Епигенетика на антитуморната терапия

Светлозар Цветановстудент от III курс медицина

Медицински факултет, МУ – София(2011)

Епигенетика?

Изучава наследствените промени във фенотипа или в генната експресия, които Не са свързани с промени в ДНК- последователността

Механизми

• ДНК метилиране• Хистонови модификации• РНК интерференция

Туморогенеза?• Многостъпален процес• Акумулиране на генетични и

епигенетични грешки

• Епигенетичните промени са преобладаващи при рака

Лекарствени препарати

Инхибитори на ДНК метилтрансферазата

• Нуклеозидни аналози, които се трансформират в дезокси-нуклеотид-трифосфатази и се свързват в ДНК на мястото на цитозина по време на репликацията

• Те улавят всички ДНК метилтрансферази и ги инактивират

Одобрени препарати от FDA са:

• Azacitidine (Vidaza) 2004г.• Decitabine (Dacogen) 2006г.

Azacitidine• Миелодиспластичен синдром• Плазмен полуживот- 4 часа• Подкожно, Интравенозно• Уринна екскреция

Терапевтична схема : веднъж дневно за 7 дни с период на почивка 4

седмици

НЛР: гадене и повръщанедиария и констипация

Decitabine• Миелодиспластичен синдром• Плазмен полуживот- 30 минути• Интравенозно• Уринна екскреция

Терапевтична схема : Венозна инфузия с продължителност 3 часа, с 8 часов диапазон между вливанията, в продължение на 3 дниПериод на почивка- 6 седмици

Инхибитори на хистон деацетилазата

• Предотвратяват хистонната деацетилация, чрез блокиране на ензима хистон деацетилаза, посредством което улесняват отворената структура на хроматина, което води до активация на гени.

Одобрени препарати от FDA са:

• Vorinostat (Zolinza) 2006• Romidepsin (Istodax) 2009

Vorinostat• Кожен Т- клетъчен лимфом• Плазмен полуживот- 2 часа СПП- 71%• Перорално• Уринна екскреция

Терапевтична схема:веднъж дневно по време на хранене; да се приема поне 2 л вода дневно

НЛР!

Romidepsin

• Кожен Т- клетъчен лимфом• Плазмен полуживот- 3 часа СПП- 94%• ИнтравенозноТерапевтична схема: интравенозна инфузия от 4 часа на

всеки 7-ми ден в продължение на 3 седмици. Този цикъл на лечение може да се повтори 28 дни след първата доза

Комбинирана терапия

• Деметилиращи агенти плюс Инхибитори на хистон деацетилазата

• Епигенетична терапия, последвана от конвенционална химиотерапия, имунотерапия или лъчетерапия

• Всички тези лекарства показват голяма ефективност при хемопоетични малформации. Още не се знае причината за това, и защо солидните тумори не реагират така добре.

• Характеризират се с неспецифичност на действието си и могат да причинят нежелани реакции по отношение на генната експресия и дори е възможно да стимулират растежа на тумора

Бъдеще

• Ограничаване на токсичния ефект в нормалните клетки

• Ограничаване на лекарственото въздействие върху определени гени в раковите клетки

Благодаря за вниманието!

Използвана литератураМедицинска генетика в постгеномната ера

От проф. Драга Тончева 2010г.Epigenetics in Cancer: What's the Future?

By Yanis Boumber, MD, PhD, Jean-Pierre J. Issa, MD Epigenetics in Cancer The new england journal of medicine

Manel Esteller, M.D., Ph.D.Epigenetic therapy - a new development in pharmacology

Jacob PeedicayilAnti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2009, 9 Radiosensitizing Potential of Epigenetic

Anticancer Drugs By Harlinde De Schutter and Sandra Nuyts

Cancer Epigenetics and Targeted Therapies By Benjamin Tycko, MD, PhD

Epigenetic Targeted Anti-Cancer Drugs: An Unfolding Story By Paul A. Marks, MD

Epigenetic tools in potential anticancer therapyBy Sebova, Katarina; Fridrichova, Ivana

Combining Epigenetic and Cytotoxic Therapy in the Treatment of Solid Tumors By Elizabeth R. Plimack, David J. Stewart, Jean-Pierre J. Issa