《医学遗传学》网络课程

主讲人：郭奕斌

中山医学院医学遗传学教研室

第六章、线粒体遗传病

223/4/21 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

第二节、线粒体基因突变的类型

一、碱基突变

1 、错义突变：发生在编码区内，如 Leber 遗传性视神经病，

神经肌病等。

2 、蛋白质生物合成基因突变：多为 tRNA 基因突变，如

MERRF 综合征， MELAS 综合征、心肌病等。

323/4/21 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

二、缺失、插入突变：

多为缺失且多为 mtDNA 的异常重组或复制过程的异常滑动，

如 KSS 综合征，眼肌病。

三、 mtDNA 拷贝数目突变：

拷贝数大大低于正常，少见。如乳酸中毒、肝、肾衰竭等。

四、其他突变：具组织特异性，是核 DNA 与 mtDNA 共同作

用的结果。

423/4/21 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

第三节、常见线粒体遗传病

一、 Leber 遗传性视神经病（ MIM 535000 ）

1 、临床症状：急性或亚急性发作，视神经坏死，双眼的中

央视力丧失，出现无痛性、完全或接近完全的失明。通

常两眼同时受累，或一只失明后，另一只也很快失明。

心脏传导缺陷及行动异常。通常 20-30 岁发病，平均为

27 岁。男性患病风险是女性的 4-5 倍。5**** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****23/4/21

2 、发病机制：在 9 种编码线粒体蛋白的基因（ ND1 ， ND2 ，

CO1 ， ATP6 ， CO3 ， ND4 ， ND5 ， ND6 ， CYTB ）中，

至少有 18 种错义突变可导致 LHON 表型的出现。 LHON 分

两种类型：一是单个线粒体突变引起的；二是需要两次突

变或其他变异才引起的。对于前者， 90% 以上存在三种突

变（ MTND1*LHON 3460A,MTND4*LHON 11778A,

MTND6*LHON 14484C ），其中， 11778A 突变占 50%-70% 。

6**** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****23/4/21

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 7

11778 bp 由 G 变为 A ，使编码 NADH 脱氢酶亚单位

4 （ ND4 ）中第 340 位高度保守的精氨酸变成组氨酸

，从而影响线粒体能量的产生。此突变称为 Wallace 突

变，大多是纯质性的。除了 11778bp 突变外，至少还

有 8 种突变可导致 LHON ，它们都位于呼吸链酶复合物

I 和呼吸链酶复合物 III 基因中，这些突变都具有累积作

用。23/4/21

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 8

Leber 遗传性视神经病 (LHON)

23/4/21

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 9

Leber 遗传性视神经病 ( 示眼球 )

Leber 遗传性视神经病 ( 示全色盲 )

23/4/21

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 10

突变比例越高，症状相对就越重，但也有相反的情况。

3 、基因诊断：利用 Wallace 突变可以对约 50%LHON

家系进行基因诊断。由于 11778bp 的 G 突变为 A ，丧失了 SfaN I 酶切位点同时又获得了 MaeIII 酶切位点，因此：⑴可进行 PCR扩增，再用两种酶进行酶切分析。用 SfaN I 酶切时，正常人会出现两条带，而患者只有一条带；用 MaeIII 酶切，则正好相反。如为杂合子则出现3 条带。⑵可通过 PCR-SSCP 结合序列分析进行确诊。

23/4/21

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 11

SfaN I ： 5’…GCATC (N)5 …3’

3’…CGTA (N)9 …5’

A

G

MaeIII ： 5’…CANTG …3’

3’…GTN C …5’

(N 为 A 或T 、 C 、 G)

Leber 病的基因诊断

23/4/21

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 12

假设 PCR 产物为 600bp ，用 SfaN I 酶可切成

240bp 和 360bp 两个片段，而用 MaeIII 酶则切成250bp 和 350bp 两个片段。若为杂合子，不管是用SfaN I 还是用 MaeIII 单切， 均可切出三个片段，但SfaN I 切出的三个片段分别为 240bp 、 360bp 和

600bp ，而 MaeIII 切出的三片段则分别为250bp 、 350bp 和 600bp 。若用两种酶双切，则切成 240bp 、 250bp 、 350bp 和 360bp 四个片段。

基因诊断基本原理

23/4/21

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 13

酶切示意图

正常人 Leber 患者 携带者( 有 SfaN I 切点 ) ( 有 MaeIII 切点 ) ( 有 SfaN I/ MaeIII)

240 360 240250

250 350250240

350

350360

360

SfaN I SfaN I/MaeIIIMaeIII

23/4/21

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 14

Leber 病患者 11778 bp 突变PCR 产物经 SSCP银染后的结果

23/4/21

二、 MERRF 综合征（ MIM 545000 ）

肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病。

三、 MELAS 综合征（ MIM 540000 ）

线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作

四、 KSS 病（ MIM 530000 ）

慢性进行性外眼肌麻痹

1523/4/21 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

五、非胰岛素依赖性糖尿病（ MIM 200000 ）

六、线粒体心肌病（ MIM 510000 ）

七、帕金森病 (PD)

八、氨基糖甙诱发的聋（ AAID ）

九、衰老（ MIM 502000 ）

1623/4/21 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 17

先 天 性 聋 哑 患 者

23/4/21

**** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 18

一个先天性聋哑家系的系谱

23/4/21

107 岁老阿婆

1923/4/21 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

思 考 题

1 、线粒体 DNA 的结构特征如何？

2 、从分子水平阐述线粒体是半自主性细胞器的原因。

3 、简述线粒体遗传的特点。

4 、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征？

2023/4/21 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****