Лекция 23Защитные группы (Protective groups Pg)

Не люби спать, чтобы тебе не обеднеть; держи открытыми глаза свои,

и будешь досыта есть хлеб.Библия

Защитные группы. Основные понятия. Основные типызащищаемых функций. 12 ортогональных методов снятия. Примеры использования в органическом синтезе.

NCo

N

NN

NH2

O

O

NH2

HMe

Me

MeMe

NH2

OHMe

H2NO

H

H2N

O MeMe

HH2N

O H

NH

O

Me O

POO

O O

N

N Me

Me

OH

H

HOH

H

CN

Витамин B12 (1973)

O

OOH

OO

Me H

HO

OO

HO

t-BuH

HHO

гинколид B (1988)

O

O

S

O

O

OMe

OMe

I

Me

OHMeO

HOMe

ONH

OO

O

O

MeO

HNMe

Me

OH

Me

HO

MeSSSNHCO2Me

O

H

HO

калихеамицин γ1' (1992)

1. Защитные группы должны быть дешевы и легко доступны.

2. Защитные группы должны вводиться легко и эффективно.

3. Их производные должны легко характеризоваться, не должновозникать таких сложностей, как создание новых стерецентров.

4. Они должны быть стабильны в широком диапазоне реакций и условий.

5. Они должны быть стабильны в широком диапазоне методов очистки ивыделения, таких как хроматография.

6. Они должны селективно и эффективно сниматься в высокоспецифичных условиях.

7. Побочные продукты снятия защитных групп должны легко отделятьсяот субстрата.

Некоторые правила химии защитных групп.Главное правило - все должно быть просто

Ортогональность защитных групп– строго специфические условия для снятия защитной

группы в которых другие ЗГ не затрагиваются

Существует 12 ортогональных условийдля снятия Pg

O

OBz

OBz

OBz OBz OH

OMe

COOMe

R1 O

O

R2

K2CO3

R1 OH

O

O

OH

OBz

OBz OBz OBz

OMe

COOMe

R2OH

Защитные группы, удаляемые основным сольволизом

+

ацетат (1)хлорацетат (760)дихлорацетат (16000)трихлорацетат (100000)

t-BuCO < PhCO < MeCO < ClCH2CO

перенос аксиальной бензоильной группы в экваториальное положение

Энантиоселективный гидролиз эфиров

COOMe

COOMe

HOMeOH-H2O

COOMeMeOOC

OH

COOHMeOOC

OH

COOMe

COOH

HO

KOH (0.95 экв.)

95 % селективность

PLE

O

R O

OO

MeO

O

O

R O

H X

BCl3CH2Cl2

OMeO

HOSiMe3

H

O

O

R O

H

OHO

MeO

OH

OHO

HOSiMe3

H

O

X

Защитные группы, снимаемые кислотой

+ HX

- HX +

0 °C r.t.56 %

NaI, Me3SiCl

MeCN, r.t.

68 %

O

NH

RO

HN

O

NH

O

RO

HN

O

NH

O HN

O

NH

O HN

O

O

O

R

RO

RO

RO

CH2

HN O

CH2

OR

RO

ONHAc

O

OAcO

O

OAc

OAc

OAc

OAc

O

OAc

AcO

AcO

CF3COOH

α-фукоза

88 %R = t-Bu

R = H

Boc-защита снимается в кислых условиях

NHO

N

OO

N

OMe

O

NBocH

CF3COOH,

COOH

NH2

O O

O

O

OBoc2O

H2O- t-BuOH

NHO

N

OO

N

OMe

O

NH2

COOH

HN

O

O

1,3-диметоксибензол

r.t.; 30 min

100 %

Boc2O, NaOH -

20 - 40 °C, 12 h

78 - 87 %

O

OH

TTrOO

OAc

TO

P

O

OHO

DCC O

OAc

TO

P OHO

O

O

TTrO

5'

3' +

O

OH

THO 5'

3'

TrClPy

Tr =

Тритильная защита специфичная защита для первичных спиртов

O

OHHO

O

OH

Pyr

70 °C, 16 h

84 %O

OHHO

O

OTr

TrCl (1.1 eq.)DMAP (cat.), Pyr

r.t., 48 h

95 %OH

OH

OH

OTr

Ph3CCl

O

O

OMe

OMe

O

OH

Ph Ph

OMe

O

O

O OSiMe2t-Bu

OTr

H

OBz

O

O

O OSiMe2t-Bu

OH

H

OBz

O

O

OMe

OMe

O

OH

H

HCOOH - H2O

88 %

0.1 M HCl10 % aq. MeCN

0 °C

71 %

Ацетальная защита (диолы и карбонильные соединения)

O

O + HX

- HX O

O

H

X

OH

O

X

+ H2O- H2O

OH

O

OH

H

X

OH

O

OH

HX

OH

OHO+

OH OH

OH

HOOH

OH

OH OH

OH

Me2C(OMe)2

OO

OH

OH

OH OO

OO

O O

OH

ацетон (500 mL)PTSA (0.3 g)CuSO4 (30 g)

r.t., 62 h85 %

95 : 5

+

δ = 108.8 δ = 98.4

SnCl2(cat.), DME

Δ, 30 min

54 %(10 - 100 kg scale)

маннит

O

HO

HO

OH

OH

OH1) ацетонH2SO4, 10 h, r.t.

2) NH3, r.t.

OO

OO

O

HO

H H

58-69 % (2 steps)

OH

OHOH

OH

31 5

OH

OH OHOH

HO

COOMe

COOMe

HO

H

H

DMF

PhCHO

O O

Ph

OH

O

3 1

OO

H

5

HO

HO

Ph

O O

Ph

OH

OO

Ph

OH

COOMe

COOMeH

H

O

OPh

3O

O5 PhHO

1 OHOH

OO

Ph

OH

PhCHO, PTSA + + +

1.8 : 1.8 : 1.2 : 1.0 равновесие

не образуется

PhCH(OMe)2, PTSAPhH, Δ

91 %

(4 моль)

арабитол

S

S HgCl2

OH

S

ClHg-S

Cl

S

S

HgCl

OH

S

SHg

Cl

S

ClHg-S

Cl

S

SHg

OH2O

Защитные группы, снимаемые катализом тяжёлыми металлами

- HCl

- HCl

+

S

SAr

CO2Et

OMeOMe S

SAr

CO2Et

O

10%HCl/THF

1h, rt

96%

S

SO

OO

O

S

S

HgCl2-HgO

водный ацетон

O

OO

O

O

O

70%

O SiR

TBS

O

OR

SiMe3

Bu4NF

Bu4NF Bu4N

O

OR

SiMe3 [N+Bu4]F

Si FOR

THF

O

RO

SiMe3

HF

H

ORO

SiMe3

F

MeCN

[R-O-][N+Bu4]

t-BuMe2SiF

O

ONBu4R

ROH

Инициируемый F- разрыв Si-O и Si-C связей (ESi-F-193 ккал/моль)

+

- H2C=CH2

- F-SiMe3

- HCHO

TMSE

- H2C=CH2

- F-SiMe3

SEM

t-BuMe2Si

i-Pr3Si

t-BuPh2Si

c-C6H11-O-SiR3

Период полупревращения при снятии силиловых эфиров

4 мин 26 ч 76 мин

100 мин 44 ч 137 мин

360 мин 14 ч ---

H+ a OH- b F- c

Защитная группа SiR3

a 1 % HCl / 95 % EtOH, 22.5 °Cb 5 % NaOH / 95 % EtOH, 90 °C c 2 экв. TBAF/ THF, 22.5 °C

ButMe2SiO

COOMe

O

OSiMe2But

OO O

OR

O O

O

ORO

O

COOMe

OMeOR

HO

COOMe

O

OH

HF, MeCNr. t. 2.5 h

70 %

45 %R = TBS

R = H

HF*Pyr, MeOH45 °C, 48 h

OH OSiEt3Et3SiCl (1.1 экв.)

DMF, r.t., 15 h88 %

O

OH

HO

OH

OH

COOMe

t-BuMe2SiOTf (2 экв.)

t-BuMe2SiCl (1 экв.) OSiMe2But

OH

COOMe

O

OSiMe2But

OSiMe2But

имидазол (1.5 экв.)

DMF, -10 °C 2 ч83 %

2,6-лутидин(6 экв.)CH2Cl2, -20 °C 20 мин

100 %

имидазол (1.2 экв.)

OTBS

PhN

PMB

O

O

SiMe3

OPMB

MeO

OMe O

O

O

O

OH COOCH2CH2SiMe3O

MeO

OSiMe2But TBAF

OTBS

PhHN

PMB

OPMB

MeO

OMe O

O

O

O

OH COOHO

MeO

OH

Teoc

r.t., 15 мин

75 %

99 %

TBAF THF

OH OO

OBn OMeOMe

O

BnO

OHH

O

BnCOOMe

O

O

OHH

O

BnCOOMe

MeOH

OBn OO

OH OMeOMe

O

O

OHH

HOCOOMe

Защитные группы, снимаемые гидрогенолизом

BnBr, NaH, KI (cat.)THF, r.t. 1 h

88 %

5 % Pd-C

H2 (1 atm), r.t.

96 %

Pd-C, EtOHr.t., 2 h

72 %

18 % HCOOH

10 % Pd-C25 °C, 3 h

78 %

EtOH

NHBoc

NCbz

H

HN

O

COOMe

OBut

H

H

NHBoc

H2N

HN

O

COOMe

OBut

H

H

1.4-циклогексадиен10 % Pd-C/

EtOH, r.t.

100 %

N COOH

HN COOH

Cbz

BnOCOCl/

92 %

5-10 °C, 1 ч

OO

O Ph

MeOEtOH

OOH

OH

MeO

H2, Pd(OH)2

92 %

NaOH

RO RO

Na+ t-BuOH

HNa

HH

RO

HH

RONa

H3O+

O2

RO

HH

ROH

Защитные группы, удаляемые растворяющимися металлами

Na0

- t-BuONaNa0

++

OBn

O

O

OSiMe2But OH

O

O

OSiMe2But

Na (2.5 экв.), NH3

- 70 °C, 30 мин.

98 %

NHCbz

BnO O COOBn

NHCbz

NH2

HO O COOH

NH2

Na/NH3/

DME, - 33°C, 25 мин.86 %

MeCONH2

O

NH

OR

H

R-NH2

Fmoc O

NH

OR

OH

NH

OR

O

NH

OR

H

NR2

Защитные группы, снимаемые реакцией β-элиминироваиня

+ RNH2

[R2NH2]+

[R2NH2]+

+

+- CO2

O ONH

COOBn

OOOBz

BzOBzO

OBz

NH

O

Fmoc

O

O S

OO

N

OO O

HO

HO

MeO

HOHO

I

MeOOMe

OMe

O

NO

O

O

PhO2S

NHFmoc

O ONH2

COOBn

OBzBzO

BzO

OBz

97 %

снимают Et2NH - THF (1:2)0 °C, выход 68 %

COOBut

NHFmoc

COOBn

OO

O

BzOAcO

AcOOAc NH

Ac ONHFmoc

COOBn

OBzOAc

COOBut

NHFmoc

COOH

OO

OBzOAcO

AcOOAc NH

Ac ONHFmoc

COOH

OBzOAcHCOOH, MeOHPd(0)

r.t., 12 min

85 % неснимается

10 % Pd / C,

100 %

MeOH - THF, 5 °C, 10 min неснимается

NH

COOH

NH2

FmocCl

NH

COOH

NHFmoc

Na2CO3 / H2O / диоксан

0 °C, 4 h, r.t., 8 h

HCOONH4

O

OR

ClClCl

O

OR

ZnClClCl

H

AcOHOAc

NOCH2CCl3

OO

N

NHBoc

Fmoc

HH

NOH

OO

N

NHBoc

Fmoc

HH

O

OHR

Защитные группы, снимаемые восстановительным элиминированием с участием цинка

Zn0 - Cl2C=CH2

- ZnCl(OAc)

Zn, HOAc100 %TCE

HN N

HN N

O

OC6F5O

OMe

H

Ac

O OO

Cl

ClCl

N-Troc

OEtEtO

NHBoc

OH

OH

O

DCC, DMAP

Zn

EtOH

Cl3C-CH2OH

NH

OEtEtO

NHBoc

OH

OCH2CCl3

O

HN N

HN N

O

OMe

H

Ac

O O1. Zn, HOAc, r.t., 12 h

2. DMAP, Pyr, 95 °C, 14 h

Δ, 1 h

99 %

99 %

Troc

OR

MeO

H

OR

MeO

H

OHROH

OR

MeO

HH

O

O

CN

CNCl

Cl

OR

MeO

H

O

OH

CN

CNCl

Cl

O

OH

CN

CNCl

Cl

OH

OH

CN

CNCl

Cl

O

MeO

H

O

O

CN

CNCl

Cl

OR

MeO

Защитные группы, снимаемые окислением

+ SET + +

+ H2O

- H+

+ H+

NHBn

PhCOOMe

OPMB

O

OBn

OO

OO

O

O

DDQ

NHBn

PhCOOMe

OH

O

OBn

HOO

OO

CAN (3.7 equiv.)

MeCN-H2O, r.t., 1-3 h

95 %

81%

Нуклеофильный разрыв C-O связи

O

R OCH3 Nu Li

O

R OLi + MeNu

O

OMeOMeMeO OMe

COOMeNaCl

O

MeOOC

LiI

O

OMeOMeMeO OMe

O

DMF / H2O, Δ

- MeCl, -CO2

67 %

collidine, Δ- MeCl, -CO2

95 %

RhIII

H

RhI

RO

RO

RhI

RO

H

RO

RO

H

ROH

Аллильные защитные группы

+ RhI

- RhI

+ RhI

- RhI+ H3O+

- EtCHO

O

O

O

OO

NH

O COOBut

HN

OO

AcHN

AcOOAc

AcOAcONHAc OAc

OAcOAc

Me

Pd[Ph3P]4 (10 mol %)

N

COOButN

OBn

Ac

RhCl[Ph3P]3 (6.65 mmol)

O HN

O

COOBut

NH2NHAc

H2N

COOButN

OBn

Ac

Aloc

dimedone (8 eq)THF, r.t., 30 min

92 %

MeCN - H2O (4:1)Δ, 1.5 h

84 %

NO

O

OR

ROHN

O

O

NOH

O

OR

N

O

OR

OH

NOH

O

OR

Фотохимическое снятие защиты

hν

+