Upload
vic
View
149
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
通心络对急性心肌梗死再灌注后 心肌无再流防治及其机制研究. 中国医学科学院 阜外心血管病医院 杨跃进 尤士杰 赵京林 等. 中国中西医结合大会, 天津, 2009 - 9 - 5. 中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院. 研究背景. AMI 冠脉急闭所致 首选冠脉再通治疗. AMI 冠脉再通和心肌再灌注治疗. AMI 冠脉再通治疗:溶栓或冠脉介入( PCI ) 开通闭塞血管 恢复冠脉供血 心肌再灌注:指恢复心肌组织供血 - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络对急性心肌梗死再灌注后通心络对急性心肌梗死再灌注后心肌无再流防治及其机制研究心肌无再流防治及其机制研究
中国医学科学院 阜外心血管病医院中国医学科学院 阜外心血管病医院
杨跃进 尤士杰 赵京林 等杨跃进 尤士杰 赵京林 等
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
中国中西医结合大会, 天津,中国中西医结合大会, 天津, 20092009 -- 99 -- 55
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
研究背景
AMI
•冠脉急闭所致•首选冠脉再通治疗
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
AMIAMI 冠脉再通和心肌再灌注治疗冠脉再通和心肌再灌注治疗 AMIAMI 冠脉再通治疗:溶栓或冠脉介入(冠脉再通治疗:溶栓或冠脉介入( PCIPCI )) 开通闭塞血管开通闭塞血管 恢复冠脉供血 恢复冠脉供血 心肌再灌注:指恢复心肌组织供血心肌再灌注:指恢复心肌组织供血 是治疗是治疗 AMIAMI 的最终目标的最终目标
冠脉再通 ≠ 心肌再灌注冠脉再通 ≠ 心肌再灌注
“无再流”导致心肌不能“有效再灌注”“无再流”导致心肌不能“有效再灌注”已经成为后再灌注治疗时代的主要障碍!已经成为后再灌注治疗时代的主要障碍!
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
AMI 冠脉再通
心肌组织无再流
PCI
溶栓治疗
严重心肌损害
进行性的左室扩张
充血性心力衰竭等circulation,1999.100: 451-456
Am J C, 1998. 82: 932
心肌组织无灌注 ( 无再流 ) :影响 AMI 预后
37%
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
无再流现象(无再流现象( no-reflow phenomenno-reflow phenomenonon ))
冠脉已开通,无明显机械堵塞 在心肌水平无有效的再灌注 发生率可高达 37-43% 严重影响 AMI 患者的预后Gersh BJ. Am Heart J. 1999; 138(2pt2): 188-202.Ito H, Maruyama A, Iwakura K, et al. Circulation. 1996; 93: 223-22
8.Ito H, Tomooka T, Sakai N, et al. Circulation. 1992; 85: 1699-1705.Abbo KM,Dooris M, Glaziar S. Am J Cardiol. 1995; 75: 778-82.Morshima J. Circulation. 1999; 100(Supple1): 451-456.
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
CardiomyocyteCardiomyocyte
微栓子栓塞
微血管痉挛
微血管结构完整性破坏再灌注损伤
核心机制
心肌无再流心肌无再流
??Refflemann, Heart, 2002
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
心肌无再流发生机制心肌无再流发生机制 微血管:痉挛 栓塞或血栓形成 结构完整性的破坏 缺血再灌注损伤 炎症和免疫反应
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
无再流的核心机制假设?无再流的核心机制假设? 微血管结构完整性:微血管结构完整性:是是 AMIAMI 冠脉再通后心肌再冠脉再通后心肌再
灌注解剖学基础和前提灌注解剖学基础和前提
微血管结构和功能的完整性损伤或破坏:微血管结构和功能的完整性损伤或破坏:可能可能是无再流的核心机制是无再流的核心机制
保护心肌微血管结构的完整性:保护心肌微血管结构的完整性:可能是预防无可能是预防无再流、保证心肌再灌注的关键 再流、保证心肌再灌注的关键
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
心肌无再流的核心机制假设依据
心肌微血管主要是由内皮细胞和基膜组成 心肌微血管主要是由内皮细胞和基膜组成
电镜下,无再流区毛细血管内皮肿胀、突出 甚至脱落。 在在 LangendorffLangendorff 装置用生理盐水灌注的心脏也装置用生理盐水灌注的心脏也可出现无再流,说明血细胞不是无再流现象产可出现无再流,说明血细胞不是无再流现象产生所必须。生所必须。
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
远端保护装置远端保护装置
血小板Ⅱ血小板Ⅱ a/Ⅲba/Ⅲb 受受体拮抗剂体拮抗剂
血管扩张剂血管扩张剂
预防 AMI 无再流的主要措施
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
远端保护装置 --- 预防微血管栓塞
A, PercuSurge balloon occlusion device with aspiration catheter. B, Angioguard guide- wire filter device
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
无再流的防治无再流的防治 远端保护装置、旋切和抽吸技术远端保护装置、旋切和抽吸技术———— EMERALDEMERALD 和和 PROMISEPROMISE研究结果阴性研究结果阴性
血管扩张剂,如钙拮抗剂、腺苷、血管扩张剂,如钙拮抗剂、腺苷、 KKATPATP 通道开放剂通道开放剂————作用机制尚不清楚,无大规模临床研究证据作用机制尚不清楚,无大规模临床研究证据
血小板Ⅱ血小板Ⅱ a/Ⅲba/Ⅲb 受体拮抗剂受体拮抗剂————有有改善心肌组织再灌注的疗效改善心肌组织再灌注的疗效 增加患者出血的潜在风险 增加患者出血的潜在风险 价格昂贵 价格昂贵
以上措施虽显示出一定的疗效,但均未有突破性进展以上措施虽显示出一定的疗效,但均未有突破性进展
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
无再流时内皮功能受损缺血时及再灌注后均存在内皮细胞功能受损缺血时及再灌注后均存在内皮细胞功能受损
---- ---- 微血管对内皮依赖性舒张反应微血管对内皮依赖性舒张反应我们的动物实验研究表明我们的动物实验研究表明
---- ---- 再流区内皮功能 再流区内皮功能
---- ---- 无再流区内皮功能无再流区内皮功能
Ku DD. Science, 1982. 218: 576-578.杨跃进等 . 中国新药与临床 . 2005.6:151-156赵京林等 . 中国医学科学院学报 . 2006.4:120-125
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
无再流时-无再流时-内皮结构完整性破坏
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络的药理作用:保护血管内皮功能通心络的药理作用:保护血管内皮功能
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
补益心气,人参为君
芳香通窍,降香、冰片为使
标本兼
治
臣水蛭 佐土元
臣全蝎 佐蝉蜕蜈蚣
益气通络,解痉止痛益气通络,解痉止痛
降脂抗
凝促进血
流 活血通
络 增加血
供解除痉
挛搜风入
络
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
研究总设想(总假说,研究总设想(总假说, HypothesisHypothesis ))
实验研究:实验研究: 66项项多中心临床研究:多中心临床研究: 11项项重点:疗效重点:疗效 机制机制
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
保护内皮细胞和微血管保护内皮细胞和微血管结构和功能结构和功能
减轻心肌无再流减轻心肌无再流改善心肌灌注改善心肌灌注
改善心功能改善心功能和预后和预后
通心络通心络
保护心肌(直接和保护心肌(直接和间接)及其环境间接)及其环境
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
前期研究基础前期研究基础 (( 急性心肌梗死前预给药急性心肌梗死前预给药 33 天天 ))
通心络能有效保护微血管内皮细胞,防治通心络能有效保护微血管内皮细胞,防治再灌注后无再流再灌注后无再流
通心络显著降低血 NO、 ET-1 和 vWF水平,下调梗死区心肌 NOS同功酶、 ET-1 、 vWF及其 mRNA的表达。
通心络能够提高梗死区心肌 T-AOC 、 SOD 、 GSH水平,增强心肌抗氧化能力,有效抑制缺血再灌注所致的氧化损伤。
通心络可以抑制 P-selectin 、 ICAM-1 、 VCAM-1等粘附分子表达,减轻炎症反应。
通心络可以抑制内皮细胞间连接蛋白VE-cadherin降解,保护内皮细胞结构完整。
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
问题:问题:((按临床要求,按临床要求, AMIAMI 再灌注前再灌注前 22 -- 33小时给药小时给药 ))
通心络(动物实验)急性期给药通心络(动物实验)急性期给药再灌注早期再灌注早期疗疗效如何?机制?效如何?机制?
通心络(动物实验)急性期给药通心络(动物实验)急性期给药再灌注晚期再灌注晚期疗疗效如何?机制?效如何?机制?
临床疗效临床疗效如何?如何?
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
急性心肌梗死再灌注前 2 - 3小时给药
(一)通心络减少猪心肌梗死(一)通心络减少猪心肌梗死后无再流,呈剂量依赖性后无再流,呈剂量依赖性
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
研究目标:研究目标:急性心肌梗死再灌注前急性心肌梗死再灌注前 22 -- 33小时给药小时给药
通心络对心肌无再流的防治疗效评价指标:评价指标: MCEMCE
通心络对细胞黏附分子的抑制评价指标:评价指标: P-selectinP-selectin 、、 ICAM-1ICAM-1 、、 VCAM-1VCAM-1 、、IL-6IL-6 、、 IL-10IL-10
通心络对微血管内皮细胞完整性的保护评价指标:评价指标: VE-cadherinVE-cadherin 、、 MMP-9MMP-9
通心络对心肌 Neuregulin蛋白的影响评价指标:评价指标: NeuregulinNeuregulin
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
实验方法:实验方法:急性心肌梗死再灌注前急性心肌梗死再灌注前 22 -- 33小时给药小时给药
ischemia reperfusionPLACEBO
0 90 270min-180
SHAM
ischemia reperfusionTXL (大)
TXL (小)
90 270min
ischemia reperfusionTXL (中)
180 0
ischemia reperfusion
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
实验结果:实验结果:通心络对无再流的影响通心络对无再流的影响
MCE测定面积 /cm2
假手术组N=8
对照组N=8
小剂量组N=8
中剂量组N=8
大剂量组N=8
左室室壁面积 10.2±4.57 9.89±3.43 8.62±4.22 9.91±2.47 8.46±3.26
缺血区面积 — 2.14±1.12 2.06±0.91 2.71±1.25 2.42±1.68
无再流面积 — 2.01±0.73 1.86±0.76 2.03±0.65 1.68±0.53*
* 再灌注 2小时,大剂量通心络组无再流区面积较对照组显著缩小( p<0.05 )
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络对黏附分子水平的影响通心络对黏附分子水平的影响 ((剂量依赖剂量依赖 ))
0
40
80
120
160
P- sel ect i npg/ ml( )
时间
P-sel ecti n通心络对血清 水平的影响
假手术组AMI组小剂量组中剂量组大剂量组
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
0
20
40
60
80
100
I CAM-1pg/ ml( )
时间
I CAM-1通心络对血清 水平的影响
假手术组AMI组小剂量组中剂量组大剂量组
通心络对黏附分子水平的影响(剂量依赖)通心络对黏附分子水平的影响(剂量依赖)
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络对黏附分子水平的影响(剂量依赖)通心络对黏附分子水平的影响(剂量依赖)
0
200
400
600
800
1000
1200
VCAM- 1ng/ ml( )
时间
VCAM-1通心络对血清 的影响
假手术组AMI组小剂量组中剂量组大剂量组
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络对炎症因子水平的影响(剂量依赖)通心络对炎症因子水平的影响(剂量依赖)I L-6通心络对血清 水平影响
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
Pre AMI AMI 90mi n R 10mi n R 60mi n R 120mi n 时间
IL-6(pg/ml) 假手术组
对照组小剂量组中剂量组大剂量组
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络对微血管内皮细胞完整性的保护通心络对微血管内皮细胞完整性的保护
对照组对照组
小剂量组小剂量组
中剂量组中剂量组
大剂量组大剂量组
心肌组织心肌组织 VE CadherinVE Cadherin 水平变化水平变化 心肌组织心肌组织 MMP-9MMP-9 水平变化水平变化
正常区 再灌注区 无再流区正常区 再灌注区 无再流区 正常区 再灌注区 无再流区正常区 再灌注区 无再流区
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络对心肌通心络对心肌 NeuregulinNeuregulin 蛋白水平的影响蛋白水平的影响
NeuregulinNeuregulin 是近年新发现的信号调控蛋白 NeuregulinNeuregulin 在心肌细胞发育、受损心肌修复中起到关键的信
号调控功能 通心络对 AMI 后心肌 NeuregulinNeuregulin 水平的影响可能是其心脏
保护作用的又一关键机制
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
结 论结 论大剂量通心络在大剂量通心络在 AMIAMI 再灌注前再灌注前 22 -- 33小时给药小时给药 显著缩小心肌无再流面积 显著降低 P-selectin 、 ICAM-1 、 VCAM-1 等黏附因子
水平;降低炎症因子 IL-6 水平,升高抗炎症因子 IL-10水平,从而减轻微血管渗出,减轻梗死区心肌炎症浸润
显著提高 VE-cadherin 水平,降低MMP-9 水平,保护微血管内皮细胞完整性
显著提高心肌 Neuregulin蛋白水平,启动并调控受损心肌修复进程
对通心络在对通心络在 AMIAMI 缺血再灌注早期临床应用有积极参考意义缺血再灌注早期临床应用有积极参考意义……
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
急性心肌梗死再灌注前 2 - 3小时给药
(二)大剂量通心络减少猪心(二)大剂量通心络减少猪心梗后无再流疗效不次于缺血预梗后无再流疗效不次于缺血预适应、他汀类药物,与保护内适应、他汀类药物,与保护内皮功能有关皮功能有关
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
研究目标:研究目标:急性心肌梗死再灌注前急性心肌梗死再灌注前 22 -- 33小时给药小时给药
大剂量通心络对心肌无再流、坏死和凋亡的影响评价指标:病理染色和免疫组织化学评价指标:病理染色和免疫组织化学
大剂量通心络与缺血预适应和他汀的疗效对比评价指标:病理染色和免疫组织化学评价指标:病理染色和免疫组织化学
通心络疗效与 NO的关系评价指标:评价指标: VE-cadherinVE-cadherin 、病理染色和免疫组织、病理染色和免疫组织化学化学
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
研究目标(二):研究目标(二):急性心肌梗死再灌注前急性心肌梗死再灌注前 22 -- 33小时给药小时给药
ischemia reperfusionPLACEBO
0 90 270min-180 ischemia reperfusionL-NNA
ischemia reperfusionTXL (大)
IP
90 270min
ischemia reperfusionTXL+L-NNA
180 0
ischemia reperfusion
SHAM
ischemia reperfusionSTATIN
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
L-Arg+O2 NO
reduced coenzyme Ⅱ
eNOS
Protein content
phosphorylation
cofactorsL-NNA +
Ischemia/Reperfusion
injury
apoptosis
TXLTXL
通心络在通心络在 I/RI/R损伤中对损伤中对 NONO生成的生成的作用作用
( -)
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络增加冠状动脉前降支平均血流量通心络增加冠状动脉前降支平均血流量
010
2030
4050
60
B R- 5 R- 30 R- 60 R- 120 R- 180
ml/m
in)
前降支血流量(
ShamPl aceboTXLTXL+L- NNAL- NNAStat i nsI P
※
※※
※
※※
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络减少无再流和心肌坏死通心络减少无再流和心肌坏死
%PLACE
BO L-NNA TXLTXL+L-
NNA Statins IP
缺血范围 31 26 32 28 34 29
无再流范围 70 70 47 67 54 56
梗死范围 90 97 78 95 79 79
# # #
# # #
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络减少无再流和心肌坏死通心络减少无再流和心肌坏死
缺血区
无再流区
坏死区
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络增加心肌组织通心络增加心肌组织 eNOSeNOS活性活性
正常 无再流再灌注
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络增加心肌组织通心络增加心肌组织 VE-cadherin VE-cadherin 含量含量(( western blotwestern blot ))
联合 通心络 安慰剂
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络增加心肌组织通心络增加心肌组织 VE-cadherinVE-cadherin 含量含量(免疫荧光)(免疫荧光)
Placebo TXL TXL+L-NNA
no reflow
reflow
normal
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络减少心肌组织中性粒细胞浸润(通心络减少心肌组织中性粒细胞浸润( H-EH-E染色中性粒细胞浸润评分)染色中性粒细胞浸润评分)
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络减少心肌组织中性粒细胞浸润(心肌通心络减少心肌组织中性粒细胞浸润(心肌MPOMPO 活性活性)
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络减少通心络减少再流区心肌凋亡再流区心肌凋亡
05
10152025303540
1
(%)
心肌凋亡指数
SHAMPLACEBOTXLTXL+L- NNAL- NNA
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
L-NNAL-NNA
SHAMSHAM
PLACEBOPLACEBO
TXLTXL TXL+LNNATXL+LNNA
凋亡细胞染色
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
结 论结 论 通心络减小无再流和心肌死亡,疗效不次通心络减小无再流和心肌死亡,疗效不次于缺血预适应和他汀药物治疗;于缺血预适应和他汀药物治疗;
保护血管内皮功能,介导保护血管内皮功能,介导 NONO 生成是通心生成是通心络产生保护作用的关键机制络产生保护作用的关键机制
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
急性心肌梗死再灌注前急性心肌梗死再灌注前 22 -- 33小时给药小时给药
(三)通心络对猪急性心肌梗死(三)通心络对猪急性心肌梗死再灌注晚期微血管内皮功能、结再灌注晚期微血管内皮功能、结构、凋亡和再生作用机制的研究构、凋亡和再生作用机制的研究
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
研究目标:研究目标:急性心肌梗死再灌注前急性心肌梗死再灌注前 22 -- 33小时给药小时给药
通心络对微血管内皮保护作用评价指标: eNOS3 、 Ve-Cadherin
通心络对微血管内皮及心肌凋亡的作用评价指标: Bax、 Fas 、 Bcl-2
通心络对微血管再生的作用评价指标: FLK1 和新生微血管密度
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
实验方法:实验方法:急性心肌梗死再灌注前急性心肌梗死再灌注前 22 -- 33小时给药小时给药
ischemia reperfusionPLACEBO
0 90 270min-180 ischemia reperfusionTXL (小)
TXL (大)
90min 7 days
ischemia reperfusionTXL (中)
180min 0
ischemia reperfusion
SHAM
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
AMI 再灌注晚期通心络各组 eNOS3蛋白表达量的比较
0
0. 5
1
1. 5
2
2. 5
假手术组对照组小剂量通心络组中剂量通心络组大剂量通心络组
与假手术组比较 , *P < 0.05 与对照组比较 ,+ P < 0.05 与小剂量通心络组比较 , # P < 0.05 与中剂量通心络组比较 , ΔP < 0.05
梗死区心肌 梗死边缘区心肌 正常区心肌
*
*+
*+ *+
*
*
+ +#
eNO
S3与β-
acti
n灰度比值
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
对照组梗死区 对照组梗死边缘区
对照组正常区 假手术组正常心肌 免疫荧光双染Ve-cadherin TRITC 标记 (红色 ) 和 VonWillebrand Factor FITC 标记 (绿色 )
AMI 再灌注晚期各组 Ve-cadherin 和 vWF的比较
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
小剂量通心络组梗死区 小剂量通心络组梗死边缘区 小剂量通心络组正常区
中剂量通心络组梗死区 中剂量通心络组梗死边缘区 中剂量通心络组正常区
大剂量通心络组梗死区 大剂量通心络组梗死边缘区 大剂量通心络组正常区
通心络各组Ve-cadherin
蛋白
表达
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
AMI 再灌注晚期通心络各组 Ve-cadherin蛋白表达量的比较
0
0. 2
0. 4
0. 6
0. 8
1
1. 2
1. 4
1. 6
假手术组对照组小剂量通心络组中剂量通心络组大剂量通心络组
梗死区心肌 梗死边缘区心肌 正常区心肌
与假手术组比较 , *P < 0.05 与对照组比较 ,+ P < 0.05 与小剂量通心络组比较 , # P < 0.05 与中剂量通心络组比较 , ΔP < 0.05
* * *
+#Δ
+#Δ
+#
Ve-c
adhe
rin与β-
actin灰度比值
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
AMI 再灌注晚期通心络各组微血管内皮凋亡指数的比较
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
假手术组正常心肌 对照组梗死区 小剂量通心络组梗死区 中剂量通心络组梗死区 大剂量通心络组梗死区
与假手术组比较 , *P < 0.05 与对照组比较 ,+ P < 0.05 与小剂量通心络组比较 , # P < 0.05 与中剂量通心络组比较 , ΔP < 0.05
凋亡指数%
* *
*
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
与假手术组比较 , *P < 0.05 与对照组比较 ,+ P < 0.05 与小剂量通心络组比较 , # P < 0.05 与中剂量通心络组比较 , ΔP < 0.05
0
0. 2
0. 4
0. 6
0. 8
1
1. 2
1. 4
1. 6
1. 8
2
Bax Fas Bcl -2
假手术组对照组小剂量通心络组中剂量通心络组大剂量通心络组
* *
*
*+#Δ
* *
*
+#Δ
* *
+#+#
Bax
、Fa
s、
Bcl-2分别与β-
acti
n灰度
比值
AMI 再灌注晚期通心络各组梗死区
Bax、 Fas 和 Bcl-2蛋白表达量的比较
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
0
0. 2
0. 4
0. 6
0. 8
1
1. 2
1. 4
Bax Fas Bcl -2
假手术组对照组小剂量通心络组中剂量通心络组大剂量通心络组
与假手术组比较 , *P < 0.05 与对照组比较 ,+ P < 0.05 与小剂量通心络组比较 , # P < 0.05 与中剂量通心络组比较 , ΔP < 0.05
*
*
*
+
* *
*
+ # *+ #
Bax
、Fa
s、
Bcl-2分别与β-
acti
n灰度
比值
AMI 再灌注晚期通心络各组梗死边缘区Bax、 Fas 和 Bcl-2蛋白表达量的比较
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
0
0. 2
0. 4
0. 6
0. 8
1
1. 2
1. 4
Bax Fas Bcl -2
假手术组对照组小剂量通心络组中剂量通心络组大剂量通心络组
与假手术组比较 , *P < 0.05 与对照组比较 ,+ P < 0.05 与小剂量通心络组比较 , # P < 0.05 与中剂量通心络组比较 , ΔP < 0.05
Bax
、Fa
s、
Bcl-2分别与β-
acti
n灰度
比值
AMI 再灌注晚期通心络各组正常区
Bax、 Fas 和 Bcl-2蛋白表达量的比较
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
假手术组 对照组梗死区 小剂量通心络组梗死区
中剂量通心络组梗死区 大剂量通心络组梗死区 阴性对照
AMI 再灌注晚期通心络各组梗死区 FLK1蛋白表达的比较
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
0
0. 5
1
1. 5
2
2. 5
3
假手术组对照组小剂量通心络组中剂量通心络组大剂量通心络组
AMI 再灌注晚期通心络各组 FLK1蛋白荧光强度信号的比较
与假手术组比较 , *P < 0.05 与对照组比较 ,+ P < 0.05 与小剂量通心络组比较 , # P < 0.05 与中剂量通心络组比较 , ΔP < 0.05
梗死区心肌 梗死边缘区心肌 正常区心肌
* *
* *
*
*
FLK1蛋白荧光信
号强度与β-
acti
n比值
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
阴性对照 假手术组 对照组梗死区
小剂量通心络组梗死区 中剂量通心络组梗死区 大剂量通心络组梗死区内皮 PECAM-1 和血管平滑肌 α- actin双染免疫组化结果(光镜, 10×40倍)
AMI 再灌注晚期通心络各组梗死区新生微血管密度的比较
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
0
2
4
6
8
10
12
14
假手术组 对照组梗死区 小剂量通心络组梗死区 中剂量通心络组梗死区 大剂量通心络组梗死区
与假手术组比较 , *P < 0.05 与对照组比较 ,+ P < 0.05 与小剂量通心络组比较 , # P < 0.05 与中剂量通心络组比较 , ΔP < 0.05
AMI 再灌注晚期通心络各组梗死区新生微血管密度的比较
微血管密度(个/H
P
)
* *
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
结 论 中剂量和大剂量通心络比对照组减少 AMI 再灌注晚期梗
死范围。 可能是通过以下机制: 改善改善 AMIAMI 再灌注晚期梗死及边缘区再灌注晚期梗死及边缘区 eNOSeNOS 、、 Ve-cadherinVe-cadherin 增加增加 Bcl-2Bcl-2并减少并减少 BaxBax 、、 FasFas 表达,并减少内皮和心肌凋亡表达,并减少内皮和心肌凋亡 通过多靶点效应保护内皮功能及结构完整性通过多靶点效应保护内皮功能及结构完整性 促进促进 FLK1FLK1表达增加以及新生血管密度增加,改善梗死及边缘区微表达增加以及新生血管密度增加,改善梗死及边缘区微
血管再生血管再生
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
(四)通心络对急性心肌梗死后(四)通心络对急性心肌梗死后心肌无再流防治和长期疗效的临心肌无再流防治和长期疗效的临
床研究床研究
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络治疗通心络治疗 AMIAMI 的临床研究(单中心)的临床研究(单中心)
在西医治疗基础上合用通心络治疗 6个月:
显著降低室壁运动节段指数 显著改善左心室舒张末容积 显著提高左室收缩功能
通心络可以减轻无再流,缩小心肌梗死面积通心络可以减轻无再流,缩小心肌梗死面积对心肌梗死后心室重塑和心功能有保护意义对心肌梗死后心室重塑和心功能有保护意义
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络改善通心络改善 AMIAMI 患者左室收缩功能患者左室收缩功能通心络对心肌梗死患者左室射血分数的影响
48
52
56
60
24h 7d 14d 30d 90d 180d时间
LVEF
%
对照组 通心络组
通心络对心肌梗死患者左室舒张末容积的影响
120
140
160
180
24h 7d 14d 30d 90d 180d时间
LVED
V/ml
对照组 通心络
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
尤士杰,杨跃进等 . 中华心血管病杂志 . 2005; 33(5): 433-7.
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络改善室壁异常节段收缩功能通心络改善室壁异常节段收缩功能通心络对心肌梗死患者室壁节段运动的影响
1. 2
1. 4
1. 6
1. 8
AMI 24h 7d 14d 30d 90d 180d时间
2DE室壁节段运动指数
对照组 通心络
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
尤士杰,杨跃进等 . 中华心血管病杂志 . 2005; 33(5): 433-7.
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
通心络治疗通心络治疗 AMIAMI 的多中心,随机,双的多中心,随机,双
盲,安慰剂对照临床研究盲,安慰剂对照临床研究
通心络治疗通心络治疗 AMIAMI 的临床研究(多中心的临床研究(多中心))
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
样本量 确定样本量 确定 MCEMCE 检测检测 AMIAMI 再灌注后无再流发生率为再灌注后无再流发生率为 39.7%39.7% 预计经通心络(超微粉剂)治疗,预计经通心络(超微粉剂)治疗, AMIAMI 再灌注再灌注
治疗后无再流发生率为治疗后无再流发生率为 19%19% 统计学显著性水平统计学显著性水平 0.050.05 ,把握度,把握度 80%80%90%90% 每组所需例数为每组所需例数为 9696 例,例, 22 组共需例数组共需例数 192192 例例 考虑病例脱落及随机块长度,需入选考虑病例脱落及随机块长度,需入选 252252 例例
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
研究流程示意图研究流程示意图
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
时间点和检测项目表时间点和检测项目表
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
疗效评价疗效评价 主要疗效评价主要疗效评价
AMIAMI 再灌注治疗后心肌无再流发生率及无再流面再灌注治疗后心肌无再流发生率及无再流面积变化积变化
次要疗效评价次要疗效评价AMIAMI 再灌注治疗后心室重构和心脏功能的近远期再灌注治疗后心室重构和心脏功能的近远期变化变化
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
安全性评价安全性评价试验组和对照组严重不良事件发生率无显著性差异
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
基线人口统计学指标均衡性检验基线人口统计学指标均衡性检验
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
基线人口统计学指标均衡性检验基线人口统计学指标均衡性检验
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
基线人口统计学指标均衡性检验基线人口统计学指标均衡性检验
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
治疗期梗死相关冠脉血管血流分析 治疗期梗死相关冠脉血管血流分析
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
不同时间点的不同时间点的 STST段抬高幅度段抬高幅度
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
不同时间点对基线不同时间点对基线 STST段抬高幅度变段抬高幅度变化 化
- 0. 3
-0. 25
-0. 2
-0. 15
-0. 1
-0. 05
0
PCI 1小时 PCI 2小时 PCI 6小时 PCI 12小时 PCI 24小时
不同时间点
STMV
段抬高幅度相对基线的变化值(
)
试验组 对照组
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
不同时间点不同时间点 STST段回落幅度 段回落幅度
-0. 9
-0. 8
-0. 7
-0. 6
-0. 5
-0. 4
-0. 3
-0. 2
-0. 1
0
PCI 1小时 PCI 2小时 PCI 6小时 PCI 12小时 PCI 24小时
不同时间点
ST段回落幅度
试验组 对照组
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
不同时间点的无再流范围比较 不同时间点的无再流范围比较
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
不同时间点核素不同时间点核素 1717节段心肌充盈指节段心肌充盈指数 数
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
术后术后 7d7d 、、 180d 180d 声学造影心肌血流灌注值声学造影心肌血流灌注值
180d 治疗组显著优于对照组( P<0.05)
3.65
1.571.871.766
7d 180d治疗组 对照组
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
结 论结 论 在常规西药治疗基础上,中药通心络同安慰在常规西药治疗基础上,中药通心络同安慰剂相比能够显著降低剂相比能够显著降低 AMIAMI 再灌注后心肌无再灌注后心肌无再流发生率、缩小心肌无再流面积。再流发生率、缩小心肌无再流面积。
同安慰剂组相比,长期使用通心络对同安慰剂组相比,长期使用通心络对 AMIAMI后改善心室重塑和心脏功能具有显著疗效。后改善心室重塑和心脏功能具有显著疗效。
安全性评价表明,长期使用通心络具有充分安全性评价表明,长期使用通心络具有充分的安全性。的安全性。
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
实验和临床研究结果:实验和临床研究结果: 初步证实了我们的总假说 初步证实了我们的总假说
通心络:可望成为治疗通心络:可望成为治疗 AMIAMI 的中药,的中药, 值得进一步研究值得进一步研究
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院
保护内皮细胞和微血管保护内皮细胞和微血管结构和功能结构和功能
减轻心肌无再流减轻心肌无再流改善心肌灌注改善心肌灌注
改善心功能改善心功能和预后和预后
通心络通心络
保护心肌(直接和保护心肌(直接和间接)及其环境间接)及其环境
国家重点研究发展计划 973 课题报告 课题编号: 2005CB523303
中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院