ЦИКЛОДЕКСТРИНЫ И ИХ КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Фармацевтическая химия

ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ, МЕДИЦИНСКОЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ, №6, 2015 3

УДК 615.012.1 / 615.014.2 / 615.011

ЦИКЛОДЕКСТРИНЫ И ИХ КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Авторы, 2015 ЗАО “Издательство “Радиотехника”, 2015

Н.А. Никитин к.м.н., ст. науч. сотрудник, Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан E-mail: [email protected]

Рассмотрены молекулы, образующие комплексы включения, – циклодекстрины, и исторические факты внедрения циклодекстринов в практику изготовления лекарственных средств. Представлены основные виды натуральных и синтетических циклодекстринов и различные способы синтеза комплексов включения, а также базисные методы, подтверждающие формирование комплекса. Ключевые слова: циклодекстрины, производные циклодекстринов, комплекс включения, комплекс «хозяин-гость», методы синтеза. The article covers the molecules forming the inclusion complexes, cyclodextrins. General historical facts of implementation of cyclodextrins in multilat-eral practice are included. Basic species of natural and synthetic cyclodextrins are described. Different methods of inclusion complexes synthesis are specified. And basic methods used for confirmation of complex structure are presented. Keywords: cyclodextrin, cyclodextrin derivatives, inclusion complex, synthesis methods.

Циклодекстрины (ЦД, CD) – молекулы природно-го происхождения – были открыты в 1891 г. Vil-liers A. при исследовании продуктов метаболизма Bacillus amylobacter, и получили первое название «целлюлозины» [1]. В 1903 г. F. Schardinger доло-жил о получении двух различных кристалличе-ских продуктов, похожих на целлюлозин, которые он назвал α- и β-декстрины [2]. Дальнейшие ис-следования позволили выработать оптимальный метод синтеза [3], а также доказать циклическую структуру декстринов, что явилось основанием к переименованию их в циклодекстрины (ЦД) [4]. К 1953 г. K. Freudenberg и соавт. получили первый патент на использование ЦД в технологии изго-товления лекарственных средств [5]. Однако низ-кие объёмы синтеза и высокая стоимость произ-водства тормозили широкое использование ЦД в практике. В конце 70-х годов XX века стал возмо-жен синтез высокоочищенных ЦД и их производ-ных, которые стимулировали рост их использова-ния в различных областях: агропромышленности, косметологии, фармакологии, химии и др.

Главным достоинством ЦД является возмож-ность включать в свою полость другие молекулы или их фрагменты. Это приводит к изменению фи-зико-химических свойств «молекулы-гостя», таких как стабильность, растворимость, биодоступность и др. [6].

ОСНОВНЫЕ ЦД И ИХ СВОЙСТВА В природе ЦД образуются при деградации крах-мала под действием циклогликозилтрансферазы, продуцируемой различными бактериями, среди которых Bacillus macerans и B. circulans являются основными продуцентами [7]. В зависимости от условий реакции могут быть получены три основ-ных ЦД: α-, β- и γ-, имеющие 6, 7 или 8 α(1,4)-D-глюкозных остатков, соответственно [8]. Цикло-декстрины с числом глюкозных единиц меньше 6, благодаря стерическому фактору и напряженности в кольце, существовать не могут. Был описан син-тез ЦД с 9, 10, 11, 12 и 13 глюкозными остатками (δ-, ε-, ζ-, η- и θ-, соответственно), но лишь δ-ЦД был изучен подробно [9]. Самые большие ЦД, имеющие геликоидальную конформацию, быстро разрушаются на более мелкие составляющие.

Циклодекстрины являются кольцевыми моле-кулами, но благодаря отсутствию свободного вращения на уровне связей между глюкопираноз-ными фрагментами они имеют форму не цилин-дра, а усеченного конуса [9].

Полость ЦД покрыта водородными атомами, придающими ей гидрофобные свойства, тогда как наружная поверхность является гидрофильной, благодаря ОН-группам. Последние, по расположе-нию, делятся на первичные – находятся с узкой стороны, и вторичные – с широкой стороны моле-



кулы (рис. 1) [10]. Однако, несмотря на их нали-чие, растворимость ЦД в воде значительно ниже, чем у ациклических сахаридов, что обусловлено сильными взаимодействиями между молекулами ЦД внутри кристаллической решетки. Кроме того, у β- и δ-ЦД ввиду нечётного количества глюкопи-ранозных остатков, между гидроксильными груп-пами появляются внутримолекулярные водород-ные связи, нарушающие образование водородных связей с окружающими молекулами воды, что проявляется в их низкой растворимости [9] (табл. 1).

В водном растворе молекулы воды в полости ЦД могут быть заменены аполярными молекулами или аполярными фрагментами молекул, приводя-щими к обратимому образованию комплекса «гость-хозяин» [11]. Включение в полость ЦД гос-тевой молекулы способствует приобретению ею

новых физико-химических свойств, среди которых наиболее очевидным становится повышение водо-растворимости. Однако этот параметр зависит от водорастворимости ЦД, которая ограничена в сравнении с линейными олигосахаридами. Это явилось основной причиной синтеза производных ЦД, обладающих высокой водорастворимостью.

Поскольку низкая водорастворимость ЦД обусловлена формированием водородной связи между гидроксильными группами, любая их заме-на (даже гидрофобными фрагментами) приводит к значительному повышению растворимости в воде [9]. Различные производные ЦД имеют возмож-ность включения внутрь своей полости молекулы с аффиностью, превосходящей таковую у первич-ной молекулы. Среди водорастворимых производ-ных ЦД наиболее часто используются метилиро-ванные, гидроксиэтилированные и гидроксипро-пилированные (табл. 2).

Метилирование ЦД широко применяется для повышения водорастворимости. Теоретически ме-тиловая группа может оседать на 2-х или 3-х гид-роксильных группах каждого глюкопиранозного фрагмента. В первом случае (диметил-ЦД) метили-рование протекает на всех первичных (С6) и всех вторичных (С2) гидроксильных группах (рис. 2, а). Во втором случае (триметил-ЦД) осуществляется метилирование как первичных, так и вторичных гидроксильных групп (С3) (рис. 2, б). Однако чаще ЦД является продуктом произвольного, не подда-ющегося контролю, замещения. Его примером служит RAMEB (randomly methylated β-cyclodextrin

Таблица 1. Физико-химические параметры базисных циклодекстринов

Тип циклодекстрина Число глюкопиранозных ед.

Молекулярый вес, г/моль Диаметр полости, Å Растворимость, г/100 мл

α-ЦД 6 972 4,7...5,3 14,5 β-ЦД 7 1135 6,0...6,5 1,85 γ-ЦД 8 1297 7,5...8,3 23,2 δ-ЦД 9 1459 10,3...11,2 8,19

Таблица 2. Физико-химические параметры алкилированных производных β-циклодекстринов

Тип циклодекстрина Общая молекулярная формула Молекулярный вес, г/моль Растворимость в воде, г/100 мл

2,6-диметил-β-ЦД C42H56O35·(CH3)14 1331,4 >50 2,3,6-триметил-β-ЦД C42H49O35·(CH3)21 1429,6 >30

RAMEB* C42H70-nO35·(CH3)n 1135 + n·14 >50 2-гидроксиэтил-β-ЦД C42H70-nO35·(C2H5O)n 1135 + n·44 >55

2-гидроксипропил-β-ЦД C42H70-nO35·(C3H7O)n 1135 + n·58 >60

П р и м е ч а н и е : * – randomly methylated β-cyclodextrin (англ.), произвольно метилированный β-циклодекстрин.

Рис. 1. Структура молекулы β-циклодекстрина



– произвольно метилированный β-ЦД) – ЦД, кото-рый производится со средней степенью замены 1,8 и является аморфным продуктом (рис. 2, в). Также на рынке имеется слабо замещенный β-CD: Crysmeb со степенью замещения 0,5.

а) б) в)

Рис. 2. Структура метилированного α(1,4)-D-глюкозного остат-ка β-циклодекстрина: а – 2,6-ди-О-метил-β-ЦД; б – 2,3,6-три-О-метил-β-ЦД; в – RAMEB

При гидроксиалкилировании, так же как и при метилировании, первичные или вторичные гидроксильные группы захватываются случайным образом. Наиболее часто в данной группе синте-зируется 2-гидроксиэтил- и 2-гидроксипропил-производные β-ЦД, степень замещения которых различается в зависимости от производителя.

В специализированных центрах проводятся разработка, синтез и апробирование новых произ-водных ЦД: галогенсодержащих (6-йод- и 6-бром-производные), анионных (натриевые, фосфат-натриевые, сульфатнатриевые, сульфобутилнатри-евые, сукциниловые, карбоксиэтиловые производ-ные), катионных (аминохлоридные производные), а также их полимеров (комплексы ЦД, объединен-ные эпихлоргидриновой «цепочкой») [11].

Среди вышеперечисленных наибольшее раз-витие получила группа анионных ЦД, в которой сульфобутиловый эфир β-ЦД (SBE7m-β-CD) зани-мает лидирующее положение; SBE-группы при-дают молекуле ЦД негативные заряды, которые уравновешиваются ионами натрия. Как правило, заряженная группа снимает возможность комплек-сообразования, однако, в случае SBE7m-β-CD, она показывает высокие показатели связывания благо-даря выраженному отдалению от полости ЦД за-ряженных сульфонатных фрагментов [12].

Помимо повышения растворимости гостевых молекул, ЦД увеличивают их физическую и хими-ческую стабильность. Так, при формировании ком-плекса включения (КВ) летучие соединения стано-вятся устойчивыми к испарению, а чувствительные к окислению, температуре и свету – сохраняют неизменность первичной структуры. Таблетиро-ванные КВ становятся устойчивыми к желудочно-му соку, ускоряется их абсорбция в кишечнике; ма-зевые – обретают лучшую всасываемость; инстил-

ляционные – позволяют создать стабильные водные растворы нерастворимых соединений. К значимым функциям ЦД следует также отнести их влияние на побочные эффекты действующей гостевой молеку-лы. При использовании КВ уменьшается раздраже-ние кожи, снижается гемолитическая активность, урежаются почечные поражения, скрываются не-приятные запахи и вкусы [11].

СИНТЕЗ КОМПЛЕКСОВ ВКЛЮЧЕНИЯ Центральная полость ЦД, сформированная глю-козными связями, липофильна и в водных раство-рах может обратимо захватывать молекулы под-ходящего размера или их фрагменты, формируя комплексы включения (1):

свободный ЦД + свободный гость ↔ ↔ЦД-гость (комплекс включения). (1) Формирование и расформирование комплекса

включения регулируется константой K, которая может иметь различные названия: константа аф-финности, характеризующая прочность связыва-ния молекулы «гостя» в полости ЦД; константа стабильности, выражающая стабильность ком-плекса в недиссоциированной форме; константа ассоциативности или константа связывания. Наивысшее значение K зависит от размера поло-сти ЦД и размера молекулы «гостя» (или его фрагмента). Также оно зависит от хорошего при-лаживания «гостевой» молекулы внутри полости ЦД; взаимная комплементарность повышает прочность комплекса включения [7]. В зависимо-сти от своих размеров молекула «гость» может входить в полость ЦД с узкой или широкой сторо-ны (рис. 3).

Рис. 3. Влияние размеров молекулы-«гостя» и размеров поло-сти ЦД на формирование комплекса включения: а – α-ЦД-«гость»; б – β-ЦД-«гость» с узкой стороны; в – β-ЦД-«гость» с



широкой стороны; г – γ-ЦД-«гость» с узкой стороны; д – γ-ЦД-«гость» с широкой стороны

Движущая сила образования комплексов включения формируется такими факторами, как «выталкивание» воды из полости; гидрофобность, связывание водородов и электростатические взаи-модействия; а также индукционные и дисперсион-ные силы [14]. Кроме того, следует учитывать та-кие термодинамические параметры, как стандарты изменений свободной энергии (ΔG), энтальпии (ΔН) и энтропии (ΔS) [10].

В зависимости от структуры и размера моле-кулы-«гости» могут формировать КВ с различны-ми ЦД. Для молекул с алифатическими цепями лучше подходят α-CD (рис. 4), тогда как для моле-кул с фенильными группами – β-CD (рис. 5) или γ-CD (рис. 6).

Рис. 4. Формирование комплекса включения α-ЦД-простаглан-дин Е1 [15]

Рис. 5. Формирование комплекса включения β-ЦД-аспирин [16]

Рис. 6. Формирование комплекса включения γ-ЦД-доксоруби-цин [17]

При наличии у «гостя» нескольких фениль-ных групп появляется возможность получения КВ, которые отличаются друг от друга участками, входящими в полость ЦД. Ярким примером явля-ется молекула фексофенадина, которая может об-разовывать комплексы β-ЦД-фексофенадин в со-отношении 1:1 и 2:1 в различных зонах прикреп-ления молекул β-ЦД (рис. 7) [18].

Помимо КВ также могут быть сформированы и другие комплексы, где молекулы-«гости» присо-единяются к наружному краю ЦД [19]. При этом, в зависимости от размера молекул «гостя» и «хозя-ина», одна «гостевая» молекула может взаимодей-

ствовать с одной или двумя молекулами ЦД, фор-мируя комплексы 1:1 или 1:2, соответственно. Например, при взаимодействии α-CD с дикарбо-новыми кислотами в соотношении 1:1 в большин-стве случаев формируется комплекс включения, тогда как в соотношении 2:1 комплекс формирует-ся благодаря наружному присоединению молеку-лы дикарбоновой кислоты к комплексу включения 1:1 [13].

Также установлено, что в растворе с ЦД мо-лекулы-«гости» могут образовывать комплексы путём взаимодействия молекул ЦД друг с другом. Сформированные в водном растворе скопления ЦД растворяют препараты внутри своей макро-структуры, не являясь при этом комплексом вклю-чения [20, 21].

МЕТОДЫ СИНТЕЗА КОМПЛЕКСОВ ВКЛЮЧЕНИЯ Метод синтеза КВ между ЦД и «гостем» имеет большое влияние на свойства конечного продукта: вязкость, растворимость и стабильность комплек-са. Выбор ЦД в фармакологии, как правило, зави-сит от способа назначения препарата, факта его регистрации в фармакопеи и стоимости. Сам ме-тод приготовления должен быть адаптирован к масштабам синтеза (лабораторный или индустри-альный) и требуемым параметрам.

Метод растирания. Первоначально гостевой компонент растирается с ЦД и небольшими ко-личествами воды (или растворами этанола, кис-лот и оснований) для достижения «кашицеобраз-ного» состояния [22–24], после чего проводят пассивное или стимулированное его высушива-ние. Результатом метода является достижение аморфного состояния, при котором, однако, воз-

Рис. 7. Варианты структур комплексов включения β-ЦД-фексо-фенадин в соотношении 1:1 и 2:1 [18]



можно сохранение неиспользованных кристаллов ЦД и «гостя» [25].

Метод одновременного испарения. Вначале проводится смешивание водных растворов ЦД и «гостя», по длительности достигающее несколь-ких часов. Путем дальнейшего нагревания раствор доводят до испарения, которое может быть уско-рено под вакуумом в роторном испарителе. По-следующее высушивание позволяет получить кри-сталлический продукт, структура которого зависит как от природы компонентов, так и тщательности высушивания [23, 26].

Методы распылительной и сублимацион-ной сушки. Сперва растворы взбалтывают в тече-ние 1...2 суток. Затем при высушивании они пере-ходят в аморфное состояние. Продукты, получен-ные с помощью распылительной сушки, имеют вид маленьких пузырьков [25], тогда как при суб-лимации становятся более аморфными или приоб-ретают форму кристаллических частиц [23]. Суб-лимационная сушка повышает также раствори-мость КВ [27].

Метод герметичного нагревания. При дан-ном способе гостевой компонент и ЦД помещают-ся в стеклянный сосуд с очень низким количе-ством воды. После герметизации сосуд ставится в термостат на 2...3 ч при температуре 100...150 °С. Несмотря на то, что у полученного КВ может наблюдаться частичная кристалличность, его рас-творимость значительно повышается [23, 28].

Метод сверхвысокочастотного (СВЧ) облу-чения. Применение СВЧ-облучения увеличивает в водном растворе частоту колебательных дви-жений молекул ЦД и «гостя», тем самым ускоряя образования КВ [29]. Для приготовления ком-плекса смесь гостевой молекулы и ЦД с мини-мальным количеством растворителя подвергается СВЧ-облучению, как правило, в течение 90 с при температуре 60 °С (150 Вт) [30]. Также использу-ется более длительное время – 5...10 мин при 500...750 Вт [31]. Полученные данным способом продукты показывают практически неизменяю-щееся жидкостное состояние и высокую стабиль-ность во внешних условиях.

Метод применения сверхкритического уг-лекислого газа (СК-СО2). Сверхкритическими (СК) называют жидкости, которые используются при температуре и давлении, превышающих их критические значения. Эти жидкости имеют сходные с газами коэффициенты вязкости и диф-фузности, способствующие массообмену. При

этом их плотность эквивалентна плотности жидких растворов [32]. Растворение объектов в СК-жидкостях приводит к повышению коэффи-циента диффузии, что способствует формирова-нию КВ. Углекислый газ широко распространен благодаря своей безопасности, дешевизне, него-рючести и годности при относительно мягкой об-работке (СК-параметры: 73,8 бар; 31,1 °С) [33]. Синтез КВ основан на том, что под давлением физическая смесь «гостя» и ЦД подвергается об-работке СК-СО2. При разгерметизации, длитель-ность которой может достигать 30 мин, гомоге-низированный продукт становится вязким с ча-стичной кристаллизацией [32].

МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ Для подтверждения результатов синтеза КВ при-меняются различные физические исследования. При этом используется не один, а несколько под-тверждающих друг друга методов.

Ультрафиолетовая (УФ) спектроскопия. Способ измерения основан на зависимости по-глощения излучения от длины волны излучения [34]. Метод широко используется для изучения КВ ввиду его простоты. Он основан на том, что ЦД не проявляют значимого УФ-поглощения. В то же время в растворе ЦД-«гость» отмечается повышение абсорбции вследствие отклонения электронов хромофора гостевой молекулы при ее включении в ЦД [24].

Инфракрасная (ИК) спектроскопия. ИК-спектрометрия основана на поглощении, отраже-нии и рассеивании энергии ИФ-излучения при прохождении через вещество. Характеристические полосы поглощения в ИК-спектрах дают все коле-бания связей, в которых принимает участие атом водорода, а также группы, содержащие кратные связи [34]. ИК-спектроскопия, а также ИК-спектроскопия с преобразованием Фурье (ФС) ча-сто используются для оценки формирования КВ [35, 36].

Физическая смесь «гостя» и ЦД приводит к наложению друг на друга их спектров без каких-либо изменений. При формировании КВ происхо-дят значительные изменения связей, характерных для гостевой молекулы. В частности, смещение карбонильных связей на более высокие частоты вместе с расширением и понижением их интен-сивности может быть отнесено к разрыву межмо-лекулярных водородных связей, связанных с кри-сталлическими молекулами [24].



Дифференциальная сканирующая кало-риметрия (ДСК). Метод ДСК входит в группу ме-тодов термического анализа, с помощью которых определяются энергетические изменения в иссле-дуемом веществе. Они основаны на измерении температуры, самопроизвольных или компенси-рующих тепловых потоков [37]. Для подтвержде-ния результатов синтеза КВ на первичных и ко-нечных продуктах реакции проводится ДСК. В случае формирования КВ точки плавления, кипе-ния и сублимации ЦД обычно сдвигаются к дру-гой температуре [38].

Рентгеновская дифрактометрия (XRD). Метод XRD основан на способности рентгенов-ских лучей отражаться от плоских сеток, образо-ванных атомами в кристаллической решетке мате-риала [39]. При этом полученные дифракционные пики указывают на кристалличность продукта, то-гда как пустые участки – на его аморфность [25]. Исследование смеси ЦД-«гость» методом XRD при формировании КВ может показать следующие дифракционные изменения: снижение кристал-личности, смещения пиков, исчезновение старых, появление новых пиков дифракции или полностью диффузный участок, который может быть связан с возможной аморфизацией «гостя» или комплесо-образованием [26].

Масс-спектрометрия с ионизацией элек-трораспылением (МС-ИЭР). Метод МС-ИЭР ос-нован на извлечении из растворов ионов и заря-женных комплексов, формирующихся в результа-те взаимодействия молекул исследуемого веще-ства с растворителем и находящимися в нем про-чими ионными соединениями [40] . Применение МС-ИЭР в изучении КВ является очень значимым методом для исследования энергозависимых и термолабильных молекул. Учитывая, что послед-ние могут значительно индуцировать фрагмента-цию, МС-ИЭР может свидетельствовать о ком-плексообразовании и стехиометрии на основе мо-лекулярного веса всех распыляемых веществ [41].

Растровая электронная микроскопия (РЭМ). Исследование основано на точечном ска-нировании поверхности исследуемого образца сфокусированным электронным пучком. При этом возникающие ответные сигналы различной физической природы используются для построе-ния изображения [42]. Для подтверждения фор-мирования КВ рекомендуется производить ска-нирование ЦД, «гостя», и КВ, полученных раз-личными способами (растирание, распылитель-ная сушка, лиофилизация, СВЧ-облучение и др.).

При этом необходимо создавать контрольный об-разец, полученный путем смешивания сухих ЦД и «гостя» (рис. 8). Полученные изображения поз-волят выявить способ с наивысшим количеством аморфных частиц, подтверждающих формирова-ние КВ [23].

Рис. 8. Растровая электронная микроскопия миконазола (MCZ), метил-βЦД (MβCD), комплексов включения, получен-ных методами физического смешивания (PM), растирания (KN), одновременного испарения (COE) и распылительной сушки (SD) [23]

Ядерная магнитная резонансная (ЯМР) спектроскопия. Этот метод основан на резонанс-ном поглощении электромагнитной энергии си-стемой магнитных ядер, находящихся в постоян-ном магнитном поле. При этом вызывать сигнал ЯМР, или быть активными в ЯМР, могут быть только ядра со спиновым квантовым числом I, от-личным от «0» [43]. Исследования проводятся на образцах, растворенных в дейтерии (D2О), диме-тилсульфоксиде (DMSO-d6), ацетоне-d6 или дру-гих растворах, необходимых для получения спек-тров. Применение 1Н-ЯМР-спектроскопии позво-ляет получать информацию для подтверждения формирования КВ, определения его структуры, константы аффинности и стехиометрии. При со-здании КВ вхождение гостевой молекулы в по-лость ЦД приводит к спектральным изменениям, проявляющимся в виде сдвигов значений ЦД бо-



лее специфичных для внутриполостных Н3 и Н5, или наружных – Н6. Визуализируются также про-тоны, как гостевых молекул, так и тех, которые не включены в комплексы [44].

ВЫВОДЫ Циклодекстрины, известные уже более 100 лет, нашли свое активное применение лишь в послед-ние десятилетия. Их способность формировать комплексы включения с повышением растворимо-сти, стабильности, биодоступности и прочих свойств гостевых молекул заставила пересмотреть возможность использования ранее непринятых со-единений и расширить спектр применения уже из-вестных лекарственных средств.

ЛИТЕРАТУРА 1. Villiers M.A. Sur la transformation de la fécule en dextrine

par le ferment butyrique // Comptes Rendus de l’Académie des Sciences. 1891. V. 112. P. 435-438.

2. Schardinger F. Über thermophile bakterien aus verschiede-nen Speisen und milch. sowie über einige Umsetzungspro-dukte derselben in kohlenhydrathaltigen Nährlösungen, da-runter krystallisierte polysaccharide (dextrine) aus stärke // Zeitschrift für Untersuchung der nahrungs- und genußmittel. 1903. V. 6. P. 865-880.

3. Freudenberg K., Blomquist G., Ewald L., Soff K. Hydrolysis and acetolysis of stärch and of the Schardinger dextrins // Be-richte der Deutschen chemischen Gesellschaft zu Berlin. 1936. V. 69. P. 1258-1266.

4. Freudenberg K., Cramer F. Die konstitution der Schardinger-dextrine α, β und γ // Zeitschrift für Naturforschung. 1948. V. B 3. P. 464-468.

5. Freudenberg K., Cramer F., Plieninger H. Verfahren zur Herstellung von einschlussverbindungen physiologisch wirk-samer organischer verbindungen // German Pat. 1953. 895.769.

6. Loftsson T., Duchêne D. Cyclodextins and their pharmaceuti-cal applications: historical perspectives // Int. J. Pharm. 2007. V. 329. P. 1-11.

7. Qi Q., Zimmermann W. Cyclodextrin glucanotransferase: from gene to application // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005. V. 66. P. 475-485.

8. Беликов В.Г., Компанцева Е.В., Ботезат-Белый Ю.К. Циклодекстрины и их соединения включения с лекар-ственными веществами // Химико-фармацевтический журнал. 1986. V. 20. № 5. P. 525-532.

9. Loftsson T., Brewster M.E. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: 1. Drug solubilisation and stabilization // J. Pharm. Sci. 1996. V. 85. P. 1017-1025.

10. Saenger W. Cyclodextrin inclusion compounds in research and industry // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980. V. 19. № 5. P. 344-362.

11. Uekama K. Design and evaluation of cyclodextrin-based drug formulation // Chem. Pharm. Bull. 2004. V. 52. P. 900-915.

12. Zia V., Rajewski V., Stella V.J. Effect of cyclodextrin charge on complexation of neutral and charged substrates: compari-son of (SBE)7m-β-CD to HP-β-CD // Pharm. Res. 2001. V. 18. № 5. P. 667-673.

13. Gabelica V., Galic N., De Pauw E.J. On the specificity of cy-clodextrin complexes detected by electrospray mass spectros-copy // Am. Soc. Mass. Spectrom. V. 13. № 8. P. 946-953.

14. Bikádi Z., Iványl R., Szente L., Hazai E. Cyclodextrin com-plexes: chiral recognition and complexation behavior // Curr. Drug Discov. Technol. 2007. V. 4. № 4. V. 282-294.

15. Ramstad T., Hadden C.E., Martin G.E., Speaker S.M., Teagarden D.L., Thamann T.J. Determination by NMR of the binding constant for the molecular complex between alprostadil and alpha-cyclodextrin. Implications for a freeze-dried formulation // Int. J. Pharm. 2005. V. 296. № 1-2. P. 55-63.

16. Loftsson T., Ólafsdóttir B.J., Fridriksdóttir H., Jónsdóttir S. Cyclodextrin complexation of NSAIDS: physicochemical characteristics // Eur. J. Pharm. Sci. 1993. V. 1. № 2. P. 95-101.

17. Husain N., Ndou T.T., De La Peña A.M., Warner I.M. Com-plexation of Doxorubicin with β- and γ-Cyclodextrins // Appl. Spectrosc. 1992. V. 46. № 4. P. 652-658.

18. Ali S.M., Maheshwari A. Proton magnetic resonance study of fexofenadine/β-cyclodextrin inclusion complexes in aqueous solution // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. V. 26. № 12. P. 2061-2064.

19. Loftsson T., Matthíasson K., Másson M. The effects of organ-ic salts on the cyclodextrin solubilization of drugs // Int. J. Pharm. 2002. V. 43. № 1-2. P. 101-107.

20. Loftsson T., Magnúsdóttir A., Másson M., Sigurjónsdóttir J.F. Self-association and cyclodextrin solubilization of drugs // J. Pharm. Sci. 2002. V. 91. № 11. P. 2307-2316.

21. Loftsson T., Másson M., Sigurdsson H.H. Cyclodextrins and drug permeability through semi-permeable cellophane mem-branes // Int. J. Pharm. 2002. V. 232. № 1-2. P. 35-43.

22. Al-Marzouqi A.H., Jobe B., Dowaidar A., Maestrelli F., Mu-ra P. Evaluation of supercritical fluid technology as prepara-tive technique of benzocaine–cyclodextrin complexes; com-parison with conventional methods // J. Pharm. Biomed. Anal. 2007. V. 43. № 2. P. 566-574.

23. Ribeiro. A., Figueiras A., Santos D., Veiga F. Preparation and solid state characterization on inclusion complexes formed between miconazole and methyl-b-cyclodextrin // AAPS PharmSciTech. 2009. V. 9. №4. P. 1102-1109.

24. Badr-Eldin S.M., Elkheshen S.A., Ghorab M.M. Inclusion complexes of tadalafil with natural and chemically modified β-cyclodextrins: I. Preparation and in-vitro evaluation // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008. V. 70. № 3. P. 819-827.

25. Figueiras A., Carvalho R.A., Ribeiro L., Torres-Labandeira J.J., Veiga F.J.B. Solid-state characterization and dissolution profiles of the inclusion complexes of omeprazole with native and chemically modified β-cyclodextrin // Eur. J. Pharm. Bi-opharm. 2007. V. 67. № 2. P. 531-539.

26. Al-Marzouqi A.H., Elwy H.M., Shehadi I., Adem A. Physico-chemical properties of antifungal drug–cyclodextrin com-plexes prepared by supercritical carbon dioxide and by con-ventional techniques // J. Pharm. Biomed. Anal. 2009. V. 49. № 2. P. 227-233.

27. Salústio P.J., Feio G., Figueirinhas J.L., Pinto J.F., Cabral Marques H.M. The influence of the preparation methods on

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15885455?log$=activity



the inclusion of model drugs in a β-cyclodextrin cavity // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2009. V. 71. № 2. P. 377-386.

28. Higashi K., Tozuka Y., Moribe K., Yamamoto K. Salicylic ac-id/gamma-cyclodextrin 2:1 and 4:1 complex formation by sealed-heating method // J. Pharm. Sci. 2010. V. 99. № 10. P. 4192-4200.

29. Zhao D.G., Liao K.I., Ma X.Y., Yan X.H. Study of the supra-molecular inclusion of β-cyclodextrin with andrographolide // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 2002. V. 43. № 3-4. P. 259-264.

30. Nacsa Á., Ambrus R., Berkesi O. J. Szabó-Révész P., Aigner Z. Water-soluble loratadine inclusion complex: analytical control of the preparation by microwave irradiation // Pharm. Biomed. Anal. 2008. V. 48. № 3. P. 1020-1023.

31. Cirri M., Maestrelli F., Mennini N., Mura P. Physical-chemical characterization of binary and ternary systems of ketoprofen with cyclodextins and phospholipids // J. Pharm. Biomed. Anal. 2009. V. 50. № 5. P. 683-689.

32. Van Hees T., Piel G., Evrard B., Otte X., Thunus L., Delattre L. Application of supercritical carbon dioxide for the prepara-tion of a piroxicam-β-cyclodextrin inclusion compound // Pharm. Res. 1999. V. 16. № 12. P. 1864-1870.

33. Toropainen T., Velaga S., Heikkilä T., Matilainen L., Jarho P., Carlfors J., Lehto V.P., Järvinen T., Järvinen K. Prepara-tion of budesonide/γ-cyclodextrin complexes in supercritical fluids with a novel SEDS method // J. Pharm. Sci. 2006. V. 95. № 10. P. 2235-2245.

34. Пентин Ю.А., Вилков Л.В. Физические методы исследо-вания в химии. М.: Мир. 2003. 683 с.

35. Belyakova L.A., Lyashenko D.Yu., Grebenyuk A.G., Dzyubenko L.S., Oranskaya E.I. Study of „β-cyclodextrin–benzene carboxylic acid” supramolecular complexe // Phis. Chem. Solid state. 2011. V. 12. № 3. P. 690-700.

36. Iacovino R., Caso J.V., Rapuano F., Russo A., Isidori M., La-vorgna M., Malgieri G., Isernia C. Physicochemical charac-terization and cytotoxic activity evaluation of hydroxyme-

thylferrocene:β-cyclodextrin inclusion complex // Molecules. 2012. V. 17. № 5. P. 6056-6070.

37. Берштейн В.А., Егоров В.М. Дифференциальная скани-рующая калориметрия в физикохимии полимеров П.: Химия. 1990. 256 с.

38. Ansari K.A., Vavia P.R., Trotta F., Cavalli R. Cyclodextrin-based nanosponges for delivery of resveratrol: in vitro char-acterisation, rtability,c and permeation study // AAPS Pharm. Sci. Tech. V. 12. № 1. P. 279-286.

39. Хейкер Д.М., Зевин Л.С. Рентгеновская дифрактометрия. М.: Физматгиз. 1961. 380 с.

40. Борисов Р.С., Заикин В.Г., Варламов А.В., Куликова Л.Н. Методы ионизации и разделения ионов в масс-спектрометрии. М.: РУДН. 2011. 62 c.

41. Guernelli S., Lagana M.F., Mezzina E., Ferroni F., Siani G. Supramolecular complex formation: a study of the interac-tions between β-cyclodextrin and some different classes of organic compounds by ESI-MS, surface tension measure-ments, and UV/Vis and 1H NMR spectroscopy // Eur. J. Org. Chem. 2003. V. 2003. № 24. P. 4765–4776.

42. Суворов Э.В. Физические основы экспериментальных ме-тодов исследования реальной структуры кристаллов. Черноголовка: ИПХФ РАН. 1999. 231 с.

43. Каратаева Ф.Х.. Клочков В.В. Спектроскопия ЯМР в ор-ганической химии. Казань: КФУ. 2012. 96 с.

44. Schneider H.-J., Hacket F., Rüdiger V., Ikeda H. NMR stud-ies of cyclodextrins and cyclodextrin complexes // Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P. 1755-1786.

Поступила 26 сентября 2014 г.

CYCLODEXTRINS AND THEIR INCLUSION COMPLEXES (REVIEW)

Authors, 2015 Radiotekhnika, 2015 N.A. Nikitin Ph.D. (Med.), Senior Research Scientist, Ufa Eye Research Institute E-mail: [email protected]

Cyclodextrins, discovered in 1891, actively attract attention of scientists till now. Cyclodextrines are formed from glucopyranose units and have a form of conical cylinder with cavity insight. The last gives opportunity to form an inclusion complex with hydrophobic mole-cules or their fragments. It results in increasing of their stability, solubility, bioavailability and other properties. But some factors pro-moting the complex formation are needed. Among them are kneading, co-evaporation, spray-drying, freeze-drying, sealed-heating etc. For confirmation of complex formation such methods like X-ray diffractometry, mass spectrophotometry, ultraviolet and infrared spectroscopies are used. Electrospray mass photometry and proton nuclear magnetic resonance are the most important methods. The gotten results form the basis for subsequent works followed on evaluation of the biochemical, pharmacological, toxicological and prop-erties of inclusion complex.

References 1. Villiers M.A. Sur la transformation de la fécule en dextrine par le ferment butyrique // Comptes Rendus de l’Académie des Sciences. 1891. V. 112. P. 435-438.

http://pubs.acs.org/action/doSearch?action=search&author=Ikeda%2C+H&qsSearchArea=author



2. Schardinger F. Über thermophile bakterien aus verschiedenen Speisen und milch. sowie über einige Umsetzungsprodukte derselben in kohlenhydrathaltigen Nährlösungen, da-runter krystallisierte polysaccharide (dextrine) aus stärke // Zeitschrift für Untersuchung der nahrungs- und genußmittel. 1903. V. 6. P. 865-880.

3. Freudenberg K., Blomquist G., Ewald L., Soff K. Hydrolysis and acetolysis of stärch and of the Schardinger dextrins // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft zu Ber-lin. 1936. V. 69. P. 1258-1266.

4. Freudenberg K., Cramer F. Die konstitution der Schardinger-dextrine α, β und γ // Zeitschrift für Naturforschung. 1948. V. B 3. P. 464-468. 5. Freudenberg K., Cramer F., Plieninger H. Verfahren zur Herstellung von einschlussverbindungen physiologisch wirksamer organischer verbindungen // German Pat. 1953.

895.769. 6. Loftsson T., Duchêne D. Cyclodextins and their pharmaceutical applications: historical perspectives // Int. J. Pharm. 2007. V. 329. P. 1-11. 7. Qi Q., Zimmermann W. Cyclodextrin glucanotransferase: from gene to application // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005. V. 66. P. 475-485. 8. Belikov V.G., Kompanczeva E.V., Botezat-Bely'j Ju.K. Ciklodekstriny' i ix soedineniya vklyucheniya s lekarstvenny'mi veshhestvami // Ximiko-farmaczevticheskij zhurnal. 1986.

V. 20. № 5. P. 525-532. 9. Loftsson T., Brewster M.E. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: 1. Drug solubilisation and stabilization // J. Pharm. Sci. 1996. V. 85. P. 1017-1025. 10. Saenger W. Cyclodextrin inclusion compounds in research and industry // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980. V. 19. № 5. P. 344-362. 11. Uekama K. Design and evaluation of cyclodextrin-based drug formulation // Chem. Pharm. Bull. 2004. V. 52. P. 900-915. 12. Zia V., Rajewski V., Stella V.J. Effect of cyclodextrin charge on complexation of neutral and charged substrates: comparison of (SBE)7m-β-CD to HP-β-CD // Pharm. Res. 2001.

V. 18. № 5. P. 667-673. 13. Gabelica V., Galic N., De Pauw E.J. On the specificity of cyclodextrin complexes detected by electrospray mass spectroscopy // Am. Soc. Mass. Spectrom. V. 13. № 8. P. 946-953. 14. Bikádi Z., Iványl R., Szente L., Hazai E. Cyclodextrin complexes: chiral recognition and complexation behavior // Curr. Drug Discov. Technol. 2007. V. 4. № 4. V. 282-294. 15. Ramstad T., Hadden C.E., Martin G.E., Speaker S.M., Teagarden D.L., Thamann T.J. Determination by NMR of the binding constant for the molecular complex between al-

prostadil and alpha-cyclodextrin. Implications for a freeze-dried formulation // Int. J. Pharm. 2005. V. 296. № 1-2. P. 55-63. 16. Loftsson T., Ólafsdóttir B.J., Fridriksdóttir H., Jónsdóttir S. Cyclodextrin complexation of NSAIDS: physicochemical characteristics // Eur. J. Pharm. Sci. 1993. V. 1. № 2. P. 95-101. 17. Husain N., Ndou T.T., De La Peña A.M., Warner I.M. Complexation of Doxorubicin with β- and γ-Cyclodextrins // Appl. Spectrosc. 1992. V. 46. № 4. P. 652-658. 18. Ali S.M., Maheshwari A. Proton magnetic resonance study of fexofenadine/β-cyclodextrin inclusion complexes in aqueous solution // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. V. 26. № 12.

P. 2061-2064. 19. Loftsson T., Matthíasson K., Másson M. The effects of organic salts on the cyclodextrin solubilization of drugs // Int. J. Pharm. 2002. V. 43. № 1-2. P. 101-107. 20. Loftsson T., Magnúsdóttir A., Másson M., Sigurjónsdóttir J.F. Self-association and cyclodextrin solubilization of drugs // J. Pharm. Sci. 2002. V. 91. № 11. P. 2307-2316. 21. Loftsson T., Másson M., Sigurdsson H.H. Cyclodextrins and drug permeability through semi-permeable cellophane membranes // Int. J. Pharm. 2002. V. 232. № 1-2. P. 35-43. 22. Al-Marzouqi A.H., Jobe B., Dowaidar A., Maestrelli F., Mura P. Evaluation of supercritical fluid technology as preparative technique of benzocaine–cyclodextrin complexes; com-

parison with conventional methods // J. Pharm. Biomed. Anal. 2007. V. 43. № 2. P. 566-574. 23. Ribeiro. A., Figueiras A., Santos D., Veiga F. Preparation and solid state characterization on inclusion complexes formed between miconazole and methyl-b-cyclodextrin //

AAPS PharmSciTech. 2009. V. 9. №4. P. 1102-1109. 24. Badr-Eldin S.M., Elkheshen S.A., Ghorab M.M. Inclusion complexes of tadalafil with natural and chemically modified β-cyclodextrins: I. Preparation and in-vitro evaluation //

Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008. V. 70. № 3. P. 819-827. 25. Figueiras A., Carvalho R.A., Ribeiro L., Torres-Labandeira J.J., Veiga F.J.B. Solid-state characterization and dissolution profiles of the inclusion complexes of omeprazole with

native and chemically modified β-cyclodextrin // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007. V. 67. № 2. P. 531-539. 26. Al-Marzouqi A.H., Elwy H.M., Shehadi I., Adem A. Physicochemical properties of antifungal drug–cyclodextrin complexes prepared by supercritical carbon dioxide and by con-

ventional techniques // J. Pharm. Biomed. Anal. 2009. V. 49. № 2. P. 227-233. 27. Salústio P.J., Feio G., Figueirinhas J.L., Pinto J.F., Cabral Marques H.M. The influence of the preparation methods on the inclusion of model drugs in a β-cyclodextrin cavity //

Eur. J. Pharm. Biopharm. 2009. V. 71. № 2. P. 377-386. 28. Higashi K., Tozuka Y., Moribe K., Yamamoto K. Salicylic acid/gamma-cyclodextrin 2:1 and 4:1 complex formation by sealed-heating method // J. Pharm. Sci. 2010. V. 99.

№ 10. P. 4192-4200. 29. Zhao D.G., Liao K.I., Ma X.Y., Yan X.H. Study of the supramolecular inclusion of β-cyclodextrin with andrographolide // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 2002. V. 43.

№ 3-4. P. 259-264. 30. Nacsa Á., Ambrus R., Berkesi O. J. Szabó-Révész P., Aigner Z. Water-soluble loratadine inclusion complex: analytical control of the preparation by microwave irradiation //

Pharm. Biomed. Anal. 2008. V. 48. № 3. P. 1020-1023. 31. Cirri M., Maestrelli F., Mennini N., Mura P. Physical-chemical characterization of binary and ternary systems of ketoprofen with cyclodextins and phospholipids // J. Pharm. Bi-

omed. Anal. 2009. V. 50. № 5. P. 683-689. 32. Van Hees T., Piel G., Evrard B., Otte X., Thunus L., Delattre L. Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a piroxicam-β-cyclodextrin inclusion compound

// Pharm. Res. 1999. V. 16. № 12. P. 1864-1870. 33. Toropainen T., Velaga S., Heikkilä T., Matilainen L., Jarho P., Carlfors J., Lehto V.P., Järvinen T., Järvinen K. Preparation of budesonide/γ-cyclodextrin complexes in supercriti-

cal fluids with a novel SEDS method // J. Pharm. Sci. 2006. V. 95. № 10. P. 2235-2245. 34. Pentin Ju.A., Vilkov L.V. Fizicheskie metody' issledovaniya v ximii. M.: Mir. 2003. 683 s. 35. Belyakova L.A., Lyashenko D.Yu., Grebenyuk A.G., Dzyubenko L.S., Oranskaya E.I. Study of „β-cyclodextrin–benzene carboxylic acid” supramolecular complexe // Phis. Chem.

Solid state. 2011. V. 12. № 3. P. 690-700. 36. Iacovino R., Caso J.V., Rapuano F., Russo A., Isidori M., Lavorgna M., Malgieri G., Isernia C. Physicochemical characterization and cytotoxic activity evaluation of hydroxyme-

thylferrocene:β-cyclodextrin inclusion complex // Molecules. 2012. V. 17. № 5. P. 6056-6070. 37. Bershtejn V.A., Egorov V.M. Differenczial'naya skaniruyushhaya kalorimetriya v fizikoximii polimerov P.: Ximiya. 1990. 256 s. 38. Ansari K.A., Vavia P.R., Trotta F., Cavalli R. Cyclodextrin-based nanosponges for delivery of resveratrol: in vitro characterisation, rtability,c and permeation study // AAPS

Pharm. Sci. Tech. V. 12. № 1. P. 279-286. 39. Xejker D.M., Zevin L.S. Rentgenovskaya difraktometriya. M.: Fizmatgiz. 1961. 380 s. 40. Borisov R.S., Zaikin V.G., Varlamov A.V., Kulikova L.N. Metody' ionizaczii i razdeleniya ionov v mass-spektrometrii. M.: RUDN. 2011. 62 c. 41. Guernelli S., Lagana M.F., Mezzina E., Ferroni F., Siani G. Supramolecular complex formation: a study of the interactions between β-cyclodextrin and some different classes of

organic compounds by ESI-MS, surface tension measurements, and UV/Vis and 1H NMR spectroscopy // Eur. J. Org. Chem. 2003. V. 2003. № 24. P. 4765–4776. 42. Suvorov E'.V. Fizicheskie osnovy' e'ksperimental'ny'x metodov issledovaniya real'noj struktury' kristallov. Chernogolovka: IPXF RAN. 1999. 231 s. 43. Karataeva F.X.. Klochkov V.V. Spektroskopiya JaMR v organicheskoj ximii. Kazan': KFU. 2012. 96 s. 44. Schneider H.-J., Hacket F., Rüdiger V., Ikeda H. NMR studies of cyclodextrins and cyclodextrin complexes // Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P. 1755-1786.

Documents

ЦИКЛОДЕКСТРИНЫ И ИХ КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)