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Médicaments et grossesse

Dr Elisabeth ELEFANT

Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT)Hôpital Armand -Trousseau, Paris

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DIU « Maintien et perfectionnement des compétences en AR obstétricale ». Paris, le 25 janvier 2013

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Médicaments et grossesse : position du problème

Surenchère d’inquiétude depuis le drame du thalidomideinterruptions de grossesse mauvaise prise en charge des patientes enceintes (sous-traitées)

Inquiétude pas toujours appropriéele risque malformatif inquiète, mais le risque fœtal et/ou néonatal reste méconnu

Consommation médicamenteuse en cours de grossesseprescriptions (3 à 13 médicaments/ grossesse) (Lacroix et al, 2000)

automédication (≈ 30%)grossesses non planifiées (≈ 50%)

www.lecrat.org Placenta

Interface complexe entre mère et fœtusConstitué tissus fœtaux et maternelsLieu de métabolisme et d’échange entre 2 compartimentsFonction de « barrière » pour les médicaments?

1. cordon ombilical2. amnios3. plaque choriale4. chambre intervilleuse (sang maternel)5. plaque basale6. cotylédon7. villosité

www.embryology.ch

www.lecrat.org Placenta à 2 mois et à terme

4

1 mésoblaste extra-embryonnaire2 cytotrophoblaste3 capillaires foetaux

1 mésoblaste extra-embryonnaire2 cytotrophoblaste3 syncytiotrophoblaste4 capillaires foetaux

www.embryology.ch

www.lecrat.org Transfert placentaire

SyncytiotrophoblasteLieu d’échangeCellules polarisées

Pôle apical (contact sang maternel)Pôle basal (contact avec endothélium capillaires fœtaux)Echanges dans les deux sensMembrane : bicouche lipidique classique

Surface augmente tout au long de la grossesse (3.4 m2 à 28 SA - 12.6 m2 à terme)Epaisseur diminue (50-100 µm - 4-5 µm à terme)

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Différents modes de transfert à travers le placenta

Diffusion simple : ne nécessite pas d’énergie, gradient de concentration, non saturable

Diffusion facilitée : nécessite un transport sans énergie, saturable (canaux ioniques, transporteurs de glucose)

Transport actif : nécessite un transport avec énergie (ATPases), contre un gradient de concentration

Pinocytose / endocytose / exocytose(IgG, virus) : présence d’un récepteur

www.lecrat.org Diffusion passive

Mode de transfert préférentiel des médicaments

Favorisée par:un petit poids moléculaireune faible degré d’ionisationla liposolubilité

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Transfert placentaire des médicaments

Caractéristiques placentairesCaractéristiques maternelles

Augmentation du débit cardiaqueDiminution des liaisons aux protéines plasmatiques

Le passage placentaire des médicaments par diffusion passive est favorisé tout au long de la grossesse

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www.lecrat.org Transport actif

Transport actif : transporteurs à la surface du trophoblaste

Transporteurs d’influx : facilitent l’exposition fœtale

Transporteurs d’efflux : limitent l’exposition fœtale

P-gp (= ABCB1), BCRP (= ABCG2), MRP (= ABCC) …Les médicaments peuvent être substrats et/ou modulateurs de ces transporteurs

rôle de protection du fœtus vis-à-vis de certains médicaments

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www.lecrat.orgTransporteurs placentaires d’efflux

D’après Gedeon 06

P-glycoprotéine (P-gp/ MDR1) codée par le gène ABCB1 (Juliano, 76)

BCRP (Breast Cancer Resistant Protein) codée par le gène ABCG2 (Doyle, 98)

MRPs (Multidrug resistance-associated proteins) codés par les gènes ABCC1-6 et ABCC10-12 (Cole, 92)

www.lecrat.org Barrière placentaire?

Passage placentaire des médicaments par diffusion passive est favorisé tout au long de la grossesseMétabolisme placentaire est limité

Embryon, fœtus et nouveau-né sont exposés à la très grande majorité des traitements maternels pendant tout le développement intra-utérin

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Nature des risques en cours de grossesse

Pré-implantationAvant J6

Loi du tout ou rien : peu d’échanges materno-embryonnaires (tenir compte T ½ élimination du médicament)

Organogenèse2 premiers mois

Risque tératogène : altération de la mise en place des organes

Période fœtale7 derniers mois

Risque fœtal (foetotoxique): effets sur croissance et la maturation (histologique, enzymatique, fonctionnelle)

Avant l’accouchement Risque néonatal : effet pharmacologique sur le nouveau-né

Toute la grossesse Risque de fausse couche ou de mort foetaleRisque à distance : cancérogenèse, troubles du développement psychomoteur...

www.lecrat.org Paramètres foetauxMétabolisme

Oxydo-réduction en place tôt (7ème-8èmeSA)Glycuroconjugaison presque nulle jusqu’au terme

problème des métabolites actifsproblème de l’immaturité de conjugaison

DistributionCirculation particulière d’où distribution rapide aux organes cibles

shunt partiel du foiecourt circuit de la circulation pulmonaire

Elimination Passe essentiellement par la mère (organe épurateur du fœtus)13

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Nature des risques en cours de grossesse

Continuum entre les malformations et les troubles fonctionnels tout au long de la grossesse

Médicaments peuvent exercer des effets délétères à un ou plusieurs stades de développement intra-utérin en fonction de leur passage placentaire:

Effet tératogène Effet foetotoxiqueEffet néonatalEffets à distance de la naissance

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Nuancer le risqueFréquence de base des malformations congénitales dans la population générale : 2 à 3%

dont 4 à 5% seraient dus à des médicaments ou des toxiqueset 65 à 70% de causes inconnues

Le risque « zéro » n’existe pas pour les malformations

La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100% de malformations, au pire 20 à 30% (isotrétinoïne-Roaccutane® et thalidomide)

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Balance bénéfice/risque

Certaines expositions peuvent présenter un risque malformatif ou foetotoxique … mais sont indispensables à la mère

Bénéfice maternel +++Perte de chances si abstention thérapeutique

Donc médicament « à risque » ne veut pas forcément dire « contre-indiqué » en cours de grossesse…

Possibilités de diagnostic prénatal

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Prendre en charge le risqueLe diagnostic anténatal peut permettre de dépister d’éventuelles anomalies en cours de grossesse pour ces expositions :

Lithium : cœurCertains anti-convulsivants : acide valproïque (Dépakine®), carbamazépine (Tégrétol®) : tube neural, face, squelette …Anticoagulants oraux (AVK) : face, squelette, SNCCarbimazole (Néomercazole®) : scalp, abdomen, thyroïde

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Méthode d’évaluation du risque des médicaments chez la femme enceinte (1)

Analyse critique des données :

Cliniques = grossesses exposées au médicamentLittérature: études épidémiologiques, séries de patientes, cas isolésRegistreFirme

Animales: études précliniques de toxicologie de la reproductionNon tératogène chez l’animal: rassurantEffet malformatif chez l’animal:

Pas de corrélation systématique entre l’animal et l’hommeAttitude de prudencePas d’interruption systématique de la grossesseSurveillance prénatale orientée

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Le croisement des résultats chez l’animal et chez l’homme détermine un niveau de risque

Principe fondamental : prépondérance des données humaines sur l’animalUn risque identifié n’est pas toujours quantifiable (méthotrexate, misoprostol)

Prise en compte du bénéfice attendu et du profil pharmacocinétique

Conduite à tenir

Méthode d’évaluation du risque des médicaments chez la femme enceinte (2)

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Prescription en cours de grossesse :4 conduites à tenir dans les RCP

Utilisation possible ou envisageablefonction de la quantité et qualité des données humaineset de la période concernée par les données

Utilisation à éviter par précaution données parcellaires mais pas d’élément inquiétant

Utilisation déconseilléesuspicion (homme ou animal) à confirmer ou à infirmer

Utilisation contre-indiquéeRisque prouvé chez l’hommeSi bénéfice maternel ++ (médicament indispensable sans alternative thérapeutique) :

jamais de contre-indication en cours de grossessediagnostic anténatal à prévoir (misoprostol, anticonvulsivants, AVK …)

Contre-indication

Ne sont pas des contre-indications

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Découverte d’une grossesse pendant un traitement

Ne pas arrêter brutalement un traitement chronique, sauf :

isotrétinoïne, méthotrexate, acide valproïque (dans certains cas)IEC-sartans

Prendre son temps pour faire le point sur :les conditions exactes de l’expositionle risque encouru et le dépistage possible les alternatives thérapeutiques envisageables

S’informer +++21

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Où trouver des informations sur médicaments et grossesse ?

Afssapshttp://www.ansm.fr

Travail du groupe « Reproduction, Grossesse et Allaitement »

Centres Régionaux de Pharmacovigilance (adresses dans le Vidal)

CRAT : www.lecrat.org. 01 43 41 26 22

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Médicaments « dangereux »en cours de grossesse :

1- Médicaments tératogènesA proscrire en cours de grossesse, sauf indication exceptionnelle

Acide valproïque (Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®)Antimitotiques : méthotrexate, cyclophosphamide …Isotrétinoïne par voie orale (Roaccutane®), Acitrétine (Soriatane®)Misoprostol (Cytotec®)Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®)Thalidomide

Utilisables en cours de grossesse en l’absence d’alternative thérapeutique plus sûre (avec diagnostic prénatal adapté)

Autres anticonvulsivants : carbamazépine (Tégrétol®), …LithiumAnticoagulants oraux (AVK)Carbimazole (Néomercazole®)

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Misoprostol : Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (1/3)

Analogue de prostaglandine E1Tableau malformatif chez l’homme:

Syndromes de Moëbius : paralysie des 6° et 7° paires de nerfs crâniens, bilatérale le plus souvent (atteinte des noyaux des nerfs crâniens).

Anomalies de membres : Réductionnelles : agénésies de doigts, de phalanges, de métacarpes, absence unilatérale de pied, « anneaux de striction ».ou autres : syndactylies, camptodactylies, pieds bots, arthrogrypose.

Quelques hydrocéphalies toujours associées aux anomalies précédentes.

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Misoprostol : Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (2/3)

Contextes d’exposition Au cours du 1° trimestre, mais peu de précisions, avant 12 SA le plus souventTentative d’avortement clandestin dans la quasi-totalité des casPosologie variable : 1 à plusieurs comprimés en prise unique ou répétéesAssociation fréquente à d’autres produits à visée abortive: hormone, quinine, ergotamine, tisanes …

Mécanisme d’action évoqué « Fetal Vascular Disruption Defect » dû aux contractions utérines induites par le misoprostol

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Misoprostol : Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (3/3)

Incidence de ces anomalies non déterminée, mais semble faible:Taux global de malformation pas augmenté par rapport à la population générale (2 à 3%)Moëbius: risque multiplié par 30 à 50 (dans la population générale ≈1 pour 50 000)Anomalies réductionnelles des membres: risque multiplié par 24 (dans la population générale ≈ 1 pour 5000)

En pratique: en cas d’exposition au 1er trimestre, surveillance prénatale (si la grossesse est poursuivie) :

Membres et motilité fœtale Système nerveux centralMassif facial: mouvements oculaires, troubles de la déglutition et absence de mimique 27

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Médicaments « dangereux »en cours de grossesse :

2- Médicaments contre-indiqués pendant la vie fœtaleAINS et aspirine à posologie anti-inflammatoireIEC et antagonistes de l’angiotensine II (sartans)

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Inhibiteurs Enzyme de Conversion (Lopril® Renitec® …)

Sartans (Hyzaar®, Cozaar®, Tareg® ...)

Pas d’élément inquiétant retenu sur le plan malformatif

Risque fœtotoxique essentiellement +++ Atteinte rénale (oligoamnios, anamnios, anurie) avec dysgénésie tubulaire histologique

Parfois irréversible, voire fataleAnomalies d’ossification de la voûte crânienne (absence d’écaille temporale, voire plus)

Conduite à tenirEn prévision d’une grossesse : changer le traitementEn cas d’exposition au 1er trimestre : pas d’inquiétude particulière, pas d’interruption de grossesse, relais thérapeutique.

Prescription contre-indiquée après le 1er trimestre

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AINS (dont inhibiteurs COX-2)et aspirine ≥ 500 mg/j

Peu de données en début de grossesse mais pas d’inquiétude sur le plan malformatif, risque de fausse couche évoqué

Toxicité fœtale/néonatale cardiopulmonaire et rénale :Constriction partielle ou totale in utero du canal artériel, insuffisance rénaleParfois mort fœtale in utero (en particulier si la prise est proche de l’accouchement)Liée à inhibition de synthèse des prostaglandines : effet de classeLa maturation cardiaque et rénale commence pendant l’organogenèse : attention aux prises chroniques avant 24 SA

Avant 5 mois : éviter si possible d’utiliser un AINSAprès 5 mois (24 SA) : tous les AINS sont contre-indiqués

même en prise ponctuelley compris ceux utilisés comme antalgiques (ibuprofène : Advil®, Nurofen®…)quelle que soit la voie, même cutanée (sauf oculaire car quantités minimes)

www.lecrat.org Antalgiques palier 1

ParacétamolAbsence d’effet tératogène et foetotoxique chez la femme enceinte.Article récent : « Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat. Kristensen DM and al. Human Reprod 2010 Nov 8. »

Fréquence des cryptorchidies pas augmentée chez femmes ayant consommé antalgiques légers en cours de grossesse (paracétamol, aspirine, ibuprofène)Cryptorchidies pas augmentée par paracétamol au 1er ni au 2ème trimestreAugmentation des cryptorchidies à la naissance seulement si paracétamol pris plus de 15 jours au 1° et 2° trimestre. Mais aucune précision sur sévérité et évolution (régression spontanée dans 1/3 des cas)Problèmes méthodologiques nombreux et résultats expérimentaux non concluants….

Paracétamol reste l’antalgique de palier 1 utilisable toute la grossesse

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www.lecrat.org AntalgiquesPalier 2

Codéine et (dextropropoxyphène)Peuvent être utilisés toute la grossesse

Tramadol (Topalgic®)Palier 2 de 2° intention. Peu de données en cours de grossesse.

Si prise chronique: Sd sevrage néonatal possible.

Palier 3Morphine : prescription possible toute la grossesse

Nombreuses données rassurantes en début de grossesseSyndrome de sevrage néonatal possible si traitement chronique :

irritabilité, trémulations, cri aigu, hypertoniesurvenant à distance de la naissance (de quelques heures à quelques jours)

Dépression respiratoire si fortes doses juste avant ou pendant l’accouchement

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www.lecrat.org Corticoïdes

Début de grossesseAnimal : effet tératogène en fonction des espècesHomme : pas d’augmentation du risque malformatif global

Risque fœtal et néonatal (voie générale)

Risque de RCIU modéré évoqué en cas de prise chroniqueInsuffisance surrénalienne aiguë néonatale exceptionnelle

Voie généralePréférer prednisone (Cortancyl®), prednisolone(Solupred®), méthylprednisolone(Solumédrol®)

Puissance d’action modéréeMétabolisme placentaire

Si traitement en fin de grossesse:surveillance poids, diurèse,

glycémie du nouveau-né

Voie locale : inhalée, nasale, ophtalmo…Passage systémique faibleInhalés : béclométhasone (Bécotide®), budésonide (Pulmicort®), fluticasone(Flixotide®) : prescription possiblePas de précaution particulière c/o nouveau-né

Les corticoïdes peuvent être utilisés toute la grossessequelles que soient la voie d’administration et la posologie

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MEOPA (Kalinox®, Oxynox®, Entonox®)

Mélange Equimolaire Oxygène Protoxyde d’Azote

N2O : Données rassurantes quel que soit le terme de la grossesse

nombreuses études et recul d’utilisation important en anesthésie générale

O2 : Pas d’inquiétude

Utilisable en cours de grossesse si besoin

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www.lecrat.org Acide valproïque et grossesse

Effets tératogènesEffets néonatalsEffets à distance

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Acide valproïque ou valproatede sodium (VPA)

Antiépileptique et thymorégulateurTraitements chroniques

Pas inducteur enzymatique :Pas d’interaction avec oestroprogestatifsNe diminue pas les facteurs vitamine K dépendants

Dépakine® Micropakine®

Dépamide® Dépakote®

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Passage placentaire de l’acide valproïque

Passage placentaire important, concentrations fœtales et néonatales élevées

[cc néonatales] = 1.4 à 2.4 [cc maternelles]diffusion passive favorisée par:

lipophilie du VPAgradient de pH de part et d’autre du placenta

demi-vie d’éliminationadulte: 15 à 24 hnouveau-né: 47 ± 15 h

Nau 1981, Froescher 1984, Fowler 1989. 37

www.lecrat.org Acide valproïque et malformations

Tableau malformatif :

CardiopathiesSpina bifida (2 à 3% vs. 0,05% dans la population générale)Fentes labiales et/ou palatinesCraniosténoses : trigonocéphalieMalformations rénales, urogénitales (hypospadias)Anomalies membres: réductionnelles, pré-axiales, arachnodactylie…Dysmorphie faciale caractéristique

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www.lecrat.org Dysmorphie faciale acide valproïque

39Liberti et al, 1984

www.lecrat.org Acide valproïque et malformations

Fréquence des malformations : études prospectives comparatives

9 à 15% de malformations en monothérapie (vs. 2% population contrôle)Effet dose :

Risque majoré si posologie > 1 g/j (30% dans certaines études)Risque moindre mais réel si posologie ≤ 1 g/j (≈ 6%)

Autre enfant atteint dans la fratrie : risque majeur de récidive

Kaneko 1999, Wide 2004, Wyszynski 2005, Artama 2005, Kini 2006, Morrow 2006, Meador 2006, Vajda 2007, Diav-Citrin 2008, Meador 2009, Jentink 2010, Tomson 2011, Vajda 2011

40

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Prevalence of major malformations in antiepileptic drug (AED) polytherapies with and without valproic acid (VPA) . Holmes 2011

Polythérapie et malformations

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Supplémentation en acide folique: intérêt?

Cohorte de 4680 grossesses1935 AF pré et post-conception1825 AF post-conception370 Timing AF inconnu

Monothérapie: 51.4% AF préconceptionPolythérapie: 15.0% AF pré-conceptionEssentiellement 5 mg/j

Morrow 2008, UK Epilepsy & PregnancyRegister

AFN=1935

Pas AFN=2375

OR

Malfos 3.9% 2.2% 1.8 (1.2-2.5)

AFTN 0.41% 0.34% 1.3 (0.5-3.5)

Fentes 0.41% 0.46% NS

Coeur 1.0% 0.5% 2.3 (1.1-4.7)

Hypospadias 0.57% 0.25% NS

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Supplémentation en acide folique: questions récentes?

La supplémentation en acide folique, quelle que soit sa posologie (0,4 ou 5 mg/j), est inefficace sur la prévention des malformations chez épileptiques traitées (par acide valproïque ou d’autres anticonvulsivants)

Cas publiés de spina bifida chez des enfants de mères sous valproate + acide folique (Craig 1999, Duncan 2001, Candito 2007)

Registres « Épilepsie et grossesse » : 70 -100% des mères d’enfants malformés sont supplémentées (Wyszynsky 2005, Thomas 2007, Holmes 2008, Diav-Citrin 2008, Holmes 2011, Tomson 2011)

7 études ne retrouvent pas d’efficacité de la supplémentation chez les épileptiques traitées (Hernandez-Diaz 2000, Meijer 2005, Kjaer 2008, Morrow 2008, Veiby 2009, Mawer2010, Jentink 2010)

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Effets néonatals de l’acide valproïque

Administration en fin de grossesse

Modifications de l’agrégation plaquettaire, thombopénies, diminution du fibrinogèneHypoglycémies néonatalesSurveillance:

Mère avant l’accouchement: bilan d’hémostase (NFS, temps de coagulation)Enfant à la naissance: plaquettes, fibrinogène, TCK, glycémie

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www.lecrat.org Effets à distance

Retard psycho-moteurTroubles envahissants du développement

www.lecrat.org Retard psycho-moteurEtudes prospectives comparatives ou observationnelles pour l’acide valproïque

QI global diminué d’environ 10 points (dès l’âge de 2-3 ans)QI verbal significativement diminué (enfants suivis jusqu’à ~10 ans) :

Diminution en moyenne de 10 points20 à 40% des enfants ont un QI verbal < 80 vs. mères non traitées ou traitées par carbamazépine ou lamotrigineRecours à soutien scolaire et aides adaptées 2 à 6 fois plus fréquent à partir de 4 ans50% des enfants ont besoin d’orthophonie (14% dans les autres groupes)

Dean 2002, Gaily 2004, Adab 2004, Vinten 2005, Eriksson 2005, Vinikainen 2006, Kini 2006, Kantola-Sorsa 2007, Meador 2007, Thomas 2007, Titze 2008, Meador 2009, Vinten 2009, Bromley 2010,

Cummings, 2011, Meador 2011, Nadebaum 2011. 46

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0%

20%

40%

60%

80%

100%

VPA (n=58)

CBZ (n=49)

LTG (n=35)

Controls (n=44)

5 2 1

18

8

1 1

3339

3334

2 18

AcceleratedNormalMild DelaySig Delay

Cummings et al, 2011

Neurodevelopmental outcomes in children (mean 36 months) exposed to antiepileptic drug monotherapies and

in controls.

www.lecrat.org Retard psycho-moteurEtudes prospectives comparatives ou observationnelles

Effet dose pour l’acide valproïque et carbamazépine:Risque important si dose supérieure à 1g/j, mais non écarté si inférieure pour acide valproïque

Meador 2009, Vinten 2009, Bromley 2010, Cummings, 2011, Meador 2011, Nadebaum2011.

48

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Meador et al, 2011

Scatter plots of verbal index and non-verbal index versus standardized dose for each antiepileptic

drug during pregnancy.

www.lecrat.org Effets à distance

Troubles envahissants du développement et acide valproïque

6 à 9% de troubles envahissants du développement chez les enfants de mères sous acide valproïque en monothérapie (n=100) vs. < 0.5% dans la population de référence.Plusieurs cas isolés dans la littérature (autisme, Asperger)Association aux malformations mineures

Williams 2001, Holmes 2005, Rasalam 2005, Bromley 2008

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Acide valproïque et grossesseTrès bon passage placentaireEffets tératogènes, néonatals et neuro-comportementaux

En pratiqueLe plus malformatif des antiépileptiques et des thymorégulateursTout faire pour envisager une alternative thérapeutique chez la jeune femme (chez la petite fille ?)Contraception efficace pendant le traitement (pas d’interaction avec oestro-progestatifs)

Conclusion acide valproïque

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01 43 12 43 22