第十四章 疾病和衰老

掌握单基因病和多基因病的特点；熟悉几种常见单基因病和多基因病的相关基因及分子病因；熟悉衰老的主要细胞分子水平特征；了解衰老与一些疾病的关系，了解衰老的几种学说，了解衰老的相关基因

病因学 几乎所有疾病都伴有基因结构或表达异常 遗传性：先天因素 基因病 单基因病常染色体显性 常染色体隐性 性连锁 多基因病 染色体病 常染色体病

性染色体病 获得性： 后天因素

第一节 疾病的分子生物学

遗传性疾病特点：垂直传递生殖细胞突变终身性

一、单基因病

符合孟德尔遗传方式（一）血友病： X 连锁隐性遗传病血友病 A ：凝血因子 VIII 异常，男性发病 1/

5000

血友病 B ：凝血因子 IX 异常，男性发病 1/30000

血友病 C ：凝血因子 XI 异常，犹太人

凝血过程

凝血因子、 Ca++ 、磷脂、 VitK

凝血酶原 凝血酶

纤维蛋白原 纤维蛋白

凝血因子 FVIII

FVIII 基因 186kb 、 26 个外显子、 25 个内含子 FVIII 蛋白 2351 个氨基酸 X 染色体长臂末端 突变类型多： 40% 倒位（重排），精子形成过程中 点突变，多错义突变， GC 盒内。 缺失，可导致移码突变 插入，逆转录转座 dscDNA 重复，重复序列不稳定

（二）假肥大型肌营养不良症 DMD

X 连锁隐性遗传病，男性发病率 1/3500 DMD 基因 2400kb,79 外显子 50-60% 缺失突变， 1/3 为新生突变，可致

移码突变 DMD 抗肌萎缩蛋白有 3684 个氨基酸，抗

肌肉萎缩，肌细胞骨架蛋白之一

二、多基因病

遗传因素与环境因素相互作用的结果 不一定遵从孟德尔遗传规律 共显性：基因没有显性、隐性之分 微效基因：每个基因的性状效应较微小 积累效应：不同的微效基因通过累加作用

形成一个明显的表型性状

数量性状：多基因遗传的性状，连锁变异 遗传易感性：遗传因素决定了患病的风险 易患性：遗传因素和环境因素共同决定了

患病的可能性 遗传率：遗传因素（即致病基因）所起作

用的大小（遗传率与患病率见 p234 ） 主效基因：起主要作用的致病基因

种类 肿瘤 免疫性疾病 心血管疾病 代谢性疾病 精神病

（一）糖尿病 以“三多一少”为典型临床症状，以糖代

谢紊乱为主，表现为持续性高血糖，胰岛素相对或绝对不足，常伴有并发症的代谢性疾病

代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂肪肝、高血压等。

DM-I 胰岛细胞缺陷、胰岛素绝对不足 自身免疫性、特发性 特点 1 、酮症倾向，症状较重，三多一少明显2 、通常幼年发现。亦可发现于任何年龄，遗传率高3 、血 INS低值， C 肽接近 0 ， INS 抗体（ ICA ）

常常阳性4 、 C 肽是Ⅰ型重要诊断指标，。5 、依赖 INS 治疗，也会产生 INS抵抗。可能抗体

ICA越来越多。6 、占人群 0.28% ，占糖尿病 5-10%

DM-I 相关基因

胰岛细胞抗体 ICA 胰岛素抗体 IAA 人类白细胞抗原基因 HLA ： DQ 型和 DR

型。可用于预测预防 DM-I 。

DM-II

胰岛素抵抗为主，胰岛素相对不足 特点：1 、常 40岁后发病。亦可发现于任何年龄。遗传倾向明显2 、症状较轻或缺如，通常逐渐发病。3 、多见 于肥胖者，肥胖率远高于Ⅰ型4 、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、心肌梗塞时）

5 、血 INS 水平多数不低于正常， C肽不低，血脂常偏高。 INS抵抗为其集中表现、是中心环节

6 、占人群 2 。 5% ，占糖尿病 80-95% ，我国 2-3千万。全球约一亿，人口的 5%

DM-II 相关基因 胰岛素及其受体相关基因信号转导相关基因其他激素相关基因 糖转运及相关基因 糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等 脂代谢相关基因线粒体 tRNA 基因

胰岛素信号转导（酪氨酸激酶途径）

胰岛素 结合受体 激活受体酪氨酸激酶活性 激活 IRS-1 结合 GRB 结合Sos 激活 Ras 结合 Raf-1 激活 MEK 激活 ERK 激活转录因子

糖原合成、葡萄糖分解关键酶表达 脂肪合成、胆固醇合成关键酶 使血糖下降 , 脂肪合成

血糖

食物中糖

肝糖原分解

非糖物质

CO2+H2O+ 能量

合成肝糖原 肌糖原

尿糖 脂肪、核糖、氨基酸等

—

—

+

++

+

脂肪酸

酮体

胆固醇磷脂

胆碱、鞘氨醇

脂类磷酸甘油

脂肪

胆固醇酯

草酰乙酸 柠檬酸

延胡索酸 异 柠檬酸

琥珀酰辅酶 A 酮戊二酸

5 磷酸核糖

乳酸

葡萄糖 糖原

6- 磷酸葡萄糖

6- 磷酸果糖

3- 磷酸甘油醛

3- 磷酸甘油酸

磷酸烯醇式丙酮酸

丙酮酸

乙酰辅酶 A

糖类

特殊型（ P239 ） 妊娠型

（二）高血压1 、单基因遗传性高血压1 ）糖皮质激素可矫正的醛固酮增多症特点：高醛固酮、低肾素、盐敏感病因：醛固酮合成酶基因突变，与 11--羟化酶融合，调控区为 11--羟化酶基因的调控区，表达异常高，且不受肾素、血管紧张素调节，只受促肾上腺皮质激素 ACTH 的调节， ACTH受糖皮质激素抑制。

2 ）盐皮质激素增多症特点：低醛固酮、低肾素、盐敏感病因： 11--羟固醇脱氢酶Ⅱ基因表达异常，皮质醇不

能转化为皮质酮，皮质醇增加，激活盐皮质激素受体

肾素血管紧张素系统

2 、原发性高血压

内皮素 ET ：最强和持久的缩血管肽、平滑肌增 生

内皮素转换酶：前内皮素内皮素eNO 合酶：舒张血管，抑制平滑肌增 生心钠素和心钠素受体：利钠利尿，舒张血管

高脂蛋白血症

病因：载脂蛋白及其受体基因变异 APOB家族性 apoB-100 缺陷症： 与 LDL受体亲和力下降

APOE家族性 III 型高脂蛋白血症（家族性高 - 脂

蛋白血症：不能与 CM残体受体、 LDL受体结合

VLDL 、 IDL 、 LDL代谢

脂蛋白脂酶

肝、脂肪细胞等

合成三酰甘油磷脂胆固醇、酯

HDL

IDL

胆固醇酯磷脂 三酰甘油

B100

E

LDL

胆固醇酯

B100

B100

三酰甘油 磷脂 胆固醇酯

新生 VLDL

E

肝

肝 LDL受体

三酰甘油 磷脂 胆固醇酯

成熟 VLDL

B100

C 、 E

CM 代谢吸收

脂蛋白脂酶

小肠黏膜细胞

合成三酰甘油 (90%) 磷脂 胆固醇酯

B48

三酰甘油 磷脂 胆固醇酯

新生 CM

A

三酰甘油 磷脂 胆固醇酯

C 、 E

成熟 CM

B48 A

HDL

残余 CM

胆固醇酯

B48

E

肝

第二节 衰老的分子生物学

研究衰老的目的

Add life into years ， and not years into life.

给岁月以生气，而不是给生命以岁月

细胞衰老与整体衰老 细胞衰老导致整体衰老但细胞衰老不等于整体衰老。细胞衰老、死亡不是衰老特征

衰老的细胞分子水平特征

1. 有丝分裂后细胞的死亡是器官衰老标记 如神经元、心肌、骨骼肌，出生后不久分化而停止 分裂，完成生长期（只长大）后就开始凋亡，有丝分裂后细胞的凋亡是其衰老核心问题

2. 有丝分裂前细胞的周期延缓是老化指征 如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤 网状内皮系统的细胞，终生分裂

神经系统的衰老 AD 发病机制： AD 病理特点为广泛的大脑皮质萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。现代细胞分子生物学认为，本病的发生与神经第质的缺陷有关，主要是乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱合成酶的活性降低造成乙酰胆碱（ Ach ）显著低于正常，而这是由胆碱能传入神经元的渐进性凋亡所致。

1981,1982 年 Whitehouse 等对 AD 患者进行尸检后发现， AD 患者的海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达 30-50% ，有时可达 90% 。

依据“胆碱能系统受损假说”设计的药物乙酰胆碱转移酶、乙酰胆碱合成酶 胆碱酯酶 乙酰胆碱 80 年代，针对 AD药物治疗的主要依据是“胆碱能系统受损假说”，设计的药物如胆碱酯酶抑制剂毒蕈碱等均疗效不大；

根据胆碱能神经元广泛凋亡的假说制定预防和治疗 AD 方案 凋亡的主要机制涉及到核酸内切酶激活、断裂DNA ，核酸

内切酶的激活需胞内游离 Ca2+增加，这是细胞毒性机制导致细胞凋亡或坏死的共同最后通路，很多证据表明衰老和AD时胞内游离 Ca2+均明显增加， 75岁后胞内增加的 Ca2+

浓度水平足以激活易感个体的凋亡相关基因，可能导致细胞毒性蛋白即淀粉样蛋白的表达，使神经元凋亡。推想维持细胞固有游离 Ca2+浓度的正常可降低神经元凋亡率，从而治疗 AD 。据此设计的 Ca2+ 通道阻滞剂尼莫地平（ nimodipine, NMD ）等确实可延缓 AD进行性的记忆受损，而无明显的副作用， Ca2+ 通道阻滞剂类药物还有可能作为 AD 的预防用药。

衰老的特征 包涵物：脂褐素（膜残余）等“衰老色素” 堆集，在心肌细胞

中每十年以总容积 0.3%~0.6% 递增，色素、淀粉样蛋白、免疫复合物沉着

染色体： 衰老时 DNA 与组蛋白结合紧密，非组蛋白含量减少，组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等修饰下降，染色体模板 活性下降，转录活性下降，对 DNA 酶活性不敏感

DNA ：甲基化下降 胶原：单聚体下降，三聚体增加 可溶性胶原下降，不溶性胶原增加 交联与异常交联增加，形成交联后再交联——成熟交联键， 以 衰老交联键——组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程 度成正比，易与钙、脂质结合 酶、激素与物质代谢：

胶原结构的变化

青年人的螺旋纤维仅仅本组内交联，螺旋多肽间并不互相连接

原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老的巨大分子

随年龄增长，原胶原内两个螺旋多肽之间产生交叉键结合

最高寿命 成长期（达到生殖成熟所需时间）与最高寿限有显著相关性

推算人的最高寿命为 100-150岁女性寿命长于男性

衰老的理论——遗传控制与遗传损伤 交联学说：原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老

的巨大分子 自由基损伤学说： SOD 和 CAT 转基因实验；自由基使

Ca2+ 内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感 损伤修复学说：哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复

能力与动物最高寿命有线性关系，裸露的线粒体 DNA无修复能力，随年龄增加丢失碱基增加

细胞调亡学说：细胞过早、过多调亡 端粒酶学说：生殖细胞与肿瘤细胞活性高，体细胞活性低 基因控制学说：衰老基因？长寿基因？

4号染色体可能蕴藏着人类“长寿基因” 。 2001 Puca 等跟踪观察 137组年龄 9l 一 109岁的长寿同胞 (sibllt,gs) ， 308名长寿老人，发现他们的 4号染色体 D4S1564 ， (D代表 DNA ， D 后的数字表示染色体号， s代表节段 se~nlent ， S 后的数字表示微卫星在染色体上的编号 ) 微卫星附近 100~500个基因段有与众不同．蕴含”长寿基因”的可能性

1998Conos 用 SSH法筛选了 8 个衰老时相高表达基因

p16 基因 细胞衰老是生物衰老的基本单位，老年病的发病基础．童坦君等在国际上初步阐明了细胞衰老主导基因 p16影响衰老进程的机制，以及它在衰老过程中高表达的原因．

细胞衰老过程中 p16 基因表达比年轻时高 10—20倍，在国际上纷纷认为它是细胞衰老主导基因。将其重组载体导入人成纤维细胞，结果细胞衰老加快；又将其反义重组载体导入细胞，抑制 p16 表达．结果细胞增值能力增强与衰老表征出现减慢， DNA损伤修复能力增强与端粒缩短减慢，可传代数增加 20 代，分析原因，发现抑制 p16 并未激活端粒酶，但可促进抑癌基因 Rb 蛋白的磷酸化，因此，抑制 p16 的延缓衰老作用与端粒酶无关，与抑癌基因Rb 蛋白因磷酸化而失活有关从而初步阐明了 p16影响衰老进程的机制．

p16 基因