第十七章 信号转导第十七章 信号转导

2

一、信号转导系统 一、信号转导系统 signal transduction system signal transduction system

第一信使 第一信使 受体受体 第二信使第二信使 效应蛋白 效应蛋白

效应蛋白效应蛋白

3

1. 1. 第一信使：细胞外信号分子第一信使：细胞外信号分子

cellcell

（（ 11 ）激素）激素（（ 22 ）神经递质）神经递质 // 神经肽神经肽（（ 33 ）细胞因子）细胞因子（（ 44 ）气体信号（）气体信号（ NONO ））

分泌性信号分子作用途径（图分泌性信号分子作用途径（图 17-117-1 ））

神经传递神经传递内分泌内分泌旁分泌旁分泌扩散扩散

1. 神经传递 2.内分泌

3.旁分泌 4.气体分子（扩散）

图图 17-117-1

5

激素的作用机制激素的作用机制 水溶性激素：水溶性激素：蛋白质、肽类激素蛋白质、肽类激素儿茶酚胺类激素儿茶酚胺类激素

脂溶性激素：脂溶性激素：类固醇类激素类固醇类激素甲状腺激素甲状腺激素视黄酸视黄酸

11

22

图图 16-116-1

6

2.2. 受体 跨膜受体（受体 跨膜受体（ transmembrane protein)transmembrane protein) 细胞内受体细胞内受体

3.3. 第二信使第二信使

4.4. 效应蛋白 膜受体：效应蛋白 膜受体： 11 、功能、功能 // 调节蛋白调节蛋白 22 、转录因子、转录因子 靶基因顺式作用元件靶基因顺式作用元件 内受体：转录因子内受体：转录因子 靶基因顺式作用元件靶基因顺式作用元件

7

5.5. 细胞和信号分子之间的关系：细胞和信号分子之间的关系：

cellcell

ss

ss

ss

cellcell

cellcellcellcell ss

8

二二 .. 细胞膜受体的类型细胞膜受体的类型

1. 1. 离子通道偶联受体离子通道偶联受体

（（ ion-channel-linked –receptorion-channel-linked –receptor ））

2. G2. G 蛋白偶联受体 蛋白偶联受体

（（ G-protein- linked -receptor G-protein- linked -receptor ））

3.3. 酶偶联受体 酶偶联受体 （（ enzyme-linked-receptor enzyme-linked-receptor ））

9

（一）离子通道（一）离子通道偶联偶联受体受体1. 1. 作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号 快速传递 快速传递2. 2. 特点：受体本身构成离子通道特点：受体本身构成离子通道3. 3. 举例：举例： NN 型乙酰胆碱，型乙酰胆碱， γ-γ- 氨基丁酸受氨基丁酸受体体

图图 17-217-2

10

（二）（二） GG 蛋白蛋白偶联偶联受体 受体 AA

酶 酶 AA

aa

受体 ——受体 —— GG 蛋白——效应蛋白蛋白——效应蛋白 离子通道 离子通道

图图 17-317-3

11

（三）酶（三）酶偶联偶联受体受体1. 1. 受体本身具有“酶”活性 受体本身具有“酶”活性 2. 2. 受体 结合部位在外受体 结合部位在外 催化部位在内 催化部位在内

图图 17-417-4

12

三三 .. 通过通过 GG 蛋白蛋白偶联受体介导的偶联受体介导的 信号转导系统 信号转导系统

GG 蛋白蛋白偶联偶联受体介导的产生受体介导的产生 cAMPcAMP 的的 信号转导系统 信号转导系统

通过通过 CaCa2+2+ 的信号转导体系的信号转导体系

通过通过 GG 蛋白偶联受体蛋白偶联受体激活激活 肌醇磷脂肌醇磷脂信号途径 信号途径 (( 双信使途径双信使途径 ))

13

信号分子

信号分子

受体受体GG 蛋白蛋白

腺苷酸环化

腺苷酸环化

酶酶 ATPATP

cAMcAMPP

AA激激酶酶

ProPro

Pro-pPro-p

生理功能调

生理功能调

节节

GG 蛋白蛋白偶联偶联受体介导的产生受体介导的产生 cAMPcAMP 的的 信号转导系统 信号转导系统

14

Pro Pro-pPro Pro-p

调节蛋白的磷酸化调节蛋白的磷酸化 e.g e.g 糖原磷酸化激酶、糖原磷酸化酶糖原磷酸化激酶、糖原磷酸化酶

转录因子磷酸化转录因子磷酸化 e.g CREBe.g CREB （（ CRECRE 结合蛋白）磷酸化结合蛋白）磷酸化 CRECRE （（ cAMPcAMP 反应元件）反应元件） 促进有关基因转录促进有关基因转录

15

信号分子：信号分子：Gs:Gs: 促甲状腺激素促甲状腺激素 (TSH)(TSH) 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素 (ACTH)(ACTH) 促黄体生成素促黄体生成素

甲状旁腺激素甲状旁腺激素 肾上腺素肾上腺素 胰高血糖素胰高血糖素

抗利尿激素抗利尿激素

16

(( 一一 ) G) G 蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族1.1. 最大的受体家族最大的受体家族

2.2. 受体家族结构相似：受体家族结构相似：（（ 11 ） 一条多肽链组成的跨膜蛋白） 一条多肽链组成的跨膜蛋白（（ 22 ））膜外 配体结合的区域膜外 配体结合的区域 跨膜 跨膜 77 段不连续的肽段组段不连续的肽段组成成 膜内 与 膜内 与 GG 蛋白结合的区蛋白结合的区域域

接受信号

113344 55 66 77

22

和和 GG 蛋白结合蛋白结合图图 17-517-5

18

(( 二二 ) GTP-) GTP- 结合蛋白（结合蛋白（ GG 蛋白）蛋白） (GTP binding protein)(GTP binding protein)

1.1. 三聚体三聚体 GG 蛋白蛋白 ,, 与膜受体偶联与膜受体偶联

2.2. 结构：结构： αβγαβγ 三种亚基三种亚基 固定于细胞膜内侧 固定于细胞膜内侧

3.3. 特性：具特性：具 GTPGTP 酶酶的活性的活性GTP GDPGTP GDP

19

4.4. 种类： （功能）种类： （功能）

GsGs:(Stimulatory G protein):(Stimulatory G protein) (+)(+) 腺苷酸环化酶 腺苷酸环化酶 cAMPcAMP

GiGi:( inhibitory G protein ):( inhibitory G protein ) (-)(-) 腺苷酸环化酶 腺苷酸环化酶 cAMPcAMP

GqGq:: 活化磷脂酶活化磷脂酶 C-βC-β

20

(( 三三 ) cAMP) cAMP ：： ATP ATP

腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 Gs Gs Gi Gi cAMP cAMP AA 激酶激酶 cAMPcAMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 5’-cAMP5’-cAMP

图图 17-817-8

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（四）（四） cAMP cAMP 依赖的蛋白激酶（依赖的蛋白激酶（ AA 激酶）激酶）1.1. 结构：结构： 22 个催化亚基，个催化亚基， 22 个调节亚基 的蛋白质个调节亚基 的蛋白质2.2. 激活：别构激活 （别构剂激活：别构激活 （别构剂 cAMPcAMP ）图）图 17-917-9 AA 激酶激酶3.3. 作用：作用： Pro Pro-P Pro Pro-P

图 17-9

29

（五）靶蛋白（五）靶蛋白

1.1. 代谢途径中的一些酶代谢途径中的一些酶e.g.e.g. 骨骼肌糖原代谢骨骼肌糖原代谢

2.2. 激活一些特异基因的转录激活一些特异基因的转录 (( 转录因子磷酸化）转录因子磷酸化） CREBCREB(CRE(CRE 结合蛋白结合蛋白 )) AA 激酶激酶 CREB-P + CRE(cAMPCREB-P + CRE(cAMP 反应元件反应元件 ))

肾上腺素肾上腺素

图 17-10

31

（六）（六） GG 蛋白蛋白偶联受体介导的产生偶联受体介导的产生 cAMPcAMP的信号转导系统的的信号转导系统的特点特点

cAMPcAMP 的生物学效应为的生物学效应为一过性反应一过性反应

快速调节快速调节

32

信号分子

信号分子

受体受体GG 蛋白蛋白腺苷酸环化

腺苷酸环化

酶酶 ATPATP

cAMcAMPP

AA激激酶酶

ProPro

Pro-pPro-p

生理功能调

生理功能调

节节

GG 蛋白蛋白偶联偶联受体介导的产生受体介导的产生 cAMPcAMP 的的 信号转导系统 信号转导系统

33

Pro Pro-pPro Pro-p

调节蛋白的磷酸化调节蛋白的磷酸化 e.g e.g 糖原磷酸化激酶、糖原磷酸化酶糖原磷酸化激酶、糖原磷酸化酶

转录因子磷酸化转录因子磷酸化 e.g CREBe.g CREB （（ CRECRE 结合蛋白）磷酸化结合蛋白）磷酸化 CRECRE （（ cAMPcAMP 反应元件）反应元件） 促进有关基因转录促进有关基因转录

34

通过通过 CaCa2+2+ 的信号转导体系的信号转导体系

电信号

电信号//

化学信

化学信

号号

胞浆胞浆CaCa2+2+

CaMCaM CaM-PKCaM-PK

底物蛋白

底物蛋白//

酶酶生理效

生理效

应应受体受体GG 蛋白蛋白

35

通过通过 CaCa2+2+ 的信号转导体系的信号转导体系

(( 一一 )) 胞内信使胞内信使 -- -- CaCa2+2+

(1) (1) CaCa2+ 2+ CaCa2+2+ 结合蛋白结合蛋白 (CaBPs)(CaBPs)

(2)(2) CaCa2+2+ 结合蛋白结合蛋白 : : 钙调蛋白钙调蛋白（（ CaMCaM ）） ** PKCPKC IPIP33 受体受体 肌醇磷脂磷脂酶肌醇磷脂磷脂酶 CC

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（二）钙调蛋白（（二）钙调蛋白（ CalmodulinCalmodulin ））

a. a. 结构结构 : : 单链多肽单链多肽 44 个个 CaCa2+2+ 结合位点结合位点

b. b. 作用作用 别构别构 (1)Ca(1)Ca2+ 2+ CaMCaM (+)(+) 直接与靶酶结合直接与靶酶结合(2) (2) CaCa2+ 2+ CaM CaM 效应 效应 CaMCaM 激酶激酶 (CaM-PK)(CaM-PK)

37

通过通过 GG 蛋白偶联受体蛋白偶联受体激活激活 肌醇磷脂肌醇磷脂信号途径 信号途径 (( 双信使途径双信使途径 ))

1.1. 信号分子信号分子 ::

激素激素 : : 血管加压素血管加压素神经递质神经递质 : : 乙酰胆碱乙酰胆碱抗原抗原 ::凝血酶凝血酶 ::

38

2.G2.G 蛋白：蛋白： Gq:Gq: 活化磷脂酶活化磷脂酶 C-βC-β

3.3. 磷脂酶磷脂酶 C-βC-β ：： PIPPIP

肌醇磷脂 肌醇磷脂 IP3 IP3 第二信使 第二信使 （ （ PIPI ） ） PIPPIP

2 2 DGDG

磷脂酶磷脂酶 C-βC-β

xx

40

4.4. IP3 IP3 与 与 DGDG 的作用的作用 ------ 胞内信使胞内信使 (( 第二信第二信使使 ))

（（ 11 ） ） IPIP33 的作用的作用 :: 水溶性小分子 内质水溶性小分子 内质网网 CaCa2+2+ 作用于作用于 CaCa2+2+ 通道 通道 细胞浆 细胞浆 CaCa2+2+

（（ 22 ） ） DGDG 的作用：的作用： DGDG CaCa2+2+ (+)(+) CC 激酶激酶 磷脂酰 磷脂酰 Ser Ser

41

5.5.CC 激酶：激酶：一类一类 CaCa++++依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶使一系列靶蛋白磷酸化使一系列靶蛋白磷酸化

6.6. 靶蛋白靶蛋白 ::

1.1. 神经细胞的离子通道蛋白磷酸化神经细胞的离子通道蛋白磷酸化2.2. 激活一些特异基因的转录激活一些特异基因的转录 (( 转录因子磷酸化转录因子磷酸化 ))

转录因子转录因子 CC 激酶激酶 转录因子转录因子 -P + -P + 顺式作用元件 顺式作用元件

图 17-12

44

信号分子

信号分子

受体受体GqGq 蛋白蛋白

磷脂酶

磷脂酶C-C-

ββ

CC激激酶酶

ProPro

Pro-pPro-p

生理功能调

生理功能调

节节DGDG

PIPPIP

22

IPIP33

CaCa2+2+

通过通过 GG 蛋白蛋白偶联偶联受体受体激活激活肌醇磷脂肌醇磷脂信号途径信号途径

45

Pro Pro-pPro Pro-p

1.1. 神经细胞的离子通道蛋白磷酸化神经细胞的离子通道蛋白磷酸化2.2. 激活一些特异基因的转录激活一些特异基因的转录 (( 转录因子磷酸化转录因子磷酸化 ))

转录因子转录因子 CC 激酶激酶 转录因子转录因子 -P + -P + 顺式作用元件 顺式作用元件

46

四四 .. 酶酶偶联偶联受体介导的信号转导系统受体介导的信号转导系统

五种类型： 五种类型： 受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶 受体酪氨酸激酶 受体酪氨酸激酶 酪氨酸激酶相关受体 酪氨酸激酶相关受体 受体酪氨酸磷酸酶 受体酪氨酸磷酸酶 受体 受体 Ser/ThrSer/Thr 激酶激酶特点：受体均为跨膜蛋白特点：受体均为跨膜蛋白 膜内具酶活性（或与其他酶相关）膜内具酶活性（或与其他酶相关）

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一、受体鸟苷酸环化酶转导系统一、受体鸟苷酸环化酶转导系统 特点： 受体具特点： 受体具 GCGC 活性活性 无需无需 GG 蛋白介导蛋白介导

48

信号分子

信号分子

受体受体

GGTPTP

ccGGMMPP

GG激激酶酶

ProPro

Pro-pPro-p

生理功能调

生理功能调

节节

受体鸟苷酸环化酶转导系统受体鸟苷酸环化酶转导系统

心钠素心钠素NONO

49

二、受体酪氨酸激酶信号转导系统二、受体酪氨酸激酶信号转导系统

信号分子信号分子 受体 受体 受体酶活性的激活受体酶活性的激活 RasRas 途径途径

生长因子生长因子 具有具有酪氨酸激酶酪氨酸激酶活性活性 受体二聚体机制受体二聚体机制

50

（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶 EGF +EGF + EGFEGF 受体 受体 Pro- P ( cascadePro- P ( cascade 反反应应 ))

(Tyr (Tyr 激酶激酶 ) (Ras) (Ras 途径途径 ))

“ “ 受体二聚体”机制受体二聚体”机制

激活受体激活受体 TyrTyr 结构式结构式 ((自身磷酸化自身磷酸化 ))

图图 17-1417-14

56

（二）（二） RasRas 途径途径

1. 1. 具有具有 SHSH 结构域的蛋白质结构域的蛋白质A. SH: SRC homologyA. SH: SRC homology

癌基因 癌基因 Src Src 中发现的一段序列中发现的一段序列B.B. 二种结构域二种结构域 SH2--- SH2--- 识别磷酸化的识别磷酸化的 TyrTyr 残基 残基 e.g. Ge.g. G

APAP

( ( 和激活受体结合和激活受体结合 ) ) GRBGRB

22

SH3---- SH3---- 与其它蛋白质结合与其它蛋白质结合

57

2. SOS2. SOS 蛋白蛋白 (son of sevenless)(son of sevenless)

受体受体 -GRB2-SOS-GRB2-SOS

SOS:SOS: 一种鸟嘌呤核苷酸 交换因子一种鸟嘌呤核苷酸 交换因子 (GEF) (GEF)

SOS+Ras Ras-GDP SOS+Ras Ras-GDP

Ras-GTP Ras-GTP

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3. Ras3. Ras 蛋白蛋白 Ras--rasRas--ras 的产物的产物A. A. 部位：细胞膜胞浆面的膜结合蛋白部位：细胞膜胞浆面的膜结合蛋白B. B. 属性：单体属性：单体 GTPGTP 酶酶 RasRas 超家族 超家族 +GTP+GTP(+) (+) +GDP(-)+GDP(-)C. C. 活性调节：活性调节： GAPGAP 使其失活，使其失活， GEFGEF 使其活使其活化化D. D. 功能：该信号转导系统中的功能：该信号转导系统中的“关键成“关键成分” 分” 控制细胞的生长、分化控制细胞的生长、分化 **E. E. 机制：图机制：图 17-1717-174. RAS4. RAS 下游介导物（下游介导物（ RafRaf ，， MEKMEK ，， MAPMAP 激激酶）酶）

终止活性终止活性

启动活性启动活性

图图 17-1517-15

连接器 Ras (未激活 )

Ras ( 激活 )

图 17-16

Ras下游的信号介导物

图 17-17

65

三、三、 TyrTyr 激酶相关受体信号系统激酶相关受体信号系统 （ （ JAK-STATJAK-STAT 信号转导途径）信号转导途径）

细胞因子受

细胞因子受

体体信号分

信号分

子子 JAKJAK激激酶酶

PP受体二聚

受体二聚

体体STATSTAT-SH-SH PP

SH-PSH-PP-SHP-SH

转录转录

66

（一）（一） TyrTyr 激酶相关受体激酶相关受体 1. 1. 细胞因子受体细胞因子受体 ((干扰素受体干扰素受体 ,, 白介素白介素 22 受受体体 ))

受体本身受体本身不不具有具有 TyrTyr 激酶活性激酶活性

2. 2. 细胞外信号分子与之结合形成细胞外信号分子与之结合形成二聚体二聚体，，

二聚体二聚体 +JAK+JAK 激酶 激酶 JAKJAK 激酶磷酸化激激酶磷酸化激活活

67

（二）（二） JAKJAK 激酶激酶

A.A. 特点：一族分子，特点：一族分子， 特异与相应细胞因子受体特异与相应细胞因子受体结合结合

B.B. 结构： 结构： TyrTyr 激酶激酶 二个激酶结构域 二个激酶结构域 (( 不含不含SH2SH2 结构结构 ))

C.C. 功能：功能：催化催化 STATSTAT 的磷酸化的磷酸化

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（三）（三） STATSTAT (signal transducers and activation of (signal transducers and activation of transcription)transcription)

(1) (1) JAKJAK 激酶的底物激酶的底物 (( 含含 SH2)SH2) 结构，结构，种类繁种类繁多多 ..

(2) (2) STATSTAT 的磷酸化 的磷酸化 STATSTAT 二聚体二聚体

(3) (3) 一类一类转录因子转录因子 ,, 作用与相应的顺式作用元件作用与相应的顺式作用元件

图图 17-1817-18

73

五五 . . 脂溶性细胞外信号分子介导脂溶性细胞外信号分子介导 的信号转导系统 的信号转导系统

（一）脂溶性细胞外信号分子：（一）脂溶性细胞外信号分子：

1.1. 种类：类固醇激素、甲状腺激素、 种类：类固醇激素、甲状腺激素、 Vit DVit D等等 2.2. 特点：特点：（（ 11 ） 疏水性，能进入细胞浆或细胞核） 疏水性，能进入细胞浆或细胞核（（ 22 ） 该类信号分子受体在细胞内） 该类信号分子受体在细胞内 信号分子 信号分子 ++ 细胞内受体结合 调控基 细胞内受体结合 调控基

因表达因表达转录因子转录因子

74

信号分子

信号分子

脂溶性细胞外信号分子介导的信号转导系统脂溶性细胞外信号分子介导的信号转导系统

受体受体 信号分子信号分子

受体受体

专一专一DNADNA序列序列

基因转

基因转

录录

转录因子转录因子 反应元件反应元件

75

（二）细胞内受体（二）细胞内受体 ------------ 转录因子转录因子 (( 蛋白质蛋白质 )) 三个结构域三个结构域 : : ““ 激素结合区”激素结合区” ““ DNADNA 结合区” 结合区” :: 高度同源性高度同源性 .. 富含富含 Cys,Cys, 锌锌指结构指结构 “变区” “变区” :: 激活转录激活转录 (( 启动子启动子 // 细胞专一性细胞专一性 ))

（三）专一（三）专一 DNADNA 序列序列 :: 反应元件反应元件 e.g. e.g. 激素反应元件激素反应元件 (HRE)(HRE)

图 17-19

转录因子转录因子

转录因子转录因子 ++反应元件反应元件

图图 17-2117-21