1

Το α & β-κύτταρο στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 Περιορισμοί στις Υπάρχουσες

Θεραπείες

Τζαντ Μούσλεχ

Ενδοκρινολόγος

Διαβητολογικό κέντρο ΑΧΕΠΑ

2

Παγκρεατικό Νησίδιο

Παγκρεατικά Νησίδια

Το πάγκρεας περιέχει στοιχεία ικανά να προλάβουν την εξέλιξη Το πάγκρεας περιέχει στοιχεία ικανά να προλάβουν την εξέλιξη

του ΣΔ του ΣΔ (Von Merin 1890)(Von Merin 1890)..

Aπομόνωση της ινσουλίνης και χρήση της στην αντιμετώπιση του ΣΔ Aπομόνωση της ινσουλίνης και χρήση της στην αντιμετώπιση του ΣΔ (Banting, Best (Banting, Best

1923).1923).

Ανακάλυψη του γλουκαγόνου Ανακάλυψη του γλουκαγόνου (Kimball & Murlin 1924).(Kimball & Murlin 1924).

Ο ρόλος και η λειτουργία του παγκρεατικού νησιδίουΟ ρόλος και η λειτουργία του παγκρεατικού νησιδίου (Β(Βromer & Behrer 1950)romer & Behrer 1950)..

AAπομόνωση του γλουκαγόνου πομόνωση του γλουκαγόνου (Setherland 1960)(Setherland 1960)..

Ο ρόλος του γλουκαγόνου στην ομοιόσταση της γλυκόζης και διαταραχές της έκκρισήςΟ ρόλος του γλουκαγόνου στην ομοιόσταση της γλυκόζης και διαταραχές της έκκρισής

του στο ΣΔ (1970). του στο ΣΔ (1970).

4

a–Cells of the Endocrine Pancreas :

35 Years of Research but the Enigma Remains

Endocrine Reviews 84-116 September 2007

Σύνθεση και έκκριση του Σύνθεση και έκκριση του παγκρεατικού νησιδίουπαγκρεατικού νησιδίου

Β-κύτταρα ινσουλίνηΒ-κύτταρα ινσουλίνη

Α-κύτταρα γλΑ-κύτταρα γλooυκαγόνυκαγόνoo

D-κύτταρα σωματοστατίνηD-κύτταρα σωματοστατίνη

F-κύτταρα παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ)F-κύτταρα παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ)

TRH, εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, CCK, αμυλίνη, GABATRH, εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, CCK, αμυλίνη, GABA..

6

Ανατομία του παγκρεατικού νησιδίου

Modified from Bishop & Polak, Blackwell 1997.

δ-κύτταροΝησίδια Langerhans

Ερυθροκύτταρα

β-κύτταρο

α- κύτταρο

To φυσιολογικό πάγκρεαςπάγκρεας περιέχειπεριέχει:-1 εκατομμύριο νησίδια- 2,5% της συνολικής μάζας του παγκρέατος-Ένα νησίδιο περιέχει 3000-4000 κύτταρα-Τα β-κύτταρα 68%, τα α- 20% τα δ- 10% τα PP- 2%

7

Αιματική ροή στα νησίδια:

β→→δModified from Flatt, Blackwell 1997.

Λειτουργική ανατομία παγκρεατικού νησιδίου

β

δ

Non-β cellsβ cells

8

Η Σχέση μεταξύ των α- και β- κυττάρων του παγκρεατικού νησιδίου

35% -κύτταρα 65% β-κύτταρα

9

10

Το Προ-Γλουκαγόνο

Το Γλουκαγόνο παράγεται από ένα μεγαλύτερο μόριο το Προ-Γλουκαγόνο.

Το Προ-Γλουκαγόνο αποτελείται από 160 αμινοξέα,ΜΒ 12.000 d και το γονίδιο του βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2.

Από τα α- κύτταρα του παγκρέατος παράγονται το Γλουκαγόνο και GRPP.

Από τα L- κύτταρα του εντέρου παράγονται η Γλυκαντίνη, το GLP-1 και το GLP-2

11

Τα προϊόντα του γονιδίου του προγλουκαγόνου

Πάγκρεας Λεπτό έντεροΓλουκαγόνοGRPPGRPP

ΓλικεντίνηOxyntomodulinGLP-1GLP-2IP-2

GRPP Γλουκαγόνο IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2

1 30 64 69 78 107/8 126 158

158123111726133

Γλουκαγόνο MPGF

Oxyntomodulin

Προσαρμογή από Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161-171.

12

Αμινοξέα του γλουκαγόνουΑμινοξέα του γλουκαγόνου

-Πολυπεπτίδιο με 29 Αμινοξέα- Μ.Β = 3485 daltons

13

Παράγοντες ρύθμισης της έκκρισης του Παράγοντες ρύθμισης της έκκρισης του γλουκαγόνουγλουκαγόνου

ΠαράγοντΠαράγοντεςες

ΔιέγερσηΔιέγερση ΚαταστολήΚαταστολή

Θρεπτικοί Υπογλυκαιμία, αμινοξέα Υπεργλυκαιμία, FFA

Ορμονικοί GIP, CCK, γαστρίνη, GH, αδρεναλίνη, οπιοειδή

ινσουλίνη, σεκρετίνη, σωματοστατίνη, GLP-1

Αργινίνη

Νευροπεπτίδια Ακετυλοχολίνη, νοραδρεναλίνη, VIP, GRP, νευροτενσίνη

Περιβαλλοντικοί

Νηστεία, stress, άσκηση Εγκυμοσύνη

14

15

Όταν τα επίπεδα γλυκόζης πέφτουν < 70mg/dl ,

το γλουκαγόνο:

Διεγείρει την γλυκογονόλυση στο ήπαρ ενεργοποιώντας ένζυμα που υδρολύουν το γλυκογόνο και απελευθερώνουν γλυκόζη.

Ενεργοποιεί την ηπατική γλυκονεογέννεση-την μετατροπή αμινοξέων σε γλυκόζη.

Ενισχύει την λιπόλυση των τριγλυκεριδίων στον λιπώδη ιστό ως ένα επιπλέον μηχανισμό διατήρησης της γλυκόζης.

16

Το γλουκαγόνο που παράγεται από τα α-κύτταρα είναι υπεύθυνo για το 75% της ηπατικής παραγωγής

γλυκόζης

150

100

50

Net

Hep

ati

c G

lucose

Pro

du

cti

on

(m

g/m

in)

Time (min)

–30 0 30 60 90 120

START INFUSION *

<.01 < .01< .01 < .01< .01

< .01 < .01 < .01

75% in HGP

vs. baseline

HGP= Hepatic Glucose Production

*Somatostatin and insulin were delivered to induce selective glucagon deficiency in healthy, non-obese men aged 18–30Adapted from Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39:369–374.

(n= 8†)

Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί έκκρισης ινσουλίνης. Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί έκκρισης ινσουλίνης.

Γλυκόζη

GLUT-2

Γλυκόζη

Γλυκόλυσ η

Κ ύκλος του Κ rebs

Ε κπ όλω σ ηΘ έσ η δέσ μευσ ης S U

Δ ία υλο ι ευαίσ θητοι σ ε ΑΤΡ

Ε παναπ όλω ση

K +

K -C a

ATP

R NA Insm

Έ κκρ ισ η ινσ ουλίνη ς

Ca

C a

Γλυκόζη 6-Ρ

K +

K +

K+

T F s glucoseresponsive

geneglucoseresponsivetranscript

?Υ πο δοχέας ινσ ουλίνης

18

Μάζα τω ν β-κυττάρων

Ο ι μ ετα βολές τη ς μ ά ζα ς τω ν β -κ υττά ρ ω ν κα τά τη δ ιά ρ κ εια τη ς ζω ή ς

19

Αναπαραγωγικήδεξαμενή

Απόπτωση

Γηράσκουσαδεξαμενή

Νέα β-κύτταρααπό πρόδρομα

κύτταρα των πόρων

Αναπαραγωγήπροϋπαρχόντων

β-κυττάρων

Α

Γ

Β

Νεογένεση

Α,Β,Γ= Σημεία προσβολής του κυτταρικού πληθυσμού

νεογέννηση

20

Παγκρεατικές ορμόνες, ινσουλίνη & γλουκαγόνο ρυθμιστές του μεταβολισμού

Ο μεταβολισμός ελέγχεται από την ινσουλίνη και το γλουκαγόνο

21

Το α & β-κύτταρο στο Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2

22

IEq= Islet Equivalents; PW= Pancreatic WeightAdapted from Deng S, et al. Diabetes 2004; 53:624–632.

7,000

6,000

5,000

4,000

3,000

2,000

1,000

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8

9

*

*

**

***

*

**

*

*

**

R2= 0.4079

Διάρκεια διαβήτη (έτη)

IEq

/gra

m o

f P

WΗ μάζα του β-κυττάρου μειώνεται

προοδευτικά στον ΣΔ2

23

α-κύτταρα (γλoυκαγόν

ο)

T2DM = type 2 diabetes mellitusAdapted from Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384.

Φυσιολογικά ΣΔ2

β-κύτταρα(ινσουλίν

η)

• Άτακτα και μη σχηματοποιημένα• Σημαντική μείωση των β-κυττάρων• Αμυλοειδείς πλάκες

Αμυλοειδείς πλάκες

Μορφολογία παγκρεατικών νησιδίων φυσιολογικά και στον ΣΔ2

24

35% -κύτταρα65% β-κύτταρα

52% -κύτταρα48% β-κύτταρα

P <.01T2DM = type 2 diabetes mellitusAdapted from Deng S, et al. Diabetes 2004; 53:624–632.

ΣΔ2Φυσιολογικά

Στον ΣΔ2 η μάζα του β-κυττάρου στα παγκρεατικά νησίδια είναι σημαντικά

μειωμένη

25

*P <.05 vs. control groups 1 and 2Control group 1= free of pancreatic disease; Control group 2= benign or malignant pancreatic tumor or changes in nutritional statusAdapted from Yoon KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: 2300–2308.

* 0.81

0.2

0.3

α-κ

ύτταρ

α:

β-κ

ύτταρ

α α

ναλογία

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Control 1 Control 2 ΣΔ2

Υψηλότερη αναλόγια α κυττάρων : β κύτταρα στον ΣΔ2

26

Σημαντική μείωση του όγκου των β-κυττάρων σε IFG ασθενείς και σε

ασθενείς ΣΔ2

*P < .05 vs. NGT; †P < .001 vs. NGTNGT= Normal Glucose Tolerance; IFG= Impaired Fasting Glucose; T2DM= Type 2 Diabetes MellitusAdapted from Butler AE, et al. Diabetes. 2003;52:102-110.

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

NGT(n= 31)

IFG(n= 19)

ΣΔ2(n= 41)

Όγκ

ος β

-κυττάρ

ων (

%)

*

†

27

Η ευαισθησία των α-κυττάρων στη γλυκόζη είναι μειωμένη στον ΣΔ2

AGRarg= μέση οξεία ανταπόκριση του γλουκαγόνου στην αργινίνη σε διάστημα 2 έως 5 λεπτών, PG50 = επίπεδο γλυκόζης πλάσματος που απαιτείται για καταστολή στο ήμισυ της μέγιστης τιμής της AGRargΠροσαρμογή από Ward WK, et al. J Clin Invest. 1984;74:1318–1328. Dunning B, et al. Diabetologia. 2005;48:1700–1713.

180 -

150 -

120 -

90 -

60 -

30 -0 100 200 300 400 500 600 700

AG

Rarg

(p

g/m

L)

Επίπεδο γλυκόζης πλάσματος (mg/dL)

NGT* (n = 8)ΣΔ2 (n = 8)

PG50

28

Στον ΣΔ2, η ανεπαρκής έκκριση ινσουλίνης και η αυξημένη έκκριση γλουκαγόνου οδηγούν σε υπεργλυκαιμία

ΣΔ2= Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, NGT = Φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη, CHO = ΥδατάνθρακαςΠροσαρμογή από Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

NGTΣΔ2

Γλουκαγόνο

75

100

125

150

pg

/mL

Γεύμα μεΓεύμα με CHOCHO

-60

0

Χρόνος (λεπτά)0 60 120 180 240

Γλυκόζη100

200

300

400m

g/d

L

0

Ινσουλίνη50

100

150

mU

/mL

NGTΣΔ2

NGTΣΔ2

29

Υπάρχουσες Θεραπείες

30

Στόχοι γλυκαιμικού ελέγχου

ADA IDF ACE

HbA1c (%) <7.0 <6.5 <6.5

Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) 90-130 mg/dl <100 mg/dl

<110 mg/dl

Γλυκόζη 2 ώρες μετά γεύμα (mg/dl)

140 mg/dl <135 mg/dl

<140 mg/dl

ADA: American Diabetes AssociationIDF: International Diabetes FederationACE: American College of Endocrinology

31

~30% των τύπου 2 διαβητικών έχουν A1C <8% Harmel et al.

7.0

8.0

9.5

6.0

7.5

8.5

10.0

6.5

5.5

9.0

~20% - >40% έχουν A1C >9.5% NHANES/BRFSS; Harmel, et al.; NCQA 2000

~40% - >50% έχουν A1C >8% NHANES/BRFSS; Harmel, et al.

Φυσιολογική τιμή HbA1c6

Στόχος ACE/IDF<6.5

Στόχος ADA 2006<7

Oι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης είναι αυστηροί… …δύσκολο όμως είναι να επιτευχθούν…

HbA1c

32

Οι σημερινές θεραπευτικές λύσεις δε προσφέρουν μακροχρόνιο γλυκαιμικό έλεγχο…

JAMA, June 2, 1999-Vol 281, No 21 2005 (UKPDS) *παχύσαρκοι ασθενείς

Αναλογία ασθενών που επιτυγχάνουν το στόχο HbA1c <7

3 χρόνια 6 χρόνια 10 χρόνια

Δίαιτα 25% 12% 9%

Ινσουλίνη 47% 37% 28%

Μετφορμίνη* 44% 34% 13%

Σουλφονυλουρίες 50% 34% 24%

Group

33

Η λειτουργία των β-κυττάρων συνεχίζει να μειώνεται, ανεξάρτητα από την παρέμβαση στον

T2DM

T2DM = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2*Λειτουργία των β-κυττάρων όπως μετράται μέσω αξιολόγησης μοντέλου ομοιόστασης (HOMA)Προσαρμογή από UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258.

0

20

40

60

80

100

–5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6

Έτη από τη διάγνωση

Λει

τουρ

γία

τω

ν β

-κυττάρ

ων (

%)*

Η λειτουργία των β-κυττάρων μειώνεται προοδευτικά πριν ακόμη τεθεί διάγνωση

Μετφορμίνη (n = 159)

Δίαιτα (n = 110)

Σουλφονυλουρία (n = 511)

34

Προσαρμοσμένο από Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384

Η Παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη Περιλαμβάνει 3 Κύριες Διαταραχές

Υπεργλυκαιμία

Ήπαρ

Ανεπάρκεια Ινσουλίνης

Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης

Αντίσταση στην ινσουλίνη (μείωση

πρόσληψης γλυκόζης)

Πάγκρεας

Μυϊκός ιστός και λίπος

Υπερπαραγωγή γλγλουουκαγόνκαγόνουου

Νησίδια

Μειωμένηινσουλίνη

Μείωσηινσουλίνης

α-κύτταραΠαράγουν περισσό-τερο γλουκαγόνο

β -κύτταροΠαράγει λιγότερη ινσουλίνη

35

Κατηγορίες και τρόπος δράσης των αντιδιαβητικών δισκίων

Σουλφονυλουρίες:Διέγερση τηςέκκρισης ινσουλίνης

Διγουανίδια:Μείωση ηπατικής παραγωγήςγλυκόζης

Θειαζολιδινεδιόνες:Μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη

----

Μεγλιτινίδες:Αύξηση της πρώιμης έκκρισης ινσουλίνης

Αναστολείς α-γλυκοσιδασώνΜείωση της απορρόφησης υδατανθράκων

Στομάχι

ΈντεροΠάγκρεας

Λιπώδης ιστός

ΜύεςΉπαρ

--

36

Σουλφολυνουρίες: Μηχανισμός Δράσης

VDCC

Ca2+

ATP ADP

K+

KATP

Περιοχή σουλφονυλουρίας

Μεταβολισμός

Γλυκόζη Παγκρεατικά β-κύτταρα

Προϊνσουλίνη

Πυροδότηση

Ινσουλίνη

Κ=κάλιο, ΑΤΡ=τριφωσφορική αδενοσίνη, ADP=τριφωσφορική αδενοσίνη, VDCC=δίαυλοι Ca2+ εξαρτώμενοι από τη διαφορά δυναμικού

Προσαρμογή από Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2-8.

37

Προσαρμογή από Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

VDCC

Ca2+

ATP↓ ADP

K+

KATP

Μεγλιτινίδες: Μηχανισμός Δράσης

Γλυκόζη

Μεταβολισμός

Παγκρεατικά β-κύτταρα

Προϊνσουλίνη

Πυροδότηση

Ινσουλίνη

Βενζάμιδο περιοχή

38

Διγουανίδια (Μετφορμίνη): Μηχανισμός Δράσης

Προσαρμογή από DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):2063–2069.

Μετφορμίνη

Αυξημένη μυϊκή πρόσληψη γλυκόζης

Μειωμένη αντίσταση στην ινσουλίνη

Μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος

Μειωμένη γλυκόζη πλάσματος

39

Μηχανισμός Δράσης των Θειαζολιδινεδιονών

PIO+ROS

DNA

Πυρήνας

GLUT 4RNA

GLUT 4

Ινσουλίνη

Γλυκόζη

Εκκριτικά κοκκία

Μεταγραφή

Μετάφραση

PPAR

Κυτόπλασμα

GLUT 4+

Ενίσχυση της δραστικότητας της ινσουλίνης

επίπεδα ινσουλίνης γλυκόζη

40

Ινσουλίνη: Μηχανισμός Δράσης

Προσαρμογή από Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Ινσουλίνη

Αύξηση πρόσληψης γλυκόζης από μύες και λίπος

Μείωση ηπατικής παραγωγής γλυκόζης

Μείωση γλυκόζης πλάσματος

41

Περιορισμοί στις υπάρχουσες θεραπείες

Δυσλειτουργία των παγκρεατικών νησιδίων

Ανεπαρκής καταστολή τουγλουκαγόνου

(δυσλειτουργία α-κυττάρων)

Προοδευτική μείωση της

λειτουργίας των β-κυττάρων

Ανεπαρκής έκκριση

ινσουλίνης (δυσλειτουργία

β-κυττάρων)

Σουλφονυλουρίες

Γλινίδες

TZDs

Αντίσταση στην ινσουλίνη(Διαταραγμένη δράση της

ινσουλίνης)

TZD = θειαζολιδινεδιόνη, T2DM = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2Προσαρμογή από DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40.

TZDsΜετφορμίνη

42

Διαφορές μεταξύ των σημερινών Θεραπειών

Επιδράσεις στα β-Κύτταρα

Προσαρμογή από Buchanan TA et al Diabetes 2002;51:2796–2803; Ovalle F, Bell DS Diabetes Obes Metab 2002;4(1):56–59; Wolffenbuttel BH, Landgraf R Diabetes Care 1999;22(3):463–467; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; Skrumsager BK et al J Clin Pharmacol 2003;43(11):1244–1256.

Κατηγορία Επιδράσεις στα β-κύτταραΣουλφονυλουρίες Διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης

Εξάντληση των β-κυττάρων σε μακροχρόνια έκθεση ?

Μεγλιτινίδες Διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης

Εξάντληση των β-κυττάρων σε μακροχρόνια έκθεση ?

Διγουανίδια (metformin)

Καμία άμεση επίδραση

Αγωνιστές PPARγ Έμμεσες επιδράσεις μέσω βελτίωσης ευαισθησίας στην ινσουλίνη

Ένδειξη ανάκτησης της λειτουργίας τους

Αναστολείς Άλφα-γλυκοσιδάσης

Δίνουν χρόνο στα β-κύτταρα να αυξήσουν την έκκριση ινσουλίνης χωρίς άμεσες επιδράσεις

43

Metformin1

TZDs1,2

α-Glucosidase inhibitors1

CHF=congestive heart failure; SU=sulfonylurea; TZD=thiazolidinedione *Role uncertain1. Inzucchi SE. JAMA. 2002; 287: 360–372. 2. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005; 366: 1279–1289. 3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27: 2628–2635. 4. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1092–1100. 5. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1083–1091. 6. Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62: 173–181.

Αύξηση βάρους, οίδημα, υπατοτοξικότητα (;)

Γαστρεντερικές Διαταραχές (Ναυτία, Διάρροια),

Γαλακτική οξείδωση (σπάνια)

SUs1

Meglitinides1

Υπογλυκαιμία, Αύξηση βάρους, υπερινσουλιναιμία*

Οι υπάρχουσες θεραπείες για τον ΣΔ2 περιορίζουν την αποτελεσματικότητα λόγω:

Γαστρεντερικές Διαταραχές (Ναυτία, Διάρροια),

44

Αντενδείκνυται στην νεφρική δυσλειτουργία,αποφεύγεται σε ασθενείς με ηπατική βλάβη

Χρήση με προσοχή στους ηλικιωμένους, σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, υπογλυκαιμίες

TZDs

α-Glucosidase inhibitors

GI=gastrointestinal; SU=sulfonylurea; T2DM=type 2 diabetes mellitus; TZD=thiazolidinedione From Glucophage [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004; Starlix [package insert]. East Andover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2004; Avandia [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006; Byetta [package insert]. San Diego, CA: Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2006.

Αντενδείκνυνται σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια,καρδιακή ανεπάρκεια, παρακολούθηση ηπατικών ενζύμων

Δεν συνιστάται σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, έλεγχος ηπατικών ενζύμων

Metformin

SUs

Meglitinides

Η ασφάλεια των σημερινών θεραπειών περιορίζουν την χρήση αυτών λόγω:

Χρήση με προσοχή στους ηλικιωμένους, σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια

45

Περίληψη και Συμπεράσματα

Ο διαβήτης τύπου 2 χαρακτηρίζεται από: Ελλιπή παραγωγή και έκκριση ινσουλίνης (δυσλειτουργία β-

κυττάρων) Απώλεια ευαισθησίας στις δράσεις της ινσουλίνης (αντίσταση

στην ινσουλίνη) Διαταραχή της έκκρισης του γλουκαγόνου από τα α-κύτταρα

Κάθε κατηγορία φαρμάκων δρα με ένα μοναδικό μηχανισμό για τη βελτίωση της υπεργλυκαιμίας

Αυτοί οι μοναδικοί μηχανισμοί καθορίζουν επίσης και τις άλλες δράσεις των φαρμάκων Ανεπιθύμητες ενέργειες Επιδράσεις στις διαταραχές των λιπιδίων Επιδράσεις δυνητικά τροποποιητικές της νόσου (π.χ. επιδράσεις

στη λειτουργία των β- και α- κυττάρων)

Οι θεραπευτικές επιλογές θα απαιτήσουν τη θεώρηση των δυνητικών μηχανισμών δράσης και των επιδράσεων των φαρμάκων στο συγκεκριμένο κάθε φορά ασθενή.

Προσαρμογή από DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Inzucchi SE JAMA 2002;287(3):360–372; Doebber TW et al Biochem Biophys Res Comm 2004;318:323–328; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483.

46

To Παζλ του Διαβήτη Τύπου 2

Στοχεύει στηνΣτοχεύει στην αντοχήαντοχήστην στην

ινσουλίνηινσουλίνηΠρόληψη Πρόληψη //

καθυστέρησηκαθυστέρησηεμφάνισης των εμφάνισης των

ΜακροαγγειακώνΜακροαγγειακών επιπλοκώνεπιπλοκών

Οι υπάρχουσες Οι υπάρχουσες θεραπευτικές θεραπευτικές

τακτικές δεν είναι τακτικές δεν είναι ιδανικέςιδανικές

Διατήρηση της Διατήρηση της ισορροπίας τωνισορροπίας τωνα & β κυττάρωνα & β κυττάρων

Συμμόρφωση Συμμόρφωση του ασθενούς του ασθενούς

στις πολλαπλές στις πολλαπλές θεραπείεςθεραπείες

Πρόληψη Πρόληψη //καθυστέρησηκαθυστέρηση

εμφάνισης των εμφάνισης των ΜικροαγγειακώνΜικροαγγειακών

επιπλοκώνεπιπλοκών

Διατήρηση της Διατήρηση της γλυκαιμικής γλυκαιμικής

ρύθμισηςρύθμισης για μεγάλογια μεγάλο

χρονικόχρονικό διάστημαδιάστημα ΣΔ-2

47

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ