Российские регистры в фармакоэкономическом

моделировании лечения больных ревматоидным артритом

к.м.н. Горячев Д.В.

Институт Ревматологии РАМН

Ревматоидный артрит – социальная значимость

• Распространенность в развитых странах Европы и Северной Америки 0,5-1,0%, частота выявления новых случаев от 29 до 38 в год на 1 млн *.

• На территории бывшего СССР распространенность РА в начале 1980-х годов составляла 0,42% **.

• Согласно статистическим данным Минздравсоцразвития, среди взрослого населения РФ ежегодно регистрируется около 30 тыс. новых случаев РА.

• Заболевание обычно начинается в трудоспособном возрасте от 40 до 50 лет и ведет к развитию выраженных функциональных ограничений и уменьшению продолжительности жизни больных.

* EULAR Compendium on rheumatic diseases. Ed. J. Bijlsma. BMJ and EULAR, 2009; 62.**Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. 1988.

Резкое ограничение функциональной активности и ухудшение качества

жизни

РА приводит к уменьшению продолжительности жизни больных

ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

• Нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды

• Синтетические базисные препараты

• Генно-инженерные биологические препараты

Различие в частоте достижении эффекта между стандартными синтетическими и

генноинженерными препаратами достигает 2-х кратного

Частота достижения низкой активности заболевания (DAS28≤3,2)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

6 месяцев год

БПВП

Ритуксимаб

Инфликсимаб

АктуальностьСредний годовой доход

работающего человека в РФ и годовые затраты на ГИБП

0

200

400

600

800

Ты

с. р

убле

й/г

од Города РФ

Москва

ПриобретениеГИБП

Возможные варианты подсчета QALY у больных РА в России

Индексы регрессионного моделирования

EQ-5D (mapping)

Показатели не валидированные

для России (HUI и др)

Прямые методы («временных уступок») «стандартного риска»)

EQ-5D

SF-36

HAQ

QALY

В работе Marra показано, что существуют достаточно

большие колебания результатов подсчета QALY в

зависимости от метода подсчета утилитарности: EQ-

5D, HUI или SF-6D. В математической модели по подсчету QALY при терапии

инфликсимабом доля случаев, положительно оценивающих терапию

инфликсимабом, изменялась с 63% до 12%.

Материал для моделирования течения РА

Моделирование течения РА

Данные эпидемиологических

исследований

Регистры терапии РА

Принципиальная схема построенной модели

Исследование МИРАЖ

Исследование RAISER

Регистр больных РА, получающих ритуксимаб

Оптимизация: выбор наиболее затратно эффективных стратегий и определение частоты и важных критериев для назначения ГИБП при ограничениях бюджета

Моделирование изменения HAQ при

лечении РА

Исследование больных по сравнению методов оценки полезности (EQ-5D и ТТО)

Регистр больных РА, получающих инфликсимаб

Проведение клинико-экономического анализа: затраты-

эффективность (полезность)

Данные литературы

Затраты на больного РА (МИРАЖ)

48,70%

16,32%

28,92%

2,94%

3,12%

Непрямые затраты

Лекарства

Госпитализация по поводуРА

Консультации специалистов

Лабораторные иинструментальные методыобследования

Вид годовых затрат

Среднее (рубли) SD

Медиана (рубли)

Прямые 40950 57752 13480

Непрямые 39222 34451 25800

Суммарные 80277 67283 78488

Mean Mean±SE Mean±SD

10,67

10,92

11,13

1,3 2,1

З начение HA Q

9,2

9,4

9,6

9,8

10,0

10,2

10,4

10,6

10,8

11,0

11,2

11,4

11,6

11,8

12,0

12,2

Ln [

затр

аты

]

A NOV A : F=5,12; p=0,006

Суммарные годовые затраты на больных РА в зависимости от

HAQ (МИРАЖ)

Исследование МИРАЖ456 больных в 5 клинических центрах (Москва, Рязань, Саратов, Тула, Ярославль), наблюдавшихся в течение года

Оценка прямых и непрямых затрат

Зависимость клинических характеристик от материального положения больного

Определение зависимости

значений EQ-5D от HAQ

Основные направления

анализа данных

Зависимость затрат от

клинических характеристик РА

95% д оверительный интервал

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

Значение HA Q

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

EQ

-5D

К орреляция по Пирс ону : r= -0,69; p< 10 -6; E Q -5D= 0,824-0,290*HA Q ;

r2(коэффициент д ерминации)= 0,47

Зависимость значений EQ-5D от HAQ (МИРАЖ)

Сравнение согласованности измерения полезности состояния больного РА с применением EQ-5D и

ТТО или EQ-5DHAQ и ТТО методом Бленда-Алтмана

Согласованность применения значений EQ-5D , со значениями TTO

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1

Среднее значение EQ-5D и ТТО

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Раз

но

сть

знач

ен

ий

EQ

-5D

и

TT

O

Согласованность применения значений EQ-5D HAQ , со значениями TTO

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

Среднее значение EQ-5D HAQ и ТТО

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Раз

ност

ь зн

ачен

ий E

Q-5

DH

AQ и

TT

O

Метод "временных уступок» (ТТО) - подбор больным эквивалентного количества лет прожитых в настоящем

состоянии здоровья 1 году жизни с отличным состоянием здоровья.

Зависимость значений HAQ от материального

положения больного РА (МИРАЖ)

Me d ia n 2 5 % -7 5 % N o n -Ou tlie r R a n g e

не

хва

тае

т н

а е

ду

хва

тае

т то

льк

о н

а е

ду

хва

тае

т н

а т

еку

щи

е р

асх

од

ы

де

не

г хв

ата

ет

0 ,0

0 ,5

1 ,0

1 ,5

2 ,0

2 ,5

3 ,0

HA

Q

Те ст Кр уск а й ла -У о лли са : KW =1 3 ,4 6 3 ; p =0 ,0 0 3

Зависимость средней активности больного РА в популяции от ВВП на душу населения

страны (QUEST)РФ

Эпидемиологическое исследование RAISER

В 30 клинических центрах была проведена одномоментная оценка 1504 больных РА.

Описание репрезентативной группы больных РА по

большинству Федеральных округов РФ

Распределение значений HAQ

Распределение активности по

DAS28

Возрастные характеристики

Подбор бета- распределения для

коэффициента изменения HAQ

Подсчет частоты ремиссии

Анализ данных клинической

эффективности ИФ

Использование данных в модели

изменения HAQ

Расчет затратной эффективности

терапии

Частота прекращения

терапии

Регистр ИФ (n=225), год наблюдения

Регистр АРБИТР (n=280),

1 (2) курса терапии

Регистры ГИБП

Регистр ритуксимаба• В апреле 2007 года был создан Российский регистр

больных РА (АРБИТР), получающих ритуксимаб (РТ) в реальной клинической практике, в котором принимают участие 69 центров терапии ГИБП, организованных в различных городах России*.

• Данные регистра входят в базу данных Европейского регистра CERERRA (Collaboration European REgisteries for Rituximab in RA)

* Насонов Е.Л., Лукина Г.В., Сигидин Я.А.,и соавт. Применение моноклональных антител в В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите в России (Предварительные результаты Российского регистра). Терапевт архив 2008; 8:

Средние значения и 95% доверительные интервалы среднего

Завершившие только 1 курс Завершившие оба курса

1,92

1,47

1,271,20

1,96

1,52

1,36 1,391,49

1,331,28

1,23

08 нед 1 кур c

16 нед 1 кур c24 нед 1 кур c

начало 2 кур c8 нед 2 кур c

16 нед 2 кур c24 нед 2 кур c

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

2,2

2,4

HA

Q

Динамика HAQ у больных прошедших только первый (n=220) и оба курса ритуксимаба (n=49)

Регистр инфликсимаба – получены данные на 225 больных

выбывш ие цензурированные (прод олж аю щ ие)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Нед еля

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

0,90

0,95

1,00

Дол

я ос

тавш

ихся

бол

ьны

х

выбывш ие Прод олж аю щ ие (цензу рированные)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Нед еля

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

0,90

0,95

1,00

Дол

я ос

тавш

ихся

бол

ьны

х

Выбывание больных на протяжении 54 недель терапии инфликсимабом (n=225)

Выбывание больных на протяжении 54 недель терапии инфликсимабом по

причине нежелательных явлений (n=225).

Основные характеристики больных в анализируемых исследованиях

Популяция RAISER МИРАЖ Регистр ИФ Регистр РТ

Показатель Среднее значение ± стандартное отклонение

Возраст (годы) 52,8±12,0 51,5±11,5 47,6±11,4 46,5±11,8

Длительность (годы) 7,9±8,2 9,2±8,8 7,8±6,4 9,8±6,8

СОЭ (мм/ч)* 29,9±15,5 28,9±15,6 37,3±14,1 39,5±12,1DAS28 5,92±1,33 5,20±1,29 6,61±1,13 6,50±1,06HAQ* 1,81±0,78 1,36±0,70 1,99±0,70 1,91±0,65

PCS (SF-36) 31,6±7,9 30,4±7,8 - -MCS (SF-36) 37,0±9,8 37,9±10,0 - -Работающие 35,5% 28,9% - -

* достоверное отличие средних в RAISER от средних в других исследованиях (t-тест, p<0,01)

Среднее значение HAQ, при котором избранный порог затрат на QALY будет приемлемым. Регистр ритуксимаба. r2=0,24

2,982,93

2,13

1,73

1,48

1,32

1

33

2,25

1,85

1,61

1,44

1,12

33

2,37

1,97

1,73

1,57

1,24

0,9

1,1

1,3

1,5

1,7

1,9

2,1

2,3

2,5

2,7

2,9

0 1 2 3 4 5

Готовность платить за QALY (млн. рублей)

Ср

ед

нее з

начен

ие H

AQ

Длительность РА 2 года Длительность РА 7 лет Длительность РА 12 лет

Взаимосвязь числа внесуставных проявлений с величиной снижения HAQ при терапии ИФ на протяжении 1 года (n=225,

популяция LOCF, положительное значение означает снижение HAQ)

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

Число внесуставных проявлений

-3

-2

-1

0

1

2

3

Δ H

AQ

r =0,2 9, p=7х10 -7 ; y=0,4 3+0,09* [число внесуставных проявлений ]

Изменение среднего значения DAS28, при котором избранный порог затрат на QALY будет приемлемым. Регистр ИФ. UHAQ=0,046*[н.з. DAS28]+0,019*[число внесуст. проявл.]-0,158, r2=0,13

8,7

7,7

6,4

8,6

7,04

6

4,8

6,9

5,4

4,4

3,1

2,63,13,64,14,65,15,66,16,67,17,68,18,6

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5

Ср

едн

ее з

нач

ени

е D

AS

28

Готовность платить за QALY (млн. рублей)

Числ. внесуст. проявлений=2 Числ. внесуст. проявлений=6 Числ. внесуст. проявлений=10

Принципиальная схема модели МОХ

БПВП 1

Непереноси-мость первые 6

недель

Непереносимость первые 6 месяцев

Эффективность первые 6 месяцев

Неэффективность первые 6 месяцев

Смерть

Продолжение терапии первые

6 недель

Продолжение применения препарата

БПВП 1Смерть

Неэффективность или

непереносимость

БПВП 2

Переход в начало

Зависимое от времени повышение HAQ

Возврат к начальным

значениям HAQ

Однократное падение HAQ в зависимости от

БПВП

Анализируемые последовательности (стратегии)• Первая стратегия (С-I), не включающая использование БПВП, только

паллиативная терапия (Палл). • Вторая стратегия (C-II): МТ – ЛФ – CC – АЗ – Палл

• Третья стратегия (C-III): МТ – РТ(+MT)/или ингибитор ФНО-α (+MT) – ЛФ – СС – АЗ –Палл

• Четвертая стратегия (C-IV): МТ – ЛФ – РТ(+MT)/или ингибитор ФНО-α (+MT) – СС – АЗ – Палл

• Пятая стратегия (C-V): МТ – ЛФ – СС – РТ(+MT)/или ингибитор ФНО-α (+MT) –АЗ – Палл

• Шестая стратегия (C-VI): МТ – ингибитор ФНО-α (+MT) – ингибитор ФНО-α (+MT) или РТ(+MT) – ЛФ – СС – АЗ – Палл

• Седьмая стратегия (C-VII): предусматривала применение синт. БПВП в соответствии со Стандартом медицинской помощи больных РА (МЗ и СР, приказ №41 от 17 января 2007 года):   МТ – ЛФ – СС – АЗ – Циклоспорин (ЦП) - Палл.

График затраты-эффективность

C -I

C -II2C -II6

С -III2 И ФC -III6 И Ф

C -IV 2 И ФC -IV 6 И Ф

C -V 2 И ФC -V 6 И Ф

C -III2 P TC -III6 P T

C -IV 2 P TC -IV 6 P T

C -V 2 P TC -V 6 P T

C -V I2 Ф НC -V I6 Ф Н

C -V I2 P TC -V I6 P T

C -V II2C -V II6

1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

Q A LY

5 0 0

1 0 0 0

1 5 0 0

2 0 0 0

2 5 0 0

3 0 0 0

3 5 0 0

За

тр

аты

(ты

с. р

уб

ле

й) з

а 1

0 л

ет

Стратегии, предусматривающие

применение ГИБП

Стратегии, предусматривающие применение только синт. БПВП

+ 0,1 года за 10 лет+

1 м

лн

руб

.

Затраты (c точки зрения плательщика) и QALY за 2 года терапии в исследовании BeSt по Van den Hout W.,

0,0

5000,0

10000,0

15000,0

20000,0

25000,0

30000,0

1,25 1,30 1,35 1,40

QALY

Затр

аты

(Евр

о)

Последовательная смена БПВП

Комбинированная терапия -step-up

Первая комбинация с преднизолоном

Первая комбинация с инфликсимабом

Оправданы при готовности платить до 150тыс. Евро за QALY

Cost-utility analysis of treatment strategies in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, 2009, 291-99

+15

ты

с. Е

вр

о

+ 0,1 года за 2 года

Значения ICER (сравнение со Стандартом, 2007 г.) для моделированных стратегий в зависимости от начального значения HAQ

Последовательность

Прирост затрат к приросту QALY (ICER)

Длит. РА 2 года (рубли*103/QALY)

Прирост затрат к приросту QALY (ICER)

Длит. РА 6 лет (рубли*103/QALY)

HAQ≤1,5 HAQ>1,5 HAQ≤1,5 HAQ>1,5

Последовательность БПВП (CII) 345 191 382 220

РТ после 3 БПВП (CV РТ) 1144 748 1302 858

РТ после 1 БПВП (CIII РТ) 1215 747 1466 833

РТ после 2 БПВП (CIV РТ) 1415 841 1397 972

РТ после инг. ФНОα (CVI PT) 2020 1268 2345 1415

Инг. ФНОα после 3 БПВП (CV ИФ) 1861 1363 2864 1565

Инг. ФНОα после 1 БПВП (CIII ИФ) 2537 1455 2864 1645

Инг. ФНОα после 2 БПВП (CIV ИФ) 2444 1502 2670 1708

Инг.ФНОα после Инг.ФНОα (CVI ИФ) 2889 1776 3353 2039

Выбор оптимальных стратегий для

различного уровня

дополнительных затрат у больных

популяции RAISER

Графики INB («прироста чистой выгоды») для популяции больных РА при лечении инфликсимабом в зависимости от начальных

значений HAQ

Sany J., Medico-economic evaluation of infliximab in rheumatoid arthritis—prospective French study of a cohort of 635 patients monitored for two years. Rheumatology, 2009,

Спасибо за внимание