ВПЧ в условиях иммунодефицитных

и клинически выраженных состояний

М.М.Мартиросян

Д.А.Ниаури

А.М.Гзгзян

Л.Х.Джемдиханова

Санкт-Петербургский государственный университет

Центр по профилактике и борьбе со СПИД и

инфекционными заболеваниями

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства,

гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

ПВИ- проблема

междисциплинарная

заб

ол

ев

ан

ия

Заболевания,

ассоциированные

с ВПЧ

Ракшейка матки

вульва

влагалище

мочевой пузырь

прямая кишка

ротовая полость

глотка

Внутрипротоковые

папилломы молочных

желез

Генитальные бородавки

кожи и слизистых,

аноректальные кондиломы

Возвратный

рецидивирующий

папилломатоз

гортани

Онкобелок Е6

Онкобелок Е7

Супрессия местного иммунитета

Подавление активности

иммуномодуляторов

Персистенция ПВИ

ВПЧ-ВР

ВПЧ-НР

16 18

3133

35

45

5258

Рак шейки матки

1 место в структуре онкологических заболеваний женщин репродуктивного возраста- 22%

Нобелевская премия. 1983г. ,

Харальд Цур Хаузен:

ВПЧ ВР- этиологический

фактор РШМ

- способствующий ключевой

фактор сниженный

иммунный статус

Частота отклонений Рар-реакции у беременных и небеременных женщин сопоставима- 5 %.

До 4,1 % новых случаев РШМ выявляются у беременных, из них варианты:

-низкодифференцированные

-распространенные

-метастазирующие

в 2 раза чаще, чем у

небеременных

5-летняя выживаемость

1 стадия 88%

2 стадия 54%

РФ. ВИЧ и Женщина

- тенденция к

феминизации

- преимущественно

половой путь

заражения

-преимущественно

репродуктивный

возраст (80%)

СПб

эпидемия

Медиацентр

Правительства СПб

«Из закрытой группы в популяцию…»

-Мультифакторные механизмы

развития оппортунистических

инфекций

-Иммунорегулируемые

коморбидные состояния

-Эффект ВИЧ-резервуара

-ВИЧ-ассоциированные

висцеропатии и канцерогенез

-И т.д.

Возрастает количество женщин с прогрессированием ВИЧ-инфекции в

стадии вторичных заболеваний, в том числе онкологической природы

ВИЧ и ВПЧ-эффект

коморбидности

Персистенция ВПЧ–ВР:

-цервикальные

интраэпителиальные неоплазии

-рак шейки матки

ВИЧ- инфекция

кофактор поражений шейки

матки, ассоциированных с

ВПЧ-ВР:

-высокая заболеваемость РШМ

-инвазивная форма РШМ- критерий

развития СПИДа

-формирование в женских половых

органах тканевых изолятов ВИЧ

(Busnach G, 2006, Chaturvedi A.K. , 2009, Keller M.J., 2012)

Регионарные

особенности: *типоспецифическая распространенность ВПЧ-ВР

*факторы риска развития и структуры ВПЧ-ВР

ассоциированных поражений шейки матки

(Chaturvedi А.К., 2009, Sirera G., 2008, Paramsothy P., 2009, Adler D.H., 2012, Blitz S., 2013)

Клиника. СПб ГБУЗ «Центр по

профилактике и борьбе со СПИД и

инфекционными заболеваниями»

Проспективное когортное

обследование женщин репродуктивного возраста:

305 ВИЧ-позитивных женщин

90 ВИЧ не инфицированных,

носительниц ВПЧ-ВР

Методы специального обследования:

-

-ПЦР тест на ВПЧ высокого онкогенного риска

-Рар-реакция (экто- и эндоцервикс)

-Кольпоскопия, диагностическая

биопсия шейки матки

с последующим гистологическим

исследованием (терминалогия CIN)

-Уровень вирусной нагрузки и

содержание СД4 лимфоцитов

ВААРТ: НИОТ + ингибитор протеазы

ВИЧ+\ВПЧ+

ВИЧ+\ВПЧ-

72,5%

27,5%

16

18

31

33

35

39

45

51

52

56

58

59

ВИЧ+/ВПЧ+ ВИЧ-/впч+

Типы ВПЧВИЧ+/ВПЧ+ ВИЧ-/ВПЧ+

% %

31 23,5* 11,1

35 10,4* 4,4

52 26,2* 13,3

56 31,2*** 8,9

2 и > 68,8** 48,9

*p<0,05

**p<0,01

**p<0,001 Доминирующие ВПЧ-ВР

Частота инфицирования и особенности структуры ВПЧ-ВР

в условиях коморбидности ВИЧ

Частота инфицирования ВПЧ-ВР с учетом

иммуносупрессии и стадии ВИЧ

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

ВПЧ-

ВПЧ+

кл/мкл

90%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Стадии 2Б

+ 3

Стадии 4А

+ 4Б + 4В

ВПЧ-

ВПЧ+

P<0,05

78%

Частота повторного выявления ВПЧ-ВР в условиях

коморбидности ВИЧ (интервал исследования 15 мес.)

Факторы риска

повторного выявления

ВПЧ-ВР:

-прогрессирование

иммуносупрессии

-прогрессирование ВИЧ

-длительность

инфицирования ВИЧ

ВПЧ-

ВПЧ+

64,2%35,8%

Частота повторного выявления типов

ВПЧ-ВР зависит от типоспецифичности,

наиболее часто ( � 50%) определяется для:

16, 35, 45 типов ВПЧ-ВР

Персистенция, реактивация, повторное

инфицирование?

От факта применения

ВААРТ зависимость не

установлена

Частота выявления и структура CIN и РШМ в условиях

коморбидности ВПЧ-ВР и ВИЧ

Без ВПЧ-

ассоциированной

патологии

CIN I, койлоцитоз

CIN II, CIN III

Инвазивный РШМ

79,6%

5,9%

88,9%

6,7%4,4%

13,6% 0,9%

ВИЧ+/ВПЧ+

ВИЧ- /ВПЧ+

Тяжелые интраэпителиальные поражения шейки матки,

ассоциированные с ВПЧ-ВР у ВИЧ- позитивных в 2 раза

чаще, чем у женщин не инфицированных ВИЧ

Частота выявления CIN и РШМ c учетом продолжительности и стадии ВИЧ в

условиях коморбидности ВПЧ-ВР и ВИЧ

Характеристика

ткани шейки матки

Длительность

инфицирования

≤ 5 лет

n=130

�5 лет

n=91

% %

Без гистологической

верификации

84,6* 72,5

CIN I, койлоцитоз 5,4 6,6

CIN II, CIN III,

инвазивный РШМ

10,0* 20,9

*р<0,05 по сравнению с

показателями при длительности ВИЧ-

инфекции 5 лет и более

Характеристика

ткани

шейки матки

Стадия ВИЧ

3

n=77

4А+4Б+4В

n=144

% %Без гистологической

верификации 85,7* 76,4

CIN1, койлоцитоз 6,5 5,6

CIN II, CIN III,

инвазивный РШМ

7,8* 18,1

*р<0,05 по сравнению с показателями

при стадии 4А, 4Б, 4В ВИЧ-инфекции� в2раза

� в 2 раза

Частота выявления CIN и РШМ с учетом выраженности и

продолжительности иммуносупрессии в условиях коморбидности

ВПЧ-ВР и ВИЧ

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

CIN II, CIN III,

инвазивный

РШМ

%

CD4-лимфоциты

кл/мкл

Характеристика

ткани шейки матки

Длительность

иммуносупрессии

≤12 мес.

n=113

� 12 мес.

n=52

% %

Без гистологической

верификации

86,7** 67,3

CIN I 6,2 3,8

CIN II, CIN III,

инвазивный РШМ

7,1** 28,8

8,2

14,1

42,9

Rg=-0,60, p<0,001**р<0,01 по сравнению с показателями

группы с продолжительностью

иммуносупрессии более 12 месяцев

� в 4 раза

Частота выявления CIN и РШМ с учетом  применения и

продолжительности ВААРТ в условиях коморбидности ВПЧ-ВР и ВИЧ

Характеристика ткани

шейки матки

ВААРТ

< 1 года , без

лечения

ВААРТ≥1 года

% %

Без гистологической

верификации76,2* 89,5

CIN I, койлоцитоз 6,1 5,3

CIN II, CIN III, РШМ 17,7* 5,3

*р<0,05 по сравнению с показателями при ВААРТ ≥1 года

Факторы риска развития CIN и РШМ в условиях

коморбидности ВПЧ-ВР и ВИЧ

Ранг Показатель

Значение, при

котором возрастает

риск CIN II, CIN III

и РШМ

РУвеличение

риска (OR)

1Количество СD4-

лимфоцитов, кл/мклНиже 250 <0,001 6,04

2 Стадия ВИЧ-инфекции 4А, 4Б, 4В <0,05 2,60

3

Одновременное

инфицирование 2 и более

типами ВПЧ-ВР

Более 3-х<0,05

2,45

4Продолжительность ВИЧ-

инфекции5 лет и более <0,05 2,38

Группа риска для небеременных и , безусловно, для беременных

обязательный скрининг на ВПЧ-ВР

И, все-таки…Какие последствия функциональной иммуносупрессии, ассоциированной с

ВААРТ: для ВПЧ-ВР, для клинического прогрессирования ПВИ и для

ассоциированного с ВПЧ канцерогенеза?

-Сегодня универсального лечения и

защиты от ВПЧ человека нет

-Каждый тип вируса требует

определенного подхода

-В основе каждого метода лечения

лежит борьба не с ВПЧ,

а с последствиями ПВИ

Профилактика РШМ- целесообразность

вакцинации? Риск гематологических и аутоимунных

осложнений?

Контролируемое течение ВИЧ- аналог

профилактики РШМ с учетом принципа

*«treat-all»?

перспективыДля развития международных программ вакцинации и иммунотерапии

(для неоплазий, ассоциированных с ВПЧ) необходимо:

Картирование распространенности штаммов ВПЧ среди ВИЧ+

При РШМ у ВИЧ+ в биоптатах шейки матки:

= анализ штаммов и молекулярное типирование ВПЧ

= варианты ВПЧ, у получавших лечение протеазами

= корреляция канцерогенности штаммов и экспрессии

*Е6- ранняя стадия инфицирования

( маркер наиболее злокачественных дисплазий)

*L1- поздняя стадия инфицирования

(антигены Е5, Е7 )

*ИГХ- экспрессия антигенов ВПЧ (Е6 и Е7)

*Фенотипический анализ

(характеристика локального иммунного ответа (Тклетки, PD1,АПК)