ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ В ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО

СИНДРОМА БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА СИНДРОМА БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА STST Попонина Т.М., Капилевич Н.А., Попонина Ю.С.

Кафедра кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета

Минздравсоцразвития России, У НИИ кардиологии СО РАМН, г. Томск

Морфологический субстрат ОКСМорфологический субстрат ОКС

vasospasmОКС безST

ОКС с STВазоспазм

Основой лечения больных с ОКС без подъема сегмента SТ является сочетание антитромбоцитарных агентов (аспирина и клопидогрела) и антитромбинов (НФГ или НМГ). Введение гепаринов рекомендуется от 2 до 8 суток в зависимости от достижения стабилизации состояния. Повышенное образование тромбина после обострения КБС наблюдается в течение, по меньшей мере, 6 месяцев. Однако продление лечения гепаринами более одной недели у всех больных нецелесообразно. Поэтому в последнее время возобновился интерес к группе оральных антикоагулянтов в связи с потребностью в длительной терапии антикоагулянтами у больных, перенесших ОКС.

Цель исследованияЦель исследованияИзучить влияние нефракционированного гепарина, сочетания его с варфарином на клиническое течение, состояние системы плазменного гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и возможности повышения эффективности лечения этой категории больных путем разработки дифференцированного патогенетически обоснованного подхода к назначению варфарина.

Критерии включения в Критерии включения в исследованиеисследование

женщины в менопаузе не менее года, мужчины старше 40 лет, со стенокардией покоя, сохранявшейся не менее 30 минут и появившейся в течение предшествующих 24 часов до рандомизации или с болью в грудной клетке с подозрением на инфаркт миокарда и по крайней мере одним ЭКГ-критерием:

патологической депрессией сегмента ST на 0,1 мВ или более;

инверсией зубца Т на 0,2 мВ или более по меньшей мере в двух соседних отведениях без патологического зубца Q.

Критерии исключения из Критерии исключения из исследованияисследования

проводимое на момент поступления лечение гепарином или оральными антикоагулянтами;

анемия с гемоглобином менее 125 г/л у мужчин или 110 г/л у женщин;

почечная недостаточность (креатинин > 200 мкмоль/л);

печеночная недостаточность; показания для тромболитической терапии; вновь возникший патологический зубец Q или зубец

Q в тех же отведениях, где имелись диагностически значимые изменения ST-T;

НФГ в/вНФГ в/вn=n=100100

Кардиомагнил+КлопидогрелКардиомагнил+Клопидогрел

Неблагоприятные исходыБлагоприятные исходы

Рандомизация

Смерть Рецидив

стенокардииОперация

реваскуляризацииИнфаркт миокарда

В течение 150 дней

Дизайн исследованияДизайн исследования

НФГ+варфаринНФГ+варфарин,,n=n=7474

Характеристика группХарактеристика групп

Характеристики

1 гр.НФГ

n=100

2 гр. НФГ +

варфарин

n=74

р

Средний возраст,(лет)

M m59,64 1,71 60,5±2,4 0,787

Мужчины:женщины, % 65 : 35 70 : 30 0,584

Критерии включения, (%):НС, % 48 38 0,4424

ИМ без зубца Q, % 53 62 0,4424

Характеристика группХарактеристика групп

Характеристики 1 гр.НФГ

n=100

2 гр. НФГ +

варфарин

n=74

р

Изменения на ЭКГ, (%):

Инверсия зубца Т 38 38 0,99

Снижение сегмента ST 19 20 0,99

Снижение сегмента ST + инверсия зубца Т 43 42 0,99

Характеристика группХарактеристика групп

Характеристики 1 гр.НФГв/в

n=100

2 гр. НФГ +

варфарин

n=74

р

Факторы риска, (%):

Курение, % 53 51 0,97АГ, % 86 84 0,97

СД, % 16 14 0,93

Отягощённая наследственность, % 61 65 0,71

Гиперхолестеринемия, % 74 70 0,79

Характеристика группХарактеристика групп

Характеристики 1 гр.НФГ

n=100

2 гр. НФГ +

варфарин

n=74

р

Предшествующие, (%):

Инфаркт миокарда, % 37 38 0,986

Сердечная недостаточность, % 29 32 0,869

Баллы по TIMI 11 B (5-7 баллов) 70 67 0,898

Длительность гепаринотерапии в Длительность гепаринотерапии в исследуемых группахисследуемых группах

012345678

мед

иана

, сут

ки

НФГ в/вНФГ в/в + варфарин

Частота неблагоприятных событий Частота неблагоприятных событий

0

5

10

15

20

25

30%

I II

смерть

реваскуляризация

РС

ИМ

I гр - НФГ в/вII гр - НФГ + варфарин

за 8 сутокза 8 суток0

10

20

30

40%

I II

смерть

реваскуляризация

РС

ИМI гр - НФГ в/вII гр - НФГ + варфарин

за 15 суток за 15 суток

0

10

20

30

40

50%

I II

смерть

реваскуляризация

РС

ИМ

I гр - НФГ в/вII гр - НФГ + варфарин

за за 150150 суток суток

*

*

0

10

20

30

40%

I II

смерть

реваскуляризация

РС

ИМI гр - НФГ в/вII гр - НФГ + варфарин

за за 3030 суток суток

*

Динамика достижения терапевтического Динамика достижения терапевтического уровня АЧТВ в течение первых 48 часов уровня АЧТВ в течение первых 48 часов

исследования в лечебных группахисследования в лечебных группах

0

20

40

60

6 часов 12часов

24 часа 48часов

больные с целевым уровнем АЧТВ,%

НФГ в/вНФГ+Варфарин

* *

Распределение больных с острым коронарным Распределение больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента синдромом без подъема сегмента STST по уровню по уровню

АЧТВ в различные сроки лечения АЧТВ в различные сроки лечения нефракционированным гепариномнефракционированным гепарином 60

39

26

33

25

32

4749

15

2927

18

0

10

20

30

40

50

60

70

6 ч 12 ч 24 ч 48 ч

Сроки исследования

Дол

я бо

льны

х, %

< 50 сек

50-75 сек

>75 сек

* *

Взаимосвязь между наступлением ИМ Взаимосвязь между наступлением ИМ с зубцом с зубцом QQ к 8-м суткам и АЧТВ<50 к 8-м суткам и АЧТВ<50

75%25%

больные с ИМбольные без ИМ

2=6,46, р=0,011

Взаимосвязь между наступлением Взаимосвязь между наступлением комбинации неблагоприятных исходов и комбинации неблагоприятных исходов и

уровнем АЧТВуровнем АЧТВ

5646

76

01020304050607080

част

ота

коби

ниро

ванн

ого

крит

ерия < 50 сек

50-75сек> 75 сек 49%

33%18%

%

Распределение больныхРаспределение больныхпо уровню АЧТВ через 48 чпо уровню АЧТВ через 48 члечения НФГлечения НФГ2=7,3625, р=0,0252

*

Динамика АЧТВ больных с острым Динамика АЧТВ больных с острым коронарным синдромом без подъема коронарным синдромом без подъема

сегмента сегмента STSTв условиях проведения терапии в условиях проведения терапии НФГ и сочетания НФГ+ варфаринаНФГ и сочетания НФГ+ варфарина

20

30

40

50

60

70

80

исход 6 ч 12 ч 1 сут 2 сут 8 сут 15 сут 30 сут 150 сут

АЧ

ТВ, с

ек

НФГ + варфарин НФГ

Динамика МНО у пациентов с ОКС без Динамика МНО у пациентов с ОКС без подъема сегмента подъема сегмента STST в условиях проведения в условиях проведения терапии НФГ и сочетания НФГ+ варфарина терапии НФГ и сочетания НФГ+ варфарина

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

2,2

2,4

2,6

До лечения 1-е 8-е 15-е 30-е 150-е

Сроки иследования, сут

Знач

ение

МН

О

НФГ +варфарин НФГ

*

* * *

*– достоверность различий исследуемого показателя в группах пациентов, •получавших нефракционированный гепарин и гепарин в сочетании с варфарином, р< 0,05

Динамика активности АТ III у пациентов с ОКС Динамика активности АТ III у пациентов с ОКС без подъема сегмента без подъема сегмента STST в условиях в условиях проведения терапии НФГ и сочетания НФГ+ проведения терапии НФГ и сочетания НФГ+ варфаринаварфарина

70

80

90

100

110

120

130

140

Исход 1 день 8 день 15 день 30 день 150 день

Акт

ивно

сть

анти

тром

бина

, %

НФГ+ варфарин НФГ

Динамика концентрации РФМК у пациентов с Динамика концентрации РФМК у пациентов с ОКС без подъема сегмента ОКС без подъема сегмента STST в условиях в условиях

проведения терапии гепарином и в проведения терапии гепарином и в сочетании гепарина с варфарином сочетании гепарина с варфарином

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

Исход 1 день 8 день 15 день 30 день 150 день

Конц

ентр

ация

РФ

МК,

мг/

мл

НФГ НФГ+варфарин

*

*– достоверность различий исследуемого показателя в группах пациентов, получавших нефракционированный гепарин и сочетание гепарина с варфарином, р< 0,05

*

*

Взаимосвязь между наступлением Взаимосвязь между наступлением комбинации неблагоприятных исходов и комбинации неблагоприятных исходов и

уровнем РФМК на 8-е суткиуровнем РФМК на 8-е сутки

23

0102030405060708090

част

ота

коби

ниро

ванн

ого

крит

ерия РФМК<3,5

мг/100мл

РФМК>3,5мг/100мл

56%44%

%

Распределение больныхРаспределение больныхпо уровню РФМК на 8-е суткипо уровню РФМК на 8-е суткилечения гепаринамилечения гепаринами2=41,3252, р<0,001

87*

Способ определения необходимости назначения Способ определения необходимости назначения оральных антикоагулянтов в зависимости от оральных антикоагулянтов в зависимости от

рассчитанного риска повышения концентрации рассчитанного риска повышения концентрации РФМК после отмены гепаринаРФМК после отмены гепарина

Р – вероятность повышения РФМК на 8-е сутки, е (основание натурального логарифма) =2,718 F = х1+a*x2+b*x3, где х1 = 14,677; x2 = - 16,2926; x3 = 0,63; а – значение МНО при поступлении; b – значение концентрации РФМК через одни сутки лечения. При значении Р ≥ 0,5 констатируют наличие риска повышения

концентрации РФМК и назначают оральные антикоагулянты, а при значении Р < 0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и оральные антикоагулянты не назначают.

eF

Р = ----------- 1+eF

Патент на изобретение РФ №2275639 от 27.04.2006г.

Оценка безопасности: Оценка безопасности: частота малых кровотеченийчастота малых кровотечений

0123456789

1011121314151617181920212223%

I II

I гр. - НФГII гр. - НФГ+варфарин

ВЫВОДЫВЫВОДЫ 1.  Сочетанная терапия антитромбином и варфарином статистически

значимо понижает частоту комбинации неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъёма сегмента ST с 15-го по 150-й дни лечения.

2. Возрастание концентрации РФМК в плазме свыше 3,5 мг/100 мл на 8-е сутки проведения антитромбиновой терапии у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST сопряжено с увеличением частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий. С целью понижения частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъема сегмента ST следует определять риск повышения концентрации РФМК после отмены гепаринов: пациентам, имеющим высокий риск, необходимо назначать варфарин со второго дня лечения гепарином.

3. Варфарин предотвращает развитие эффекта «рикошета», проявляющегося при отмене гепарина рецидивами стенокардии и активацией системы плазменного гемостаза (увеличение концентрации РФМК на 8-е сутки).

4. Дополнительное назначение варфарина к гепарину не увеличивает риск геморрагических осложнений при лечении больных ОКС без подъема сегмента ST.

Алгоритм назначения противотромботической Алгоритм назначения противотромботической терапии у больных с ОКС без подъёма сегмента терапии у больных с ОКС без подъёма сегмента STST

ПИТ: АСК + клопидогрел+ статин

Через сутки лечения гепарином определить необходимостьназначения орального антикоагулянта, рассчитав риск

повышения концентрации РФМК после отмены гепаринов

Риск повышения концентрации РФМК после отмены гепаринов есть

Риска повышения концентрации РФМК после отмены гепаринов нет

Со второго дня лечения гепаринами назначитьварфарин, контроль дозы по МНО (2-3).Терапия варфарином долговременная.

Назначениеварфарина

не требуется