普萘洛尔的手性拆分与不对称合成

普萘洛尔的手性拆分与不对称合成

10301030029 张琳

普萘洛尔手性拆分不对称合成


<1> 普萘洛尔

O

NHOH

• 非选择性的 β 受体阻断剂• 临床上用来预防心绞痛，治疗心律失常。

• 化学名： 1- 异丙氨基 -3- （ 1- 萘氧基） -2- 丙醇

S & R ?

<1> 普萘洛尔目前的合成方法

OH OO

OOH

NH

产生外消旋体

Zhu Changsheng, Journal of Hunan Industry Polytechnic ,Sept.2003, Vol. 3,No.3

OCl

氯代环氧丙烷H2N

异丙胺


<1> 普萘洛尔S 、 R 药理活性的区别

O

HNHO

O

NHOH

S 型 R 型

S 型异构体的 β 阻断作用是 R 型异构体的 100 倍，而且在血液中有更长的半衰期。

R 型异构体不仅药效低，还有许多副作用，其中最明显的是性欲减退和阳痿。Zhu Changsheng, Journal of Hunan Industry Polytechnic ,Sept.2003, Vol. 3,No.3


普萘洛尔手性拆分不对称合成<2> 手性拆分

基于传统合成路线的拆分方法O

OHNHH2N

OOOCl

OH

(±)- 普萘洛尔(+)- 酒石酸

(+)- 普萘洛尔 -L-(+)- 酒石酸盐和 (-)- 普萘洛尔 -L-(+)- 酒石酸盐结晶母液

(+)- 普萘洛尔 -L-(+)- 酒石酸盐(-)- 普萘洛尔 -L-(+)- 酒石酸盐

碱化碱化

纯化纯化

(+)- 普萘洛尔(-)- 普萘洛尔

Zhu Changsheng, Journal of Hunan Industry Polytechnic ,Sept.2003, Vol. 3,No.3

<2> 手性拆分基于色谱的拆分方法薄层色谱

HPLC

Chiralpak AD

Chiralcel OD

Chiralcel OJ

正己烷 :异丙醇 :甲醇 :二乙胺=80:10:10:0.02

正己烷 :异丙醇 :二乙胺 =90:10:0.05

正己烷 :甲醇 :二乙胺 =97:3:0.05

硅胶 GF254D-10-樟脑磺酸氨溶液： CH2Cl2:甲醇 =1.2：

7.8 ： 3

[1] Xiao Ruting, Applied Chemical Industry ,Apr.2003, Vol. 32,No.2[2] 董海英，华西药学杂志， 2007 ， Vol.22,No.3[3] 武晓玉，药学分析杂志， 2011， Vol.31,No.8[4] 赵静，光谱实验室， 2011， Vol.28,No.1[5] 于金刚，分析实验室， 2006， Vol.25,No.2


<2> 手性拆分高效液相色谱的拆分效果

Chiralpak AD Chiralcel OD

Chiralcel OJ

[1] 赵静，光谱实验室， 2011 ， Vol.28,No.1


普萘洛尔手性拆分不对称合成<3> 不对称合成

O OHOH

关键中间体的合成

[1] 罗成礼 , 合成化学 ,Apr.2008, Vol.16,No.3[2] 赵军，中国医药工业杂志， 1997 ， Vol.28,No.8[3] 王燕，有机化学， 2007， Vol.27,No.5[4] Sharad P. Panchgalle ， Tetrahedron: Asymmetry ， 2009， Vol.20,Page1767-1770[5] Iliyas A. Sayyed ， Tetrahedron ， 2005 ， Vol.61,Page 2831-2838

OOO

O SO

O不同方法环合

O NHOH

S- 普萘洛尔

异丙胺反应


关键中间体的合成

[1] Sharad P. Panchgalle ， Tetrahedron: Asymmetry ， 2009， Vol.20,Page1767-1770[2] Iliyas A. Sayyed ， Tetrahedron ， 2005 ， Vol.61,Page 2831-2838

OH

O OHOH

OsO4

L-proline

O

溴代丙烯

O O

多步反应


ClO Cl

OCl OH

OH

H2O

46% 48%

Sallen-CoⅢ

Cl OHOH

OOH

OHO OHOH

1- 萘酚

[1] 王燕， (S)- 和 (R)- 普萘洛尔的不对称合成，有机化学， 2007， Vol.27,No.5

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普萘洛尔的手性拆分 与 不对称 合成

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