규명에 특허를

등록하 다(WO9964002, EP1085869). 아고티 단백질은 MC-3R, MC-4R 길항

제로 MCH나 MSH-유사 리간드에 의한 MCR 결합과 adenylate cyclase 활성

에 해 길항한다(<그림 3>)9). 아고티 단백질의 주입이 비만을 일으키는

상을 이용하여 아고티와 상동성(homology)를 가진 아고티- 련 단백질

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(AgRP; agouti-related protein)을 만들어 식욕증가와 비만을 유도함으로써,

MCR과의 주요 결합부 를 찾고 있다. 락소웰컴사(社)은 MC-1R에 한 특

이 인 길항작용의 아고티 단백질을 보고하 다.

<그림 3> 과량의 agouti 단백질에 의해 유도되는 비만 모델. Agouti 단백질은 정상

적으로는 모근(hair follicle)에서만 분비된다. Agouti 단백질은 alpha-MSH

가 melanocortin-4 수용체에 결합하는 것을 방해하고 eumelanin의 생성

을 촉진한다. 모근에서만 발현되어야 하는 agouti 단백질이 과도하게 발현

되는 유전변이가 있다. 이 경우 시상하부에서는 agouti 단백질이 고농도로

나타나고 이 결과로 증가된 agouti 단백질이 시상하부에서 alpha-MSH와

melanocortin-1 수용체의 결합을 방해하여 비만이 유발된다.

(6) 렙틴(Leptin)

렙틴은 지방세포의 ob(obes) 유 자에서 분비되는 사이토카인과 유사한 146

개의 아미노산으로 구성된 펩타이드다. 비만인에게 렙틴 농도가 높은 것이

알려지면서 비만증에 한 렙틴의 항성이 연구되었다. 렙틴은 지방세포에

서 분비되어 시상하부의 음식 섭취를 강력하게 자극하는 NPY의 생성을 억

제하고, 멜라노코르틴의 생성․분비를 증가시켜 식욕을 감소시키는 작용을

가지며, 지방량에 따라 신호를 달하여 음식섭취와 에 지소모의 에 지 균

형을 유지하게 하는 역할을 담당한다. 이러한 렙틴의 작용이 새로운 비만치

료제로서 주목받게 되었다.

릴리社의 LY35510110)는 렙틴 수용체에 작용하는 재조합 항비만단백질을

개발 이며, 암젠社도 렙틴과 련된 펩타이드를 연구하고 있다. 최근엔 렙

틴 수용체에 한 작용제를 비(非)펩타이드 약물로 개발하여 약물 달의 한

계성을 극복하려는 움직임이 있다. 이는 수용체 자체를 자극하는 펩타이드성

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물질이 아니라 렙틴 수용체로부터 자극이 달되는 신호 달체계(signal

transduction pathway)에 련된 물질을 타겟으로 정하여 렙틴작용을 조 하

는 물질을 개발하는 방법이다. <그림 4>11)는 렙틴 수용체의 JAK-STAT 신호

달 과정과 이를 이용하여 개발할 수 있는 렙틴 작용 조 물질들을 나타낸

그림이다. 재는 렙틴 활성화를 억제하는 물질 SOCS-3(suppressor of

cytokine signalling-3)와 CIS(cytokine-inducible SH2-containing protein)가 유

망한 항비만 치료제의 타겟이 되고 있는데, SOCS-3와 CIS에 한 억제제를

개발하여 렙틴의 신호 달을 증 (amplify)하는 방법이다. 이러한 치료제의

단 은 JAK, STAT, 포스 타아제, 사이토카인 신호조 인자의 작용이 렙틴

수용체에서만 선택 으로 작용하는게 아니므로 알려지지 않은 부작용을 유

발할 수 있다는 이다. 게논社가 개발한 악소킨(Axokine®)은 렙틴에 의한

STAT 활성화를 유도하는 CNTF(ciliary neurotrophic factor)와 련된 펩타

이드로 렙틴에 하여 반응하지 않았던 동물에서 좋은 결과를 나타내었으며,

비실험에서 당뇨병과 비만 치료에 체 감소효과를 보 다. 렙틴 시스템과

렙틴 항성을 이용한 비만치료제의 개발은 매우 유망하게 평가받고 있다.

재 기술로서는 렙틴 수용체 자체에 한 약제 개발이 부작용을 이고 효

과 인 비만치료제로 기 되고 있으며, 신호 달과정 조 물질 개발은 아직

극복해야 할 이 많다.

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<그림 4> 렙틴 신호전달체계에서 비만치료약제 개발의 주요 타겟 부위. 렙틴이 수

용체와 결합하면 JAK 카이네즈는 타이로신(tyrosine) 인산화가 자체적으

로 일어나고, 수용체와 STAT3가 인산화된다. 또, SH2도메인을 함유한 포

스파타아제(SHP-1; SH2 domain-containing phosphatase)가 인산화되

면서 렙틴 작용기전인 JAK-STAT 경로 신호전달을 종료하게 된다. 이런

반응경로에서 SOCS-3와 CIS는 렙틴에 의해 활성화되는 STAT3 활성화를

억제하는 물질이다. 이들에 대한 억제제가 비만 치료제로 개발되고 있다.

2) 비 추신경계작용 펩타이드

(1) 베신(bombesin)과 GRP(gastrin-releasing peptide: Cholecystokinin;

CCK)

최근 미주신경의 구심성 신경 섬유에 작용하여 포만감을 주는 베신, 콜

시스토키닌(cholecystokinin; 이하 CCK) 췌장성 루카곤(pancreatic glucagon)

과 같은 펩타이드계 약물이 밝 져 비만치료에 도움이 되고 있다. 베신은

베신 개구리 Bombina bombina와 Bombina variegata의 피부에서 분리된 14개

의 아미노산으로 구성된 펩타이드다. 베신은 가스트린과 산의 분비를 자

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극하는 강력한 물질이며, 가스트린-방출 펩타이드(gastrin-releasing peptide;

이하 GRP)인 CCK, 세크 틴, 췌장폴리펩타이드(pancreatic polypeptide), 인

슐린, 루카곤(glucagon) 억제 펩타이드 분비를 자극하고 장 의 운

동성와 췌장 효소의 분비를 진한다. GRP는 베신과 매우 유사한 생물학

활성을 가지고 있는데 최근 GRP를 사람에게 정맥주사하여 음식 섭취의

한 감소 효과가 증명되었다. 베신은 CCK 농도를 높임으로써 효과를 나타

내는데, 장 호르몬 CCK는 미주신경을 자극하여 포만감을 유도하고 음식

섭취를 감소시킨다. 따라서 베신 수용체 작용제가 강력한 비만치료제로 기

된다. GRP의 작용을 이용하기 해 유사체를 개발 에 있으며 실험 으로

용되고 있으나 임상 인 데이터가 아직 발표되고 있지 않다. 락소스미스

클라인과 에보트社는 CCK-A 수용체 길항제를 이용해 임상단계에 용하고

있다. 최근 기술은 CCK 분해를 임으로써 CCK활성을 조 하려는 시도

도 진행 이다.

이들 펩타이드는 동물과 사람에서 많은 연구가 시도되고 있으나 아직까지

는 부작용이 많은 것으로 나타나고 있다. 부작용을 인 효과 인 약제가 개

발된다면 시상하부의 식욕조 시스템조 에 향을 미치지 않고, 포만감을

조 할 수 있는 약제 선택의 폭이 넓어질 것이다.

(2) GLP-1(Glugagon-like peptide-1)

음식 섭취에 자극을 받아 장 에서 분비되는 루카곤은 농도 비례 으로

음식섭취를 감소시킨다. 루카곤의 조각(6～29개의 아미노산)인 GLP-1 역시

장 운동을 억제하고 포만감을 유도하여 식욕감퇴를 일으킨다. GLP-1은 다

른 신경펩타이드 NPY, 렙틴, 코티코트로핀 분비요소(corticotropin-releasing

factor)와도 상호작용하며, 산소 소비(oxygen consumption)와 에 지 소비를 증

가시킨다. 연구자들은 GLP-1 수용체 찾는데 집 하고 있는데, 재 아 린

(Amylin)사(社)에서 GLP-1 작용제 exendin4를 개발하여 인간에 용하고 있다.

(3) 엔테로스태틴(Enterostatin)

지방 흡수 후에 소장에서 분비되는 펜타펩타이드(pentapeptide)로 강력한

식욕억제작용을 일으킨다. 인간의 비만증은 엔테로스태틴계(enterostatin

system)의 이상 조 에 기인한 것으로 생각되어 이에 련된 약물을 개발하

고 있다.

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(4) GIP(Gastric inhibitory polypeptide)

지방이 풍부한 식사를 하게 되면 십이지장으로부터 GIP라는 호르몬이 분

비된다. 일본 교토 학교 유타카 세이노(Yutaka Seino) 과 공동연구원들은

GIP라는 물질이 지방세포의 GIP수용체에 결합하면 액 의 지방을 쉽게

흡수하도록 도와 다는 사실을 발견하 다12). 따라서 GIP와 GIP수용체의 결

합을 억제하여 지방 흡수를 억제한다면 항비만 효과를 가질 수 있다.

(5) 기타

그 밖에도 그 린(ghrelin)이라고 명명한 식욕조 호르몬이 1999년 일본

국립심 연구소에서 처음 발견되어 지 까지 100편 이상의 련 논문이

쏟아져 나오고 있다. 28개의 아미노산으로 이루어진 그 린은 기에 성장

진호르몬으로 생각되었으나 에서 생산․분비되어 액을 통해 뇌로 달

돼 배고픔을 느끼게 한다는 사실이 밝 졌다. 재 일본 과학자들은 수술,

에이즈, 암, 심장병으로 식욕이 크게 떨어져 있는 환자에게 그 린을 투여해

생존율을 끌어올리려 하고 있다. 한 에서 그 린이 게 분비되도록 하

는 약물을 찾아 비만억제제로 개발하려는 시도가 이루어지고 있다.

최근 지방세포에서 분리된 Acrp30이라는 단백질의 특정부 gAcrp30이

액을 따라 순환하면서 체내 지방산이 근육에서 빨리 소모되도록 진하는

작용을 나타낸다고 미국 화이트헤드 연구소(Whitehead Institute)와 진셋

(Genset)社는 발표했다13). 이러한 작용이 체내 지방축 을 방지할 수 있어 새

로운 비만치료 단백질 개발의 가능성을 제시하 다. 진셋사는 지방조직에

서 생성된 Famoxin이라는 단백질이 체 을 조 하고 지질의 이화작용에

향을 미치는 주요 성분임을 밝혔다.

덴마크의 노보 노르디스크(Novo Nordisk)社는 비만 랫트의 뇌에는 정상

랫트에 비해 유 으로 CART(cocaine and amphetamine regulated

transcript)라는 펩타이드 수치가 매우 낮다는 것을 발견했다. 이 물질은 렙틴

과 NPY와 반응하여 식욕 포만감을 유도하는 작용을 가지고 있다. 즉, 지

방세포가 생산하는 렙틴은 뇌내의 CART 수치 증가를 유도하며 CART는 포

만감을 주고 음식섭취를 지하도록 하는 신호를 보내고, 반 로 지방세포가

어들면서 수치가 낮아진 렙틴은 뇌속의 NPY 농도를 높여 식욕을 증가하

는 방식으로 지방세포의 양과 신경펩타이드들이 작용하게 된다(<그림 5>).

과학자들은 렙틴과 NPY를 포함하여 CART 펩타이드가 향후 비만치료제로

사용될 수 있는 강력한 후보물질이라고 네이처(Nature) 과학 문지에서 주장

하고 있다14).

- 12 -

<그림 5> 렙틴과 지방세포의 조절. 렙틴은 일정량의 지방량을 유지하기 위해 피드

백 곡선으로 작용한다. 증가된 지방의 양은 렙틴의 농도를 증가시키고,

렙틴은 시상하부의 NPY와 AGRP를 감소시키는 반면, POMC와 CART의

발현을 증가시킨다. 이러한 작용은 차례로 음식섭취를 낮추고 당대사와

에너지 소비를 증가시킴으로써 지방세포의 에너지 저장을 낮추게 한다. ※ AGRP, agouti-related protein; CART, cocaine- and amphetamine-regulated

transcript; NPY, neuropeptide Y; POMC, pro-opiomelanocortin.

참고로 <표 3>는 재 개발 인 비만치료제의 신약 황(<표 3-1>)과 임상

II상 이상의 단계에 있는 비만치료제 후보물질(<표 3-2>)을 나타내었다.

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<표 3-1> 개발중인 비만치료제 신약현황

약물명 개발회사 임상단계

Axokine Regeneron Phase III Glucagon peptide-1 Amylin Phase II p57 Phytopharm, Pfizer Phase II Ecopipam Schering-Plough Phase II Leptin Amgen Phase II GW427353 GlaxoSmithKline Phase II Human steroid hormone

analogue Supergen Phase II

RF-1051 Supergen Phase II SB418790 GlaxoSmithKline Phase I/II Leptin(second generation) Amgen Phase I Lipase inhibitor Alizyme Phase I Gl 181771 GlaxoSmithKline Phase I 1426 Aventis Phase I Corticotropin releasing

factor

Lily, Neurocrine, Janssen,

Dupon Pre-clinical

Galanin antagonist Neurogen, Synaptic Pre-clinical

Melanocortin(MC-4) Trega, Pharmocopia, Novatis,

Millennium, Roche, Amgen Pre-clinical

Neuropeptide Y inhibitor Aguron, Synaptic, Novatis

Neurogen, Pfizer Pre-clinical

<표 3-2> 임상II상 이상의 비만치료제 후보물질

화합물 개발단계 작용기전 회사

Mazindol Marketed Adrenergic agonist Novartis

Orlistat Marketed Lipase inhiorsbitHoffmann La

Roche Sibutramine Marketed SNRI Knoll

Posatirelin Phase III Thyrotropin-releasing hormone

analogueDainippon

Sertraline Phase III SSRI Pfizer

Topiramate Phase III GABA agonist, glutamate antagonist,

sodium-channel blockerJohnson&Johnson

SR141716 Phase III Cannabinoid antagonist Sanofi-Synthelabo Bupropion Phase II Dopamin reuptake inhibitor Glaxo-Wellcome Enterostatin Phase II unknown receptor AstraZeneca Linititript Phase II CCK-A antagonist Sanofi

Pegylated leptin Phase II AnoreticHoffmann La

Roche AD 9677 Phase II β3- adrenergic agonist Dainippon

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Ⅲ. 기술특성분석

비만치료제의 기술은 식욕억제에 여하는 신경물질과 지방 사율에 련

된 물질을 심으로 개발되어 왔다. 추신경계에 작용하는 모노아민류, 칸

나비노이드류, 신경펩타이드류와 말 에 작용하는 베타3-아드 노수용체와

UCP류가 개발의 심이 되어 왔다.

1990년 반에 렙틴이 발견되고 obes(ob)유 자와 당뇨병 diabetes(db)유 자

가 분리되면서 드디어 비만치료 연구가 생명공학기술을 이용한 비만치료제

개발로 활용되었다. 특히 지방세포 증가에 따른 렙틴 분비증가가 시상하부의

NPY의 생성을 억제하고 멜라노코르틴의 생성 분비를 증가시켜 식욕을

감소시키는 작용이 밝 지면서 렙틴 멜라노코르틴 작용제 등이 가장 주

목받게 되었다. , 최근에는 액과 뇌의 장벽을 형성하는 세포들에 렙틴

수용체와 유사하지만 크기가 작은 OBR-A라는 수용체가 발견되었는데 과학

자들은 이 수용체가 렙틴을 뇌로 운반하는 역할을 하고 있을 것으로 추측하

고 있으며 만약 그 가설이 확인된다면 OBR-A 유 자의 돌연변이가 렙틴

항성 환자들이 왜 높은 농도의 렙틴을 가지고도 비만에 걸리는지를 설명해

것이며 비만증의 원인을 규명해낼 수 있을 것이다.

미래의 약물로 손꼽히고 있는 비만치료제는 1)렙틴 2)NPY 길항제 3)MC-R

4)β3-아드 노수용체 작용제 5)GRP, CCK 등이다. 최근의 연구는 생명공학기

술을 이용하여 체 조 펩타이드 물질을 타겟으로 하는 약물을 개발하는

것을 특징으로 발 하고 있으며, 더 나아가 이들 작용을 나타내는 수용체 신

호 달을 억제하거나 증 시킴으로써 보다 선택 이고 효과 인 치료제 개

발을 시도하고 있다. 특히 많은 신경펩타이드 수용체들은 신호 달경로가 많

이 연구된 seven-membrane G 단백질 결합구조를 가지고 있어서 이를 타겟

으로 한 비만치료제 개발이 유망하다.

약물개발에 있어 문제 은 다양한 시상하부 신경펩타이드 수용체 에서

타겟을 선정하기가 어렵다는 이다. NPY를 발견하고 이에 한 NPY 수용

체 길항제를 개발했으나 실제 연구결과가 상치보다 좋지 못했으며, 연구된

장 펩타이드 CCK 작용제도 아직 체 감량 효과가 기 에 못미치고

있다. 이러한 결과는 발견된 새로운 펩타이드의 주효능을 나타내는 분자

치를 결정하는데 어려움이 있는 것으로 지 되고 있다. 그 밖에, GLP-1 펩타

이드는 작은 분자로 이루어져 있어 모방해내기가 기술 으로 어려운 상태이

며, 엔테로스태틴 수용체도 비만치료제의 타겟으로 물질규명이 이루어지지

못한 상태다.

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이와 같이 새롭게 발견되는 식욕조 련 펩타이드가 과연 안 하고 효과

인 비만치료제로 사람에게 사용될 수 있을지를 결정하기 해서는 앞으로

더 많은 연구가 수행되어야 한다. 1)식욕조 이나 체 조 을 나타내는 펩타

이드들을 신 투여(정맥주사)했을 때 작용 경로(pathway)를 규명하는 일과,

2)이러한 작용기 에 향을 미치는 선택 인 경구용 생체이용물질을 개발하

는 일, 그리고 3)안 하고 효과 인 방법으로 투여된 작용제의 효과가 생체

내 작용과 비슷하게 나타나는지를 결정할 일들이 남았다.

국내 기술의 주요 특징은 천연물을 이용한 비만치료제 개발이 이루어지고

있다는 데 있다. 천연물에 해 축 된 임상 정보를 바탕으로 테스트된 결과

들에 기 해 항비만 효과가 발표되고 있는데, 물질규명까지 이루어진 가

인삼에서 추출한 낙시논A(panaxynone-A)이다. 민간요법으로 이미 사용되

었던 천연물을 이용하는 약물 개발 기술은 부작용이 어 안 한 비만치료

제를 개발할 수 있다. 국내에서는 천연물질 활성의 주성분물질을 규명하여

체 조 물질을 활성화시키거나 신호 달을 차단하는 분자수 에서 약물의

타겟을 찾으려는 움직임이 일고 있다.

최신 비만치료제 개발의 특징은 두가지 방향으로 이루어지고 있다. 첫째,

비만에 련된 신경계 약물 연구에서 지방세포에 한 연구로 방향이 환

되고 있다는 이다. 지방조직이 단순히 에 지를 장하는 수동 인 조직이

아니라 다양한 호르몬과 성장인자, 사이토카인 등을 분비하는 내분비 기 으

로 인식되어짐에 따라 지방세포에서 분비되는 물질(adipsin, 렙틴, 앤지오텐

시노겐(angiotensinogen), TNF-α, 유리지방산 등)과 지방세포의 사조 인자

(PPAR-γ, C/EBP-α, C/EBP-β 등)가 비만치료제의 타겟으로 등장했다. 이러한

연구는 식욕조 에 련된 추신경물질을 이용하는 비만치료제와는 달리

비만치료의 안 성(safety)을 늘리고, 직 으로 지방세포 성장을 방해하는

효능성(efficacy)을 지닌 약제 개발을 기 하고 있다. 둘째, 비만을 유 질

환으로 해석하여, 비만에 걸리기 쉽게 하는 인간 유 자를 확인(<표 4>)15)

하

고 이러한 유 자발 을 조 하는 약제를 개발하는 방향으로 이루어지고 있

다는 이다. 지 까지 보고된 인간 유 자 지도를 비만에 을 두고 스캐

닝(scanning)하는 작업이 재 진행 이며, 비만 유 자에 한 연구는 더욱

가속화될 망이다. 유 인 근에 의한 비만치료제의 개발은 비만에 련

된 유 자를 확인하여 유 자 발 을 조 하는 사인자나 타겟 유 자에

한 안티센스 올리고뉴클 오타이드를 주입하여 항비만 효과를 나타내는

기술이 심을 이룰 것이다.

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<표 4> 비만관련 유전자와 역할

유전자* 표현형 염색체 위치 문헌†

ASIP obesity 20q11.2-q12 Michaud et al., 1997 CPE obesity 4q28 Hall et al., 1993 LEP obesity 7-q32 Geffroy et al., 1995 LEPR obesity 1-p31 Tartaglia et al., 1995 TUB obesity 11p15.4-p15.5 Klyen et al., 1996 UCP1 energy balance 4q31 Cassard et al., 1990 UCP2 energy balance 11q13 Fleury et al., 1997 UCP3 energy balance 11q13 Solanes et al., 1997 MC3R feeding behavior 20q13 Magenis et al., 1994 MC4R feeding behavior 18q21.3-q22 Huszar et al., 1997 POMC obesity(leptin levels?) 2p23.2 Mountjoy and Wong, 1997 NPYR5 appetite regulation 4q31-q22 Nakamura et al., 1997 MSTN skeletal mucle growth 2q32.1 McPherron and Lee, 1997 CCKAR satiety 4p15.1 Huppi et al., 1995 TNFA obesity 6p21.3 Norman et al., 1995 PPAR-γ adipocyte differentiation 3p25 Chawla et al., 1994 ADRB3 adipocyte differentiation 8p11.2-p12 Mitchell et al., 1998

* ASIP, agouti signaling protein; CPE, carboxypeptidase E; LEP, leptin; LEPR, leptin

receptor; TUB, tubby; UCP, uncoupling protein; MCR, melanocortin receptor; POMC,

pro-opiomelanocortin; NPYR, neuropeptide Y receptor; MSTN, myostatin (also called

growth differentiation factor 8); CCKAR, cholecystokinin A receptor; TNFA, tumor

necrosis factor ; PPAR-, peroxisome proliferator activated receptor-; ADRB3,

beta-3-adrenergic receptor. †참고문헌은 생략 (출처; Science. Vol 280. 29 May 1998. 1374-1377p)

Ⅳ. 결론 망

21세기의 의약품개발의 특징은 치료제 심에서 벗어나 인류의 생활양식

을 개선하는 신약들(lifestyle drugs)의 등장이다. 이런 신약들은 소비자들의

육체와 정신의 쇠퇴를 늦추어 주거나 일시 으로 멈추어 으로써 일상생활

의 활력까지 넣어 수 있기 때문에 엄청나게 큰 새로운 수요를 창출하여

2000년 의 세계의 약품시장규모는 마침내 연간 3천억 달러에 이를 것으

로 망하고 있다. 재 출품되거나 개발 인 신약에는 폭발 인 매출고를

올리고 있는 발기제 비아그라를 비롯하여 비만치료제, 머리용 발모제와 주

름살 제거제, 기억상실증치료제, 요실 치료제까지 매우 다양하다. 이 특

히 비만치료제는 체 과 련이 있는 성인병들인 당뇨병, 심장질환, 염

등의 발생률을 낮춰 것이어서 더욱 높은 심의 상이 되고 있다.

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비만치료제의 개발은 체 을 조 하는 유 자와 이와 련된 펩타이드들

이 발견되면서 유 자 재조합기술을 목하여 다양하게 개발될 수 있다. 그

러나 아직 재의 기술이 동물모델에서 밝 진 효과가 인간에게 나타나지

않는 경우가 다소 찰되고 있다. 비만증은 유 요인이 있는 사람이 환경

인 행동요소와 상호작용 결과에 따른 복잡한 형질로 나타나기 때문에 어

느 한 인자에 한 연구로 비만의 병리과정을 완 히 규명할 수는 없을 것

이다. 따라서 인체에 한 비만의 연구가 체 조 과 에 지 균형을 조 하

는 신경회로, 다양한 펩타이드들의 작용기 뿐 아니라 환경에 반응하는 인

간의 많은 변이 등 여러 가지 환경 요인이 충분히 고려되어야 할 것으로

보인다.

- 18 -

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