Гепатотоксичность Гепатотоксичность антибиотиковантибиотиков

Лекарственные поражения печени - это патологические изменения в ткани печени, вызванные приемом медикаментов. Тип поражения печени при этом зависит от свойств лекарственного препарата, его дозы, исходного состояния пациента.

Лекарственные поражения печени приводят к появлению желтухи у 3-10% пациентов, госпитализированных с этой патологией, а также являются одной из причин развития фулминантной печеночной недостаточности , от которой ежегодно в мире погибают 2 тыс. человек. Диагностика лекарственных поражений печени основана данных анамнеза, клинических проявлениях (желтуха); определении активности печеночных ферментов (повышаются аланинаминотрансфераза (более чем в 3 раза) и аспартатаминотрансфераза ), билирубина (увеличивается более чем в 2 раза); а также на результатах исследования биоптатов печени. Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

Клинико-морфологические варианты лекарственных поражений печени (гепатопатий):

Митохондриальные цитопатии. Возникают при приеме антибиотиков

тетрациклинового ряда ( доксициклин ( Юнидокс Солютаб , Доксициклина гидрохлорид ) , хлортетрациклин, метациклин ), аналогов нуклеозидов ( диданозин , зальцитабин , зидовудин ), вальпроата натрия ( Депакин ).

В печени обнаруживаются: некроз гепатоцитов (в основном в III зоне), мелкокапельная жировая дистрофия; деструкция митохондрий.

У пациентов наблюдаются: гипераммониемия, лактатацидоз, гипогликемия, диспепсический синдром, полинейропатии.

Острый лекарственный гепатит. Возникает при применении противотуберкулезных препаратов ( изониазид ( Изониазид табл. ) ), аминогликозидов ( стрептомицин ( Стрептомицин пор.д/ин. ) , амикацин , рифампицин ), противогрибковых ( кетоконазол ( Низорал ) , флуконазол ( Дифлюкан , Микомакс , Дифлазон

В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию.

Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз. Возникает при применении хлорпромазина ( Аминазин ), сульфаниламидов , полусинтетических и синтетических пенициллинов ( оксациллин , ампициллин ( Ампициллина тригидрат ) , амоксициллин ( Флемоксин солютаб ) , карбенициллин , метициллин, флуклоксациллин ), макролидов ( эритромицин ( Эритромицина табл. ) , олеандомицин ),

У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата.

В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможное образование гранулем.

Этиология лекарственных поражений печениТип лекарственного поражения печени зависит от характеристик лекарственного препарата, состояния пациента и других факторов.

Характеристики препарата. ◦ Физико-химические свойства. ◦ Лекарственная форма. ◦ Доза. ◦ Путь введения.

Состояние пациента. ◦ Генетическая предрасположенность. ◦ Характер фармакокинетики. ◦ Возраст (лекарственные поражения печени чаще возникают у

людей пожилого возраста). ◦ Пол (лекарственные поражения печени чаще возникают у

женщин). ◦ Особенности имеющейся патологии (например, хронические

гепатиты В и С). Другие факторы.

◦ Беременность. ◦ Идиосинкразия. ◦ Прием алкоголя. ◦ Экологические факторы.

Патогенез лекарственного поражения печениМожно выделить три механизма лекарственного поражения печени:

1. Прямое токсическое действие препарата на клетки печени. Наблюдается при применении галотана .

2. Токсическое действие метаболитов лекарственных средств. Токсическое воздействие метаболитов лекарственных средств проходит три этапа.

3. Иммуноаллергические поражения печени. Существует механизм иммунной гепатотоксичности. В этих случаях лекарственное вещество или его метаболит являются гаптенами для белков печеночной паренхимы, вызывая иммунное поражение печени.

Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности развивается в течение первых 8 дней от начала приема препарата ( фенитоин , сульфаниламиды , абакавир ), преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов. Частота возникновения этих реакций составляет 1:1000 населения.

Препараты, воздействующие на процессы оттока желчи (холестатический механизм действия). хлорпромазин ( Аминазин).

эритромицин ( Эритромицина табл. ). Анаболические стероиды. Тиабендазол. имипрамин (Мелипрамин). амоксициллин/клавулановая кислота

(Амоксиклав, Аугментин).

Амоксициллин+клавулонат является одной из наиболее частых причин лекарственно-индуцированного повреждения печени во всем мире. 1 человек на 100000. Холестатические реакции развиваются на 1-4 неделе после прекращения терапии. Задержка в проявлении симптомов может составить до 8 недель после прекращения лечения.

Telithromycin при курсовом лечении аминотрансферазы превышение > 3 раза ULN связанных с telithromycin на 2%, . В январе 2006 года три сообщения о случаях тяжелых гепатотоксичности, происходящих с telithromycin MedWatch.

Диагностика лекарственных поражений печениЛекарственное поражение печени можно предполагать, если изменение лабораторных показателей (увеличение содержания аланинаминотрансферазы в 4 раза и более) и появление желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от начала применения нового препарата. Цели диагностикиУстановить лекарственное поражение печени.

Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение. Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых

развилось лекарственное поражение. Исключить другие возможные причины поражения печени. Методы диагностики Сбор анамнеза Лабораторные методы диагностики Инструментальные методы диагностики Физикальное исследование