診断薬と保険償還に関わる諸問題について

検査センターの立場より

株式会社エスアールエル マーケティング部

蝶野和子

2013年2月16日

第14回 抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

「個別化医療における薬剤および診断薬開発に向けての課題」

コンパニオン診断を国内導入した経験より、気づいた課題

1/5 体外診断薬も保険償還もされている環境下で発生した事

検査材料による不安定要素

無断転用禁止

セツキシマブ：EGFR(IHC)

EGFR pharmDx 「ダコ」690点 海外の報告ではほぼ100％陽性と言われていました。 が、実際には何度ご依頼があっても陰性しか出ないご施設があり、SRLはご批判を頂きました。

無断転用禁止

セツキシマブ：EGFR(IHC) 今では良く知られる事となった「ホルマリン過固定の問題」 解決に動いてくださったのはメルクセローノさんＢＭＳさん、セツキシマブ病理部会の先生方。

無断転用禁止

2012年 コンパニオン診断薬は、2000点問題の壁を越え、治療薬とほぼ同時期に 保険適用となりました。

モガムリズマブ：CCR4（IHC/FCM） クリゾチニブ：ALK融合遺伝子（IHC/FISH)

無断転用禁止

モガムリズマブ：CCR4（FCM)

健常者よりも明らかな発現強度の上昇？ どうやって判定したいいの？「明らかな」だけにしたら SRLは判定保留ばかりでこまる・・とまたもご批判

「判定保留」で投薬機会を逃さないよう、検査結果解釈の認知活動を実施し 問題の解決に動いてくださったのは協和発酵キリンさんとポテリジオ研究会の先生方でした

無断転用禁止

肺癌患者におけるALK 遺伝子検査の⼿引き （日本肺がん学会バイオマーカー委員会）

クリゾチニブ：ALK融合遺伝子（IHC/FISH)

LDT（自家製） 保険未収載

ALK融合遺伝子の測定には複数の測定法があり、どのように検査を進めるかかが検討され以下の「⼿引き」が開示されました。これらの検査は保険償還されているものといないもの、IVDとRUO、また、FISHの国内処理能力が危惧される等、課題の多い導入でした。ファイザー社による薬価収載までIHCとFISHの同時測定が提供され、2法の乖離は当初予想と異なるものでもあり、臨床へのアナウンスが必要となりました。

IVD試薬 6,520点

RUO試薬 400点

無断転用禁止

クリゾチニブ：ALK融合遺伝子（IHC/FISH)

問題の解決に動いてくださったのはファイザーさん日本肺癌学会バイオマーカー委員会の先生方

無断転用禁止

ここで学んだ事 遺伝子検査は体外診断薬が存在していても、検体の取扱いや様々な 要因により検査結果に影響が出る。 検査センター内の品質保証体制だけでは正しい検査結果を導き 出す事ができない。

無断転用禁止

コンパニオン診断を国内導入した経験より、気づいた課題

2/5

保険償還のタイミングや体外診断薬の有無は 検査浸透への影響要因となるのか？

無断転用禁止

KRAS

0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

2008/

10

2008/

12

2009/

02

2009/

04

2009/

06

2009/

08

2009/

10

2009/

12

2010/

02

2010/

04

2010/

06

2010/

08

2010/

10

2010/

12

2010年4月保険償還

セツキシマブ：KRAS遺伝子変異検査

2009年1月臨床腫瘍学会KRASガイダンス

100％ 50％ 0%

LDT：DirectSequence

当初IVDは存在せず、ガイダンスに基づき自家製試薬による解析が進められた。 ガイダンス開示 → 1法のLDT → 保険償還 → IVD発売

IVDは2011年5月 ScorpionARMS

無断転用禁止

2007年6月より保険償還はされていた 2009年6月日本肺癌学会EGFR遺伝子検査解説

ゲフィチニブ：EGFR遺伝子変異検査

IVDは2012年9月 ScorpionARMS

保険償還はなされ、KRASとは異なり出検しやすい環境であった。 しかしながら複数のLDTが存在し検査方法、ターゲットとなるMt、感度のバリデーションまでに約4年、IVD発売までに6年を要した。

保険償還 → 複数LDT → ガイダンス → バリデーション試験 →IVD

無断転用禁止

Validation study of EGFR mutation tests

385P

Satouchi et al

382P

Goto et al

ESMO meeting

October 11

Poster presentation

Data Reporting to AstraZeneca for Evaluation, Analyses

Request for Information

AstraZeneca Request for Information

Obtained from each vendor Admixture sample

Preparation, at AZUK

AstraZeneca

Final Report and / or Publication

Part 1

Part 2

SRL Direct Sequencing

& Cycleave

Mutation analysis of FFPE

Tissue material

DNA extraction

Mutation analysis of Admixture

Mutation analysis of

material

MCM

Mutation analysis of Admixture

BML

PCR-Invader

Mutation analysis of Admixture

Genzyme

Scorpion ARMS DxS RUO

Mutation analysis of Admixture

Part 3

NCCE / Hyogo CC

Archival Samples

Pathology Review

NCCE / Hyogo CC

Review by co-researchers & technical advisors

Part 4

PCR-Clamp

Mutation analysis of Pleural effusion

DNA extraction

Mutation analysis of FFPE

Tissue material

DNA extraction

Mutation analysis of

material DNA extraction

Mutation analysis of FFPE

Tissue material

DNA extraction

Mutation analysis of

material DNA extraction

Mutation analysis of FFPE

Tissue material

DNA extraction

Mutation analysis of Cytology sample

material DNA extraction

Mutation analysis of Pleural effusion

Mutation analysis of Pleural effusion

Mutation analysis of Pleural effusion

Cytology sample Cytology sample Cytology sample

LDTのバリデーションを実施し、問題解決に動いて下さったのは先生方とアストラゼネカさんでした

無断転用禁止

ここで気づいた事 保険償還は検査浸透に欠かせない要件である。 IVDが存在しない場合、LDTの検査方法や感度、QAQC等の関係学会ガイダンスやバリデーション試験が必要だと考えられる。 競合する検査センターの情報提供だけでは医師の信頼は獲得できず、検査を必要とする患者さんへ速やかに検査を提供する事はできなかった。

無断転用禁止

コンパニオン診断を国内導入した経験より、気づいた課題

3/5

体外診断薬と自家製試薬とライセンス

無断転用禁止

保険診療においては体外診断薬承認された試薬使用が原則となっています。

検体検査の精度管理等に関する委員会報告書（平成9年2月）

4 衛正検査所における精度管理（抜粋）

(5) 薬事法で未承認の自家調整試薬の使用について

衛生検査所で検査を行う場合、体外診断薬として薬事法で承認された試薬が存在する場合には、 精度管理の観点からも、承認試薬を使用するのが望ましく、その際には使用方法に従い使用すべきである。

薬事法で未承認の自家調整試薬の使用については、体外診断薬として薬事法で承認された試薬が存在しない場合等のやむを得ない場合に限って使用すべきである。その場合にあっては、検査データの普遍性、試薬の安定性、精度管理等について管理された試薬を使用すべきである。 その際には、検査案内書等への記載などにより、医療機関等にその使用を示すことが望ましい。また、必要があれば試薬の管理データについて提示できるようにしておくことが望ましい。

平成22年診療報酬点数表（抜粋）

第3部検査－通則２ 検査に当たって施用した薬剤の費用は別に算定できるが、第２章第５部投薬の部に掲げる処方料、調剤料、処方せん料及び調剤技術基本料並びに同第６部注射の部に掲げる注射料は、別に算定できない。なお、検査に当たって施用される薬剤（検査用試薬を含む。）は、原則として医薬品として承認されたものであることを要する。

体外診断薬（IVD）と自家製試薬（LDT） 無断転用禁止

EGFR遺伝子検査の保険適用状況

2012年9月現在 2012年度以前

D004-2: 悪性腫瘍組織検査 1 悪性腫瘍遺伝子検査 イ EGFR遺伝子検査 2,100点 留意事項 (１) 「１」の悪性腫瘍遺伝子検査は、固形腫瘍の腫瘍細胞を検体とし、ＰＣＲ法、ＳＳＣＰ法、ＲＦＬＰ法等を用いて、悪性腫瘍の詳細な診断及び治療法の選択を目的として悪性腫瘍患者本人に対して行った、肺癌及び大腸癌におけるＥＧＦＲ遺伝子検査又はK-ras遺伝子検査、膵癌におけるK-ras遺伝子検査、悪性骨軟部組織腫瘍におけるEWS-Fli1遺伝子検査、TLS-CHOP遺伝子検査又はSYT-SSX遺伝子検査、消化管間葉系腫瘍におけるc-kit遺伝子検査、家族性非ポリポージス大腸癌におけるマイクロサテライト不安定性検査又は悪性黒色腫センチネルリンパ節生検に係る遺伝子検査について、患者１人につき１回に限り算定する。ただし、肺癌におけるEGFR遺伝子検査については、再発や増悪により、２次的遺伝子変異等が疑われ、再度治療法を選択する必要がある場合にも算定できる。また、Scorpion-ARMS法を応用したリアルタイムPCR法を用いてEGFR遺伝子検査を実施した場合は、「2」の抗悪性腫瘍剤感受性検査の所定点数を算定する。

D004-2: 悪性腫瘍組織検査 1 悪性腫瘍遺伝子検査 2,000点 留意事項 (１) 「１」の悪性腫瘍遺伝子検査は、固形腫瘍の腫瘍細胞を検体とし、ＰＣＲ法、ＳＳＣＰ法、ＲＦＬＰ法等を用いて、悪性腫瘍の詳細な診断及び治療法の選択を目的として悪性腫瘍患者本人に対して行った、肺癌及び大腸癌におけるＥＧＦＲ遺伝子検査又はK-ras遺伝子検査、膵癌におけるK-ras遺伝子検査、悪性骨軟部組織腫瘍におけるEWS-Fli1遺伝子検査、TLS-CHOP遺伝子検査又はSYT-SSX遺伝子検査、消化管間葉系腫瘍におけるc-kit遺伝子検査、家族性非ポリポージス大腸癌におけるマイクロサテライト不安定性検査又は悪性黒色腫センチネルリンパ節生検に係る遺伝子検査について、患者１人につき１回に限り算定する。 （平成22年3月5日保医発0305第1号より抜粋）

１）保険点数 2,000点 → 2,100点（H24年度診療報酬改定） ２）肺癌におけるEGFR遺伝子検査の頻度制限が緩和（H24年度診療報酬改定） ３）新法としてScorpion-ARMS法 2500点（H24年9月1日）

無断転用禁止

EGFRライセンス：日本で登録されています

18

無断転用禁止

検査費用内訳とロイヤリティー

検査費用 研究検査

(Home-brew)

臨床検査

（キット）

人件費 経費 材料費 減価償却費(機器・ｼｽﾃﾑ ）

○ ○

試薬代 ○

キット代に含まれる

遺伝子基本特許 ○（L&R）

遺伝子変異特許 ○（L&R）

変異のｱﾌﾟﾘｹｰｼｮﾝ特許 ○（L&R）

検出方法特許 ○（L&R）

検出方法ｱﾌﾟﾘｹｰｼｮﾝ特許 ○（L&R）

トータルコスト >>２.1万円

○： 該当する場合

（L&R）： License料 + Running Royalty

ロイヤリティー

>>２.1万円

19

無断転用禁止

特許登録後に発生する問題

登録までは自由に実施可能

（警告状送付！！）

補償金請求権 ＊差止請求

＊損害賠償請求

発明の公開

審査

出願公開

設定登録

★警告時期あるいは検査開始時に遡った補償金請求の可能性

20

無断転用禁止

同じ検査項目で2つの保険償還枠？

同じ検査なのに病院によって検査料金が違うらしい？ EGFRが2種類？いったいどちらの検査を

オーダーすればいいのかな？

1つは体外診断薬でもう一方は自家製の試薬で・・もごもご

今迄通りで満足、患者負担が少なく検査結果がちゃんと出れば何でもいいよ

IVD承認もライセンスもとったのに自家製止めてくれないのだろうか！

ライセンス侵害じゃないの！

診断薬メーカー

検査会社または院内検査室

例えば 遺伝子検査に2100点の他にIVD試薬の2500点の点数が償還

無断転用禁止

IVD試薬を採用致しましたがこちらは保険点数が2500点で試薬代も高額でもごもご・・・・

新しいIVDの方法が良いけど患者さんの負担は大きくなるし、そんなの困るよ。今までと同じ価格で検査

してよ！

IVD試薬を使ってもらえてよかった。開発したかいがあった。コンパニオン

診断は必要な医療だ！

診断薬メーカー 検査会社または院内検査室

赤字販売ではQAQCの担保や、いい検査を提供し続けるのは難しい、ちゃんと医事や先生の了解を頂いてこい！！

検査センターが自家製を中止しIVD試薬で検査を継続したら。。

同じ検査項目で2つの保険償還枠？ 無断転用禁止

ここで気づいた事 悪性腫瘍の遺伝子と疾患を繋ぐライセンスは数多く存在し、殆ど特許申請されている。 遺伝子検査にはIVD（In Vitro Diagnostics 体外診断薬）とLDT(Laboratory Developed Test 自家製試薬)の2種類が存在する。 LDTを検査センターや医療機関で検査実施するためにはライセンスが必要となり検査費用に上乗せせざる得ない。 検査センターは今後、次々に登場するバイオマーカー（遺伝子検査）に対し、ライセンス侵害を回避するため、ステークホルダーと交渉し、高額なロイヤリティー、ランニング料を払いラインナップし続けられるのだろうか。

無断転用禁止

コンパニオン診断を国内導入した経験より、 今後推測される課題

4/5

同じ遺伝子変異を測定するのに複数のIVD？医療機器？

無断転用禁止

BRAFライセンス：日本で登録されています

25

無断転用禁止

PLX4032 (Vemurafenib)：BRAF V600E 無断転用禁止

Flaherty KT, et al.: N Engl J Med. 2012[Epub ahead of print]

Trametinib ：BRAF V600E 無断転用禁止

コンパニオン診断を国内導入した経験より、 今後推測される課題

5/5

マルチプルな解析の導入

無断転用禁止

高額なマルチ検査について

乳がんの治療方針選択に利用されるOncotype Dx は体外診断薬（IVD; In Vitro Diagnostics）はありません。しかし、CLIA(Clinical laboratory Improvement Amendment)による規制の下、単一検査機関で検査することを条件に保険償還され、年間約10万検査が実施されています。

Oncotype Dx 無断転用禁止

マルチ検査要望の多いNSCLCと関連遺伝子 肺癌の患者さんのわずかな検体を何回薄切して、どの遺伝子から測定していけばいいのでしょう。

無断転用禁止

31

Pan-Cancer Multi-Gene Cancer Panel 他がん腫のdriver/actionable geneにも対応可能

第三世代

46 genes, 739 mutations

KRAS

BRAF EGFR TP53 PIK3CA CSF1R JAK2

NRAS

PTPN11

ERBB2

SRC FGFR3 NPM1 CDKN

2A

RET HNF1

A SMAD4

GNAS PDGFR

A MPL ABL1

PTEN

FLT3 STK1

1 SMARC

B1 KIT MET

NOTCH1

FGFR2

RB1 JAK3 VHL KDR SMO

HRAS

AKT1 ALK MLH1 FBXW7 ERBB4

ATM CDH1 IDH1 CTNNB

1 APC FGFR1

NGSによるターゲットシーケンス 無断転用禁止

NGSからの大量の個人情報をオーダリングでお返しできるのだろうか、valiant call Reportのみでいいのだろうか？紙（報告書）で400遺伝子1000もの変異情報を冊子にしてお返しするのだろうか？？電子的に送信した場合、サーバー管理はどうすればいいのだろうか、サイバー攻撃にあったら医療機関もSRLも危機に曝される。測定機器の解析ソフトはバージョンアップの度にすべてのネットワークを切断しなければならない。

NGSとご報告書 無断転用禁止

無断転用禁止

ここで気づいた事無断転用禁止 海外ではマルチ解析はCLIAによる規制の下、認証を受けた検査機関で検査することを条件に保険償還され、広く診療に普及している。 今後、CoDxはマルチ解析やNGSへと移行するかもしれない。 検査センターは増え続けるマルチな遺伝子解析に対し、国内導入、臨床への提供をし続けられるのだろうか。 臨床検査の歴史を振り返れば・・・ 素晴らしい技術の進歩があり、多くの課題を乗り越えてきています。 全く予想もつかない、安価で迅速で正確な技術がどんどん開発され、 ベッドサイドへご提供できています。 コンパニオン診断も特別なものではなく、臨床のNeedsがある限り 同じ進化をしていくと考えます。 検査センターも実現のお⼿伝いをしたいと願っております。

無断転用禁止

Close communication and

mutual understanding is crucial !!

検査センターの事も忘れないでください。

無断転用禁止