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抗 微生物药物概论. 化学治疗 (chemotherapy) :对病原体 ( 微生物、寄生虫等 ) 及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗的统称化学治疗。 用于化疗的药物称为化疗药. 分类 :. 抗菌药 antibacterial drugs. 抗微生物药 ( antimicrobial drugs ). 抗真菌药 antifungal drugs. 抗病毒药 antiviral drugs. 抗寄生虫药 antiprotozoal. 抗肿瘤药. antineoplastic agents. 机体. 防治作用与不良反应. 抗病能力. 致病作用. - PowerPoint PPT Presentation
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• 化学治疗 (chemotherapy) :对病原体 ( 微生物、寄生虫等 ) 及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗的统称化学治疗。
• 用于化疗的药物称为化疗药
抗微生物药物概论
分类 :
抗微生物药 (a
ntimicrobial drugs)
抗菌药 antibacterial drugs
抗真菌药 antifungal drugs抗病毒药 antiviral drugs
抗寄生虫药 antiprotozoal
抗肿瘤药 antineoplastic agents
机体
药物 病原体
防治
作用
与
不良
反应
体内
过程
致病
作用
抗病
能力
抗菌作用耐药性
机体、药物及病原体相互作用关系
抗菌药物发展简史• Pasteur 和 Joubert 最先认识
到微生物的产物有可能抗菌• 1928 年 ,Fleming 发现青霉素• 1939 年 Florey 置备成功青霉素 ,
1941 年治疗感染 , 开辟了抗生素化疗的新纪元
• 1935 年 ,Domagk 合成磺胺药
• 抗生素 (antibiotics): 由各种微生物 ( 包括细菌真菌放线菌 ) 产生的 , 能抑制其它微生物的物质
天然 由微生物合成 人工半合成 对前者结构改造后• 抗菌药 (antibacterial drugs): 对
细菌具有抑制和杀灭作用的药物 包括抗生素和人工合成药 .
• 杀菌药 : 不仅能抑制微生物生长繁殖 , 而且能杀灭之 青霉素
• 抑菌药 : 仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物 四环素
• 抗菌谱:药物的抗菌范围–窄谱 异烟肼–广谱 四环素 氯霉素
• 最小抑菌浓度 (MIC): 在特定环境下孵育 24 小时 , 可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度用于定量测定体外抗菌活性
• 抗菌药物后效应 (postantibiotic effect,PAE): 撤药以后仍然存在的抗菌效应
• 化疗指数 (chemotherapeutic index,CI)
LD50/ED50 或 LD5/ED95
值越大表明药物疗效毒性比越大
临床应用价值可能较高
1. 抑制细胞壁合成 -LAs 类
2. 增加胞浆膜通透性– 氨基糖苷类通过离子吸附– 制霉菌素结合真菌胞膜麦角固
醇– 多粘菌素结合胞浆磷脂
抗微生物药物作用机制
转肽酶
-LAs 类
3. 抑制细菌蛋白合成– 氯霉素、林可霉素和大环内酯
类作用于 50S 亚单位– 四环素和氨基糖苷类作用于 30
S 亚单位4.影响核酸代谢– 喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶– 利福平抑制 RNA 多聚酶
5. 影响叶酸代谢– 磺胺类抑制二氢叶酸合成酶– 甲氧苄啶抑二氢叶酸还原酶
1. 耐药性种类1)固有耐药 染色体介导代代相传• G -杆菌对青霉素、铜绿假单胞
菌对氨苄西林、链球菌对庆大2)获得性耐药 多由质粒介导• 耐药基因广泛转移
微生物的耐药性 Resistance of microbe
2. 耐药机制1)产生灭活酶
- 内酰胺酶、钝化酶2)改变靶位结构3)降低外膜通透性4)加强主动流出系统
第一节 - 内酰胺类抗生素-lactam antibiotics (-LAs)• 指化学结构中含有 - 内酰胺环的一大类抗生素–青霉素类–头孢菌素类–非典型 - 内酰胺类
•抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、疗效高并且品种多
内酰胺环
内酰胺酶
- 内酰胺类抗生素的共性• 药动学• 吸收后广泛分布于全身组织 , 关节、胸腔、心包液和胆汁中含量较高 ,容易达到治疗浓度
• 在前列腺液、脑和眼组织液中浓度低
• 在体内不 被代谢 , 以原形迅速由肾小管分泌排出 , t1/2 较短
药理作用和机制• 属于快速杀菌药• 敏感菌
–大多数 G +球菌 (链、葡 )–G +杆菌 (炭、白、破 )–G -球菌 (脑、淋 )–G -杆菌 (伤寒 ,副伤寒 ,百 ,肠 ,痢 )
–螺旋体 (梅 ,幽 ),放线菌
青霉素类
天然青霉素半合成青霉素
• 基本结构均含有母核 6-APA 和羰基侧链
• 母核是抗菌活性之必需• 侧链是各药侧重之特性所在
penicillins
天然青霉素
青霉素 (benzylpenicillin)
• 是青霉素 G 的简称• 青霉菌培养液中提取的有机酸• 现主要用其钠盐• 其晶粉在室温中稳定 , 几年后仍
有抗菌活性
•易溶于水 , 但之后极不稳定•室温中放置 24h即大部分降解•降解产物半抗原性增强• 应现用现 配• 其剂量用国际单位 U 表示•理论效价 : 钠盐 1670U≈1mg
药理作用及机制• 抗菌能力 很强 , 低浓度抑菌 , 高浓
度杀菌 , 对宿主无明显毒性• 敏感菌 :
–G + / -球菌–G +杆菌–螺旋体–放线菌
• 不敏感菌 :
–G -杆菌• 对真菌、原虫、立克次体、
病毒等无效
• G +球菌–溶血性链球菌–不产青霉素酶的 金黄色葡萄球菌
(医院内对其耐药 金葡菌已达 70-8
0%)
–肺炎链球菌–厌氧阳性球菌
• G+杆菌–白喉棒状–炭疽芽孢–厌氧破伤风–产气荚膜–肉毒–放线菌
• G -球菌–脑膜炎球菌对其高度敏感–淋球菌耐药已相当普遍
• 螺旋体–梅毒–钩端鼠咬热
作用机制1.干扰细菌细胞壁的合成
抑制 PBPs
阻碍细胞壁粘肽合成
细胞壁缺损 菌体膨胀破裂
• 青霉素结合蛋白 (PBPs)–又称为胞壁粘肽合成酶 ( 转肽
酶 )
–控制细胞壁合成的关键步骤• 细菌细胞壁维持和保护细菌正常形态和功能
• 胞内高 渗 , 胞壁缺损使水分进入 , 菌体膨胀破裂
2. 活化细菌自溶酶系统 - 内酰胺类使细菌裂解最终有赖于细胞壁自溶酶的活性
另外 :• 哺乳动物的细胞无细胞壁 ,所以该类药物对人和动物毒性很小
-LAs 对已合成的细胞壁无影响 ,因此对繁殖期细菌的作用较 强
• G +菌细胞壁的粘肽含量高 (50% 以上 )
• 菌体内渗透压高• 青霉素对其杀灭作用 强大• G -杆菌细胞壁粘肽含量少 , 内渗透压低 , 胞壁有外膜 , 青霉素不易透过 , 青霉素对其作用 很弱
临床应用• 对敏感菌所致感染均为首选1.链球菌感染• A组所致咽炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热及败血症
• B组溶链、肺炎链球菌、草链粪链所致呼吸道感染、心内膜炎、败血症
3.螺旋体所致感染钩端螺旋体、梅毒 ( 大剂量 ) 、
回归热等4. G+杆菌所致感染破伤风、白喉、炭疽病 , 应与
相应的抗毒素合用
2. 脑膜炎双球菌等所致脑膜炎
药动学•易被胃酸及消化酶破坏 , 不宜口服
• 通常 im, 吸收迅速且完全 ,tmax
约 0.5h,重症亦可 ivgtt
• Im 60万 U,峰浓度 6-8mg/L,给药后 6h血浓度即测不到
• T1/2约 0.5-1h
• 广泛分布于全身各部位 , 肝、胆、肾、肠、精液、关节液及淋巴液中均大量分布
• 脑脊液中含量低 ,但脑膜炎时药物容易进入
• 主要分布于细胞外液 , 胞内较 少• 几乎全部以原型迅速经尿排泄 ,
90%经肾小管分泌排出
• 为延长青霉素作用时 间 , 可采用难溶制剂普鲁卡因青霉素和苄星青霉素混悬剂或油剂
• 普鲁卡因青霉素 40万 U,维持 24h
• 苄星青霉素 120万 U,维持 15 天• 血药浓度低 , 不用于 急性和重症感
染• 轻症病人或预防感染
不良反应毒性很低 , 最常见的不良反应 是过敏反应
1. 过敏反应– 发生率约 1-10%
– 各类可能 , 药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血多不严重 ,停药消失
– 过敏性休克
• 过敏性休克最严重* 喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、循环衰竭、血压下降、惊厥昏迷等休克症状 , 来势异常凶猛 , 若不及时抢救可迅速死亡
一问二试三观察 初次使用 , 或用药间隔 3天以
上必须作皮肤过敏实验避免饥饿时用药避免滥用和局部用药 现用现配 肾上腺素解救
防治 措施:
2.赫氏反应– 治疗梅毒、钩体或炭疽时 ,
可有全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状
– 可能是大量螺旋体被杀死后释放的毒素所引起
3.其它– Im 青霉素钾盐可产生局部疼痛、红肿或硬结
– 大剂量钾盐或钠盐 iv 可引起明显的水、电解质功能紊乱 , 尤其是在肾功能下 降病人可致高血钾或高血钠
耐药性• 对 -LAs 的耐药性已非常普遍• 机制1. 生成内酰胺酶 (几乎所有细菌只要接触 -LAs都可产生 )
– 打开内酰胺环, 抗生素失活– 克拉维酸等内酰胺酶抑制剂成
功地用于临床 , 部分改善耐药
2. 产生与 -LAs 结合的内酰胺酶 , 药物停留在细胞膜外 , 不易进入胞内达到靶位
3. PBPs 对药物亲和力降低– 结构改变或产生新类型的 PBPs
4. 细菌细胞膜对药物通透性减少5. 细菌的药物泵出机制增强6. 细菌自溶酶作用下 降
•优点 :–杀菌作用 强、毒性低、价廉
•缺点 :–不耐酸–不耐酶–抗菌谱窄 对 G -杆菌无效–易致过敏反应
半合成青霉素1. 耐酸青霉素 青霉素Ⅴ
– 耐酸 ,口服吸收好– 抗菌谱与青霉素相 同– 抗菌活性较青霉素弱– 不耐酶– 不宜用于严重感染
2.耐酶青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin)双氯西林 (dicloxacillin)
– 耐酶耐酸– 抗菌作用不 如青霉素 G– 用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感
染– 可口服及注射给药– 有效血液浓度维持时间较长
3. 广谱青霉素• 耐酸不耐酶
• 对 G + / -菌都有杀菌作用
1)氨基青霉素• 氨苄西林 (ampicillin)
• 阿莫西林 (amoxicillin)
• 对 G+ 杆菌作用 ≤青霉素庆大霉素>对 G— 杆菌作用 >青霉素
对铜绿假单胞菌无效
2)羧基青霉素• 羧苄西林( carbenicillin) 和替卡西林( ticarcillin)
• 抗菌谱≈氨苄西林 对 G -杆菌作用 强• 对铜绿假单胞菌和变形杆菌有效• 对敏感的 G +菌作用不及青霉素• 临床主要用于铜绿假单胞菌和变形杆
菌所致感染
3)酰脲类青霉素• 哌拉西林( piperacillin) 和美洛西林• 抗菌谱最广、作用最 强、对铜绿假单
胞菌作用 强大 , 公认最有价值• 对敏感菌作用 均相当或强于相应的青
霉素 G 或氨苄西林
• 强大作用原 因:– 与铜绿假单胞菌生存所 必须的 P
BPs形成多位点结合– 对细菌细胞膜穿透力强大
• 临床– 治疗 G -菌引起的严重感染– 耐青霉素和氨苄西林尿道感染
4. 抗 G -杆菌青霉素
• 美西林(mecillinam) 和替莫西林• 窄谱抗 G -杆菌• 为抑菌药• 靶位蛋白为 PBP-2
对铜绿假单胞菌无效
头孢菌素类抗生素• Cephalosporins
• 支顶头孢子菌培养液中提取的• 头孢菌素 C水解得到母核• 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA)
• 接上不同侧链所得的半合成抗生素
• 抗菌机制与青霉素相 似• 活性基团亦为 - 内酰胺环• 抑制细菌胞壁粘肽合成• 主要与 PBP-1和 PBP-3 结合• 自上世纪 60 年代以来 ,研制开发
新的头孢菌素类药物一直是抗菌药物研究热点
• 特点 广谱、杀菌、 耐酸、
耐酶 体内过程 好 过敏反应 少
药动学• 吸收后能透 入各组织中 , 且易透
过胎盘• 在滑囊液、心包积液中可达较高
浓度• 第三代可至前列腺、房水和胆汁并可过血脑屏障
•根据抗菌谱、抗菌强度、对 - 内酰胺环的稳定性及对肾脏毒性可分为四代
一代 二代 三代
头孢拉定
头孢唑啉(cefazolin)头孢拉定(cefradine)
注射
口服头孢氨苄( cefalexin)
(cefradine)
头孢呋辛(cefuroxime)
头孢他定 (ceftazidime)头孢曲松 (ceftriaxone)头孢克洛
(cefaclor)
药理作用及临床应用• 第一代 cefalexin cefradine
– 对 G +菌作用 强于第二、三代– 对金葡菌产生的 - 内酰胺酶
的稳定性优于第二、三代– 对 G -菌作用不及 第二代更不
及第三代
–对 G -杆菌产生的 - 内酰胺酶敏感–对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌
及厌氧菌无效–某些品种对肾脏有一定毒性–临床主用于耐青霉素金葡菌感
染及敏感菌所致呼吸、尿路、皮肤及软组织感染
•第二代 cefuroxime cefaclor– 抗 G -杆菌及对其产 - 内酰胺
酶稳定性均比第一代强–对 G +菌作用 弱于第一代 , 强
于第三代–对铜绿假单胞菌无效–对厌氧菌有作用–肾毒性比第一代低
• 临床应用* 一般 G -菌感染的首选药* 治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症及尿路感染等
•第三代 ceftazidime ceftriaxone–对 G -杆菌明显强于一、二代–对 G -杆菌所产 - 内酰胺酶高度稳定
–对 G +菌作用 弱于第一、二代–对铜绿假单胞菌和厌氧菌有作用组织穿透力强 , 体内分 布广 基本无肾毒性
• 临床应用–重症耐药 , 特别是威胁生命的 G
-杆菌感染 –严重混合感染–多种部位的重症感染–在一般性感染作为后防线 , 不
作首选
不良反应• 毒性较低 , 常见的多为过敏反应• 皮疹、荨麻疹• 过敏性休克罕见• 与青霉素有 交叉过敏现象• 第一代大剂量可损害近曲小管
三代头孢菌素和青霉素的作用
药 抗菌力 耐酶 铜绿菌
厌氧菌
肾毒
G + G - G + G -
Ⅰ +++ + + + - - - + +
Ⅱ ++ ++ ++ + - + +
Ⅲ + +++ ++ ++ ++ ++ -
penici-llin
+++ + - - - - -
其它 - 内酰胺类1.头霉素类• 头孢西丁
– 抗菌谱及抗菌活性与第二代头孢菌素相同
– 抗厌氧菌作用 强– 用于盆腔、腹腔、妇科需氧及厌氧菌的混合感染
2. 氧头孢烯类• 拉氧头孢
– 与第三代头孢菌素相似的抗菌谱广和抗菌作用 强的特点
– 对 - 内酰胺酶高度稳定– 脑脊液及痰液中浓度高– 维持时间长– 治疗尿路、妇科、胆道感染及脑膜炎和败血症等
3.碳青霉烯类– 亚胺培南、美罗培南– 迄今已知抗菌药物中抗菌谱最
广、抗菌作用最 强– 对 - 内酰胺酶极其稳定– 具有广谱、强效、耐酶甚至抑
酶的特点
3.碳青霉烯类– 除对军团菌及支原体无效外 ,
对其它几乎均有效– 临床用于几乎所有 G + / -菌所
致重症感染– 尤其对耐药菌所致 , 可起到挽救生命的作用
4. 单环 - 内酰胺类– 氨曲南– 对 G -菌作用 强大– 对 G +菌及厌氧菌作用 弱– 耐酶、低毒– 临床用于下呼吸道、尿道、软组织感染、脑膜炎及败血症
NO
单 - 内酰胺环
5. - 内酰胺酶抑制药• 本身无或弱的抗菌活性• 与 - 内酰胺酶不可 逆结合• 与 -LAs 合用增强抗菌作用 ,扩
大抗菌谱 , 延缓耐药• 克拉维酸 (clavulanic acid) 舒巴坦 (sulbactam)
大环内酯类 (macrolides)
• 一族具有大脂肪族内酯环结构且抗菌作用相 近的抗生素
• 14 环 : 红霉素、甲红霉素• 15 环 : 阿齐霉素• 16 环 : 麦迪霉素、乙酰螺旋霉
素
• 红霉素是此类药物的代表– 疗效确切– 无严重不良反应– 常用作需氧 G +菌、 G -球菌
和厌氧球菌感染的首选药– 对 -LAs 过敏患者用药之替代
• 第二代半合成 甲红霉素、阿奇霉素– 抗菌活性增强– 不良反应 减少– t1/2延长– 对酸稳定– 具有良好的抗生素后效应 (PAE)– 广泛用作呼吸道感染的一线药物
• 细菌对 MLS 耐药日益加重• Macrolides-lincomycins-streptogramins
(MLS)
• 药物对此耐药菌活性低
大环内酯类 共性• 药动学• 吸收
– 易被胃酸破坏 , 口服吸收少– 临床一般用其肠溶片或酯化物– 新大环内酯类不 易被破坏 , 生
物利用度提高– 食物干扰红霉素吸收
• 分布– 广泛– 除脑脊液以外的各种体液组织– 可进入前列腺– 可聚集于巨噬细胞和肝脏– 在某些组织中浓度高于血中
• 代谢和排泄– 红霉素主要在肝脏– 阿奇霉素不在 肝脏代谢 ,而大部
分从胆汁 ,小部分由尿液排出– 红霉素和阿奇霉素以活性形式聚集和分泌在胆汁中 , 部分可经肠 -肝循环被重吸收
药理作用和机制• 抗菌谱较窄
– 对 G +菌、厌氧球菌、部分 G-菌作用 强大
– 军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫及非典型分支杆菌作用良 好
– 对产酶金葡菌和耐甲氧西林金葡菌 (MRSA)亦有效
• 一般为抑菌作用 , 高浓度杀菌• 不可 逆地结合细菌核蛋白体
50S 亚基• 阻断转肽和 mRNA 位移• 抑制蛋白质合成
• 作用结合 点与林可霉素、 克林霉素及氯霉素相同或相近
• 与以 上药物合用时发生拮抗• 同时也是MLS 耐药之原因• 对哺乳动物核蛋白体几无影
响
耐药性• 日益严重• 本类间有交叉耐药• 耐药机制:1.靶位改变 (主要 )
– 药物从而不能与 50S 亚基结合
2. 灭活酶的产生– 红霉素脂酶及 2`- 磷酸转移酶水解内酯 键 ,打开内酯环
3.主动外排系统参与 (“泵” )
– 化脓性链球菌肺炎链球菌产生能量 依赖性主动外排蛋白质
临床应用• 肺炎支原体感染• 衣原体感染
– 红霉素为妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染一线药物
– 婴儿衣原体肺炎、新生儿眼炎• 军团菌病•白喉 有效改善急慢性携带者状况
• 百日咳– 携带者治疗及密切接触者预防 ,
若已发病 , 仅能清除鼻咽部病原体 , 而不能治疗
• 链球菌感染–咽炎、猩红热、丹毒–有效性与青霉素相 同
• 替代青霉素用于过敏者和耐药者
不良反应
• 低毒 , 很少引起不良反应• 胃肠道反应
– 第二代以后明显降低– 腹痛、腹胀、恶心呕吐、腹泻
• 肝损害– 胆汁淤积为主– 有时有肝实质损害– 阻塞性黄疸、转氨酶增高– 红霉素酯化物更易引起 , 但其
它药物很低– 肝功不良者 禁用红霉素
• 耳毒性– 以耳聋多见 , 听力下 降 , 前庭受损
– 剂量高于 4g/d 时易发生– 用药 1-2 w 时出现– 老年肾功能不 全者几率高
• 心脏毒性– ivgtt 过快时易发生– 心电图复极异常– QT间期延长、心律失常、尖端扭转型心动过速
– 出现晕厥 , 严重可致死
常用大环内酯抗生素• 红霉素 (erythromycin)
– 军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎及支原体肺炎首选药
– 治疗厌氧菌及支原体、衣原体所致非典型呼吸道泌尿道感染
– 常见胃肠道反应
• 克拉霉素 (clarithromycin 甲红霉素 )
– 对酸稳定 , 口服吸收迅速完全– 抗菌活性本类最强 , PAE 明显– 不良反应及对 P450 影响低– 首关消除明显 , 生物利用度低
• 阿奇霉素 (azithromycin)– 口服吸收快 , 组织分布广 , 细
胞内浓度高 , t1/2 长– PAE 明显– 对 G -菌作用 强– 对肺炎支原体作用 本类最强
• 林可霉素 (lincomycin)
• 克林霉素 (clindamycin)
• 作用机制与 大环内酯类相 同• 不可 逆结合到细菌核蛋白体 50S 亚基• 抑制细菌蛋白质合成
林可霉素类
• 抗菌谱与红霉素类似• 对各类厌氧菌强大杀灭作用• 对 G +菌活性显著• 所有 G -杆菌、肺炎支原体
对其耐药
药理作用
• 敏感厌氧菌所致严重感染特效• 对吸入性肺炎、肺脓肿疗效常优
于青霉素• 需氧 G +球菌所致呼吸道、骨、软组织、胆道感染及败血症、心内膜 炎等
• 金黄色葡萄球菌所致骨髓炎首选
临床应用
• 胃肠道反应– 常见 ,口服给药比注射多见– 长期用药可致伪膜性肠炎
• 过敏反应– 轻度皮疹、瘙痒或药热– 一过性 粒细胞及血小板减少
• 肝损害
不良反应
• 属糖肽类抗生素• 万古霉素 (vancomycin)
• 替考拉宁 (teicoplanin)
• 口服难吸收• im 致剧痛和局部组织坏死• 只能静脉给药
万古霉素类
• 仅对 G +菌特别是球菌产生强大的杀灭作用
• 包括敏感葡萄球菌及 MRSA
• 所有 G -杆菌和分枝杆菌对其耐药
药理作用
• 以高亲和力结合细菌胞壁肽聚糖前体
• 阻断肽聚糖合成• 细菌胞壁缺损死亡• 对分裂增殖菌呈现快速杀灭• 另外可抑制 RNA 合成
药理机制
• 适用于耐青霉素头孢菌素的 G +菌严重感染
• 尤其在治疗 MRSA 感染和耐青霉素肺炎链球菌感染特别有价值
• 对 -LAs 过敏的患者• 口服给药治疗伪膜性肠炎和消化道
感染
临床应用
• 毒性较大1. 过敏反应
– 斑块皮疹和过敏性休克– 万古霉素快速 iv 时出现“红人综合征”• 极度皮肤潮红、斑疹、荨麻疹、心动过速和低血压
• 可能为 引起组胺释放有关
不良反应
2.耳毒性– 肾功能不 全者或剂量过大可致听力减退 ,甚至耳聋
– 停药可恢复– 氨基糖苷类、呋塞米加重此作用
3.肾毒性• 肾小管损伤
4.血栓性静脉炎、疼痛
• 静脉给药浓度不宜过高 ,速度不宜过快
• 肾功能不 全的病人慎用• 用药期间监测肾功能和 听力• 避免同用有肾毒性和耳毒性的药
物
用药注意事项