第二十章 分析性研究

邹焰

分析性研究 (analytical study) ，亦称分析流行病学，该方法一般是选择一个特定的人群，对由描述性研究提出的病因或流行因素的假设进行分析检验。常用的分析性研究有队列研究和病例对照研究。

第二节 病例对照研究 病例对照研究 (case-control study)

由于较简单易行，在疾病危险因素的筛选与验证，病因探讨，预防措施和预后影响因素研究，健康状态影响因素，宏观的暴露因素分析，微观的生物标志与疾病或健康状态关系的探讨等，都得到广泛应用。

一、基本概念

( 一 ) 定义 病例对照研究是选择患有特定疾病的人

群作为病例组，末患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种 ( 某些）可疑危险因素的情况及程度，通过比较两组的暴露率，以判断暴露因素是否与疾病有统计学关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。

( 二 ) 特点 1· 属于观察研究方法 不施加任何干预措施。 2· 设立对照 设立单独的对照组以便与病例组做比较使用，这点有别于描述性研究，而属于分析性研究。 3· 观察方向由 " 果 " 及 " 因 " 在研究疾病与暴露因素的先后关系时，是先知结果，再追溯其原因。调查方向是回顾性的，所以病例对照研究过去亦称回顾性研究 (retrospective study) 。

( 三 ) 用途 1· 探索、检验疾病的病因 在病因不明阶段，可筛选可疑致病因素。 2· 用于探讨影响疾病预后的因素 以同一疾病的不同结局，如死亡与痊愈，或并发症的有无，代替病例对照研究中的病例组与对照组，做回顾性分析，追溯产生该种结局的有关因素。

( 四 ) 分类 在选择对照时使其某些特征或因素与病例组相同，即为配比或匹配 (matching) ，这些对照组与病例组相同的特征或因素称为配比变量( 因素 ) 。 应选择对研究结果有干扰作用的某些因素或特征 ( 混杂因素 ) 作为配比变量，配比是一种限制方法，通过配比的方法可以消除配比因素的作用，从而清楚地表明研究因素与疾病的关系。

在进行配比时要避免选择过多的配比因素所造成的匹配过头 (over matching) ，即过多地要求对照与病例的特征相同，从而限制了疾病的危险因素的研究，同时也给选择对照带来困难。某个因素一旦被定为配比因素，就不能作为与疾病有关的研究因素进行分析。 一般常作为配比变量的有年龄、性别、职业等。哪些因素应作为配比变量，应以研究的目的而定。

按设计是否配比将病例对照研究分为 : 1· 病例与对照不配比 2· 病例与对照配比 (1) 成组配比 (category matching):亦称为群体配比或频数配比，即要求对照组与病例组在配比因素的比例上相同 . (2) 个体配比 (individual matching):即病例与对照以个体为单位进行配比，进行 1:1 匹配时称为配对。对于罕见疾病，为了增加样本量 (增加统计学效率 ) ，病例与对照可按 1:3或 1:4配比。

进行病例对照研究，首先要进行科学严谨的设计，并严格按设计方案实施。 ( 一 ) 研究对象的选择 研究对象的选择包括病例和对照的选择，这是设计中的首要问题。 1· 病例的选择 (1) 原则 :应有明确可靠的诊断，诊断尽量采用国内外通用的诊断标准 (若需要自设标准时 ;应注意掌握诊断标准的假阳性率和假阴性率的大小 );所选病例是一种疾病，最好病理类型也一致 ; 最好是新发病例。

二、病例对照研究的实施

( 一 ) 研究对象的选择 研究对象的选择包括病例和对照的选择，这

是设计中的首要问题。 1· 病例的选择 (1) 原则 :应有明确可靠的诊断，诊断尽量采

用国内外通用的诊断标准 (若需要自设标准时，应注意掌握诊断标准的假阳性率和假阴性率的大小 )；所选病例是一种疾病，最好病理类型也一致；最好是新发病例。

(2) 病例的来源 :主要有两种，一是医院的病例，另一是社区人群调查或记录获得的病例。 a 、来源于某一或若干所医院的门诊或住院部在一定时期内诊断的全部病例或其随机样本。优点是简便易行，节省经费；缺点是仅反映该机构的病人特点，代表性差，容易产生选择偏倚。 b、来源于某一特定时间和地区内，通过普查、疾病统计或登记得到的全部病例，选择其所有病例，或其中一个随机样本。优点是选择偏倚较小，能代表全人群的情况，结论推及该社区人群的真实性较高；缺点是不容易获得，有时诊断不准确，实施调查难度较大。

病例的类型有新发病例、现患病例和死亡病例。 由于新发病例尚末受到预后因素的影响，且距暴露时间相对较短而回忆较准确，可以获得较为全面真实的信息，因而应作为首选病例类型。 现患病例对既往暴露的回忆容易受到患病后环境条件和生活习惯改变的影响，不易判断暴露因素与疾病的时间关系，且因时间的拖延回忆患病前的情况准确性较差；但现患病例数量多，容易获得资料，当研究的疾病发病率低时常被选择利用。死亡病例可从各种档案中获得，但所有资料都是别人记录。 选择病例时应该对人口学特征和其他外部特征做出明确规定，以此控制非研究因素的干扰，增强可比性。

2· 对照的选择 病例对照研究中对照的选择常更为复杂和困难，关系到研究结果的真实性。病例对照研究设计中对照的选择是根据研究目的而决定的。 (1) 选择对照的原则： 对照必须从产生病例的实际人群中选择，不患与研究因素有关的其他疾病，主要特征与病例组具可比性。

(2) 对照的来源 : a 、从医院的其他病人中选择对照。这样比较方便，且这种对照的应答率和信息的质量均较高。但要特别注意对照组病人所患疾病的病因，一定不能与所研究疾病的病因相同或相互有影响。 b 、当病例是一地区的全部或大部分病例时，可以从该地区末患该病的人群中选择对照。其优点是对照有代表性，研究结论推及总体的真实性好。此外，还可以选择病例的邻居、配偶或同胞亲友，其优点是非研究因素得到控制，且调查容易进行。

( 二 )样本大小估计 1· 病例对照研究所需样本量的决定因素 (1) 预期暴露于该研究因素造成的相对危险度(RR) 或比值比 (OR) 。 (2) 人群中暴露于某研究因素的人群所占比例，即研究因素在对照人群中的估计暴露率。 (3) 第一类错误的概率 ( 假阳性率 ) ，即预期达到的检验水平 (α) 及把握度 (1-β) ，即第二类错误的概率。 根据以上三项，可用公式计算或查表得到 n 。

3 、 1:1 配比样本大小的估计 由于个体配对时，病例与对照暴露不一致的对子才有比较的意义。其样本估计是根据这一基础而建立的，计算公式为：

其中 m 为不一致对子数， P＝ OR/(1+OR) ，则所需要的总对子数M ，可用公式 20·13 计算。

p1 和 p0 分别为病例组和对照组的估计暴露率， p

0 可用全人群的暴露率。

( 三 )确定研究因素 病例对照研究所选的暴露因素应是怀疑与所研究疾病有可能发生联系的因素，可从以下三方面考虑 : 1· 描述性研究提出的研究线索。 2· 不同地区、不同人群中进行的病例对照研究提出的统计学关联的因素。 3· 其他学科领域提出的与疾病发生可能有关的因素或线索。

( 四 )资料的收集 1·资料的来源 资料来源有访问调查、通信调查、登记报告、医疗记录、职业史记录等。 2· 暴露因素的收集 病例对照研究收集资料主要是在研究现场以询问方式，填写调查表。病例组与对照组均使用同一调查表。病例对照研究收集的主要是既往的暴露状态，所提供的资料是否真实可靠关系到研究结论的客观性，因此，除死亡病例外，应注意要由研究对象本人来回答有关问题。

及时、正确、完整地收集资料，选客观指标，培训调查员，统一调查方法，进行质量控制等都与现况调查相同。 注意在调查过程中对待病例组与对照组均应同样认真，以同样的方式、相同的调查表询问，甚至可采用盲法。

三、资料的整理分析

( 一 )资料整理 调查收集的资料要进行核查、检错、验收、归档；将原始资料进行分组、归纳、编码，输入计算机等，利用适当的统计软件包整理分析。

( 二 )资料分析 1· 调查资料的描述性分析 对一般特征等进行描述，并对两组之间是否具有可比性进行检验，两组间需在某些影响研究结果的因素 ( 如年龄、性别、职业等 ) 分布要达到均衡 ( 即 P>0.05) 。

③推断暴露因素与疾病关联强度：计算比值比 (odds ratio ， OR) 来估计相对危险度。 比值比为病例组的暴露比值与对照组的暴露比值之比，也称为优势比。比值 (odds) 是指某事物发生的概率与不发生的概率之比。 病例组的暴露比值为 a/c ，对照组暴露比值为 b/d ，病例组的暴露比值与对照组的暴露比值之比 OR计算如下 : OR=ad/bc (公式 20·14)

OR是反映暴露与疾病关联强度的指标，表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。 若OR>1 ，说明暴露因素与疾病有“正”的关联，暴露因素是该疾病的危险因素。若OR＝ 1 ，说明暴露因素与疾病无关联。若OR<1 ，说明暴露因素与疾病有“负”的关联，暴露因素是该疾病的保护因素。 OR值越远离 1 ，暴露因素与疾病的关联强度越强，反之则越弱。

例 20.3(P290) 的比值比 : OR=ad/bc =(178X1206)/(1121X93)=2·06 可认为母亲孕期照射过 X线与儿童患癌症有正关联，母亲孕期照过 X线的儿童患癌症的危险性是母亲孕期末照过 X线的儿童的 2·06倍，母亲孕期照射X线是儿童患癌症的危险因素。

总结资料分析如下：• 调查资料的描述性分析，均衡性比较• 暴露率差异比较，检验暴露与疾病的关联• 计算暴露与疾病的关联强度指标 OR

• 计算 OR 的可信区间

(2)1:1 配比资料分析：①将资料按下列 2X2 表整理 ：

四、常见偏倚及其控制

① 选择偏倚，如人院率偏倚、现患病例 -新病例偏倚、检出征候偏倚、无应答偏倚 ;

②信息偏倚，如回忆偏倚 ;

③混杂偏倚。

五、病例对照研究的优点与局限性

( 一 )优点 1· 特别适用少见病的研究，它往往是罕见

疾病检验病因的唯一可行的研究方法。 2·适用于有很长潜伏期疾病的研究，即病

例、对照调查可不必等待很长时间去观察暴露后是否发病，因而可以较快地得到对于危险因素的估计。

3· 研究时间短，省人力，省钱，较易实施。 4· 同时研究多个因素与某种疾病的关系，从众多的因素中筛选出与疾病发生相关的主要因素，为进一步的研究提供病因假设和进一步研究的方向。 5· 不仅适用于疾病的病因学探讨，而且可广泛应用于其他研究，如疾病的预后研究、某些医学事件影响因素的研究等。

( 二 ) 局限性 1·获取既往信息，难以避免回忆偏倚，有时某些资料难以从病史和询问中获得，如药物剂量和使用时间，很难回忆准确。 2· 选择研究对象时，难以避免选择偏倚，特别是选择适当的对照是非常困难的。 3· 不能确定暴露和非暴露人群中疾病的发病率，只能用 OR估计暴露因素与疾病的关联强度。 4· 因为病例对照研究末观察从因素暴露到疾病发生的全过程，而不能肯定因素与疾病发生的时间顺序，其研究结论仅限于统计学关联，在检验病因假设方面的力度有限。