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第一章 新药研究与开发概论

((Brief Introduction of New Brief Introduction of New Drug Research & DevelopmentDrug Research & Development))

从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。

只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行，获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服务；

另一方面，新药的研究开发也是一个耗资和费时的工程。

第一节 新药研究与开发的过程和方法

Process and Methods of New Drug

Research and Development

药物的研究和开发：研究阶段和开发阶段。 研究阶段强调学术和技术意义，开发阶段则强调

市场价值和经济意义。 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分

子，也称为新化学实体 (New Chemical Entities, NCE) ，即在以前的文献中没有报道过的新化合物。

新药的开发则是在得到 NCE 后，通过各种评价使其成为可上市的药物。

药物研究中各研究之间的相互作用和关系

化合物设计 生物评价

药理、药效毒理、药物代谢研究

化学、物理等性质研究

定性、定量构效关系研究

生物、生物化学、生物物理性质研究

一、药物发现的过程（ Process of Drug Discovery ）

通常新药的发现分为四个主要的阶段： 靶分子的确定和选择； 靶分子的优化； 先导化合物的发现； 先导化合物的优化。

靶分子的确定和选择：影响靶分子确定的因素很多，主要包括用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。此外，研究者的研究能力和水平，对疾病病理过程的认识，以及商业和经济的因素等，对靶分子的确定和选择都会起到重要的影响。

近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。

靶分子的优化：是在确定了所研究的靶分子后，对靶分子的结构以及与配基的结合部位，结合强度以及所产生的功能等所进行的研究。

靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以利用 X- 射线单晶衍射技术，核磁共振技术、计算机辅助药物设计（ CADD ）技术等研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的结构以及与配体的作用，开展新化合物的设计。

先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活性和选择性的先导化合物。

先导化合物的优化：是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获得药效最佳，副作用最少的新化学实体。

新药的研究过程是一个复杂的涉及多门学科的过程，不仅需要研究化合物的结构与活性之间的关系（构 - 效关系），还要研究该化合物的结构与代谢之间的关系（构 -代关系）及结构与毒性之间的关系（构 -毒关系），这样才能使药物顺利上市，应用于临床，发挥低毒高效的治疗作用。

二、新药的开发阶段( The Development of New Drugs )

新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，前期开发和后期开发。

进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化合物称之为研究中的新药（ Investigating New Drugs ， IND ）。

新药开发过程中前期和后期开发研究的内容

前期开发 后期开发

药物制备工艺和剂型工艺研究 长期稳定性研究

临床前的药理、药效学研究 最终剂型的确立

亚急性毒性研究 后期的Ⅱ 期临床研究

长期毒性研究 Ⅲ期临床研究

特殊毒理学研究 新药报批资料整理

三致(致癌,致畸,致突变)试验研究 新药申报和评价

有选择的Ⅰ 期临床研究 新药上市后的再评价

早期的Ⅱ 期临床研究 IND申请

在新药研究和开发过程中，有许多规范化的管理和要求，以确保新药研究的可靠性。

药品的生产必须在符合 GMP（ Good Manufacturing Practice ）的条件下进行；

临床前的试验必须在符合 GLP（ Good Laboratory Practice ）的条件下进行；

临床研究必须在符合 GCP（ Good Clinic Practice ）的条件下进行。

在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药申请 (New Drug Application, NDA) ，还需要数月或数年获批准后才可能上市。

第二节 药物合成研究和质量标准

（ The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs ）

一、药物合成及工艺研究 ( The Synthetic Research of Drugs )

在新药发现时期，主要是合成新化合物，注重的是化合物合成速度，尽快地得到数十到数百毫克样品，以供筛选之用。

组合化学，是一种新的合成策略，可在某一时间合成大量的化合物。组合合成方法在对先导化合物优化时特别有用。

一旦新药研究进入 IND 阶段，就要进行大规模的制备。这时就需要对合成工艺进行优化，既要考虑生产成本，也要考虑环境友好。

对乙酰氨基酚的合成工艺研究

路线 1：邻硝基酚副产物难以避免。路线 2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。路线 3：苯酚经 Fries 重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反应形成肟，经 Beckman 重排得到对乙酰氨基酚。

HO HO NO2 HO NH2

Ac2O

HO NHCOCH3NO2 NHOH

HO HO C CH3

OHO C CH3

NOH

HNO3

H2SO4

Pt

Ac2O NH4OH HCl

贵金属铂

(1)

(2)

(3)

二、药品质量和质量标准 ( The Quantity and Quantity Standard of Dr

ugs)

评定药物质量主要须考虑以下两个方面：

（ 1）药物的疗效和毒副作用 药物的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作

用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗剂量范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。药物的疗效和副作用反映的是药物的内在质量。

（ 2）药物的纯度 药物的纯度反映的是药物的外在质量，主要考虑

药物的含量和杂质。 药物的杂质是指在生产、贮存过程中引进或产生

的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。

为了安全有效地使用药物，对药物的纯度和可能存在的杂质都有较为严格的规定，这些规定就构成了药物的质量标准。药物质量标准中，有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效成分的含量；另一是药物的杂质限度。

各个国家为确保药物质量，均制订了各自的药品质量标准，药典就是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。

我国于 1953年制订和颁布了《中华人民共和国药典》，自1985年以后每5年重新修订出版一次，现行的药典是 2005年版。

我国还规定未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的《国家药品标准》执行。

三、我国新药的分类和管理要求

我国政府于 1984年由第六届全国人大常委会七次会议通过了《中华人民共和国药品管理法》，并根据药品管理法的要求于 1985年由卫生部制订并实施“新药审批办法”。现行的“药品管理法”是 2001年在第九届全国人大常委会第二十次会议上修订的， 2007年国家食品药品监督管理局修订并实施了新的“药品注册管理办法”。

我国的“药品注册管理办法”中规定，新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。

对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。

对生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请确定为仿制药申请。

四、新药研究和开发中的其它问题 1. 1. 知识产权和专利知识产权和专利 1985年 4月 1日开始实施的《中华人民共和国专利法》，开始对药品领域的发明创造给予方法专利保护；

2001年 7月 1日对专利法又进行了第二次修改。 1983年 1月 1日起实施的《中华人民共和国商标法》，对药品商标实行保护。

国务院还于 1992年 12月 12日通过和发布了《药品行政保护条例》，并于 1993年 1月 1日起实施。

（ 1）专利和专利权： 专利是专利法中最基本的概念。公众对它的认识

一般有三种含义：一是指专利权；二是指受到专利权保护的发明创造；三是指专利文献。通常所说的专利主要是指专利权。

专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予一种实施其发明创造的专有权。一项发明创造被授予专利权以后，专利法保护该专利不受侵犯。

我国专利法规定有三种专利：发明专利、实用新型专利和外观设计专利。并规定发明专利权的保护期限为 20年，实用新型专利权和外观设计专利权的保护期限为 10年，均自申请日起计算。

专利具有时间性和地域性的限制。

（（ 22）医药发明专利主要可分为以下）医药发明专利主要可分为以下 66种：种：①①以医药为用途的活性物质以医药为用途的活性物质 (( 药物化合物药物化合物 )) 的发明；的发明；②②以药物化合物为活性组分的药物组合物以药物化合物为活性组分的药物组合物 ((制剂制剂 ))

的发明；的发明；③③药物化合物或制剂的制备方法的发明；药物化合物或制剂的制备方法的发明；④④药物化合物或制剂的医药用途的发明；药物化合物或制剂的医药用途的发明；⑤⑤医疗器械的发明医疗器械的发明⑥⑥疾病的诊断和治疗方法的发明。疾病的诊断和治疗方法的发明。

（ 3）专利的保护对象及条件 药品专利的保护对象主要是药品领域的新的发明创造，包括新开发的原料药，新的药物制剂或复方，新的制备工艺或其改进。

但是专利能否授权的条件是该发明的新颖性、创造性和实用性。

新颖性是指在申请日以前没有同样的药品发明在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其它方式为公众所知，也没有同样的药品发明由他人向国家专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以前所公布的专利申请文件中。

创造性是指同申请日以前的技术相比，该药品发明有突出的实质性的特点和显著的进步。

实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且能够产生积极效果。

（ 4）专利的保护 我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在专利自申请日起到专利权保护期限的 20年中，有三个不同的阶段。① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公

开之前的时间。② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前

的时间。③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单

位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利 .

2. 药物的命名 药品的商品名 : 大多数商品在市场上销售时都有

其商品名（ trade name ），又称为品牌名 (brand name) ，药物也不例外。药品商品名在选用时不能暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。

药物的通用名（ Generic Name 或 Common Name ），也称为国际非专利药品名称 (International Nonproprietary Name, INN) ，是WHO推荐使用的名称。

INN 通常是指有活性的药物物质，而不是最终的药品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，因此一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。药品通用名的确定应遵循WHO的原则，且不能和已有的名称相同，也不能和商品名相似。

我国药典委员会编写的《中国药品通用名称 (CADN)》是中国药品命名的依据，基本是以世界卫生组织推荐的 INN 为依据，中文名尽量和英文名相对应，可采取音译、意译或音译和意译相结合，以音译为主。

INN 中对同一类药物常采用同一词干， CADN 对这种词干规定了相应的中文译文。

药品通用名也是药典中使用的名称。