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Notre reference : PRATAN 431 P-authorquery-v7F
QUESTIONS A L’AUTEUR
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Pour citer cet article : Orliaguet G, et al. Nouveautés concernant les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens.Le Praticien en anesthésie réanimation (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.pratan.2013.08.002
ARTICLE IN PRESSModele +PRATAN 431 1—10
Le Praticien en anesthésie réanimation (2013) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirectwww.sciencedirect.com
MISE AU POINT
Nouveautés concernant lesanti-inflammatoires stéroïdiens et nonstéroïdiens
Steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs: An update
Gilles Orliagueta,∗,b,1, Olivier Gall a,b,Q1
Fatema Benabess-Lamberta,b
a Département d’anesthésie-réanimation, hôpital Necker—Enfants-Malades, 149, rue deSèvres, 75743 Paris cedex, Franceb Samu de Paris, hôpital Necker—Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex,France
MOTS CLÉSAnti-inflammatoiresnon stéroïdiens ;Corticoïdes ;Analgésiepostopératoire ;Nausées ;Vomissementspostopératoires
Résumé Les corticoïdes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont largement utilisés enpériopératoire pour améliorer le contrôle de la douleur postopératoire et réduire l’incidencedes nausées et vomissements. Les corticoïdes, inhibiteurs de la phospholipase, et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs des cyclo-oxygénases, diminuent l’intensité de ladouleur postopératoire et la demande en morphine après de nombreux types d’interventions.Les risques principaux inhérents à l’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens sontl’augmentation du saignement au site opératoire lié à l’inhibition plaquettaire, la survenued’une ulcération gastrique et la majoration d’une insuffisance rénale. Le risque hémorragiqueest atténué avec les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2. Anti-inflammatoiresnon stéroïdiens sélectifs et non sélectifs des cyclo-oxygénase auraient par ailleurs un risquethrombotique associé. L’augmentation du risque infectieux et du risque de saignement lié àl’administration de corticostéroïdes est controversée. Stéroïdes et anti-inflammatoires non sté-roïdiens peuvent être intégrés dans l’analgésie multimodale, mais leur prescription obéit à uneévaluation de la balance bénéfice—risque pour chaque patient.© 2013 Publie par Elsevier Masson SAS.
KEYWORDSNon-steroidalanti-inflammatorydrugs;
Summary Steroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs are commonly used periopera-tively to improve the control of postoperative pain and to decrease the incidence of nauseaand vomiting. Steroids as inhibitors of phospholipase and non-steroidal anti-inflammatory drugsas inhibitors of cyclo-oxygenases reduce pain intensity and postoperative morphine demand
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (G. Orliaguet).
1 Photo.
1279-7960/$ — see front matter © 2013 Publie par Elsevier Masson SAS.http://dx.doi.org/10.1016/j.pratan.2013.08.002
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Pour citer cet article : Orliaguet G, et al. Nouveautés concernant les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens.Le Praticien en anesthésie réanimation (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.pratan.2013.08.002
ARTICLE IN PRESSModele +PRATAN 431 1—10
2 G. Orliaguet et al.
Corticosteroids;Postoperative pain;Postoperative nauseaand vomiting
in many surgical procedures. Non-steroidal anti-inflammatory drugs are reported to increasethe risks of postoperative bleeding due to platelet aggregation inhibition, gastric ulceration,and renal failure. Bleeding risk is decreased when using selective COX-2 inhibitors. Both selec-tive and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs may increase the thrombotic risk.There is a controversy about the opportunity for steroids to increase the incidence of sep-tic complications and postoperative bleeding. Steroids and non-steroidal anti-inflammatorydrugs may be considered as part of multimodal analgesia but their administration requiresan evaluation of the balance between benefits and risks.© 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction
L’amélioration du confort postopératoire de l’opéré est unobjectif prioritaire. Parmi les éléments qui peuvent y contri-buer, on retient en particulier la lutte contre la douleurpostopératoire et contre les nausées et vomissements post-opératoires. Cette stratégie s’intègre dans le cadre plusvaste de la réhabilitation postopératoire. Parallèlement, leconstat répété des insuffisances de l’analgésie postopéra-toire a conduit à une réflexion plus globale sur l’organisationde la prise en charge de la douleur dans les structures desoins. Ce constat milite en faveur de l’utilisation de proto-cole de prise en charge de la douleur postopératoire, maisaussi des nausées et vomissements postopératoires, danslesquels des agents comme les anti-inflammatoires non sté-roïdiens et les corticoïdes (anti-inflammatoires stéroïdiens)occupent aujourd’hui une place importante. Ces médica-ments présentent une efficacité certaine, mais ils peuvententraîner des effets secondaires qui justifient de réfléchir àleur prescription dans le cadre d’une analyse de la balancebénéfice—risque.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens regroupent unensemble de molécules présentant des propriétés anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques. Leur effi-cacité comme leurs principaux effets secondaires sont liésà leur mécanisme d’action principal qui est l’inhibitiondes cyclo-oxygénases, enzymes responsables de la syn-thèse des prostaglandines et du thromboxane [1]. Lesanti-inflammatoires non stéroïdiens « classiques », c’est-à-dire non sélectifs, inhibent les deux isoformes de lacyclo-oxygénase (COX-1 et COX-2), contrairement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens sélectifs de la COX-2 (coxib).Ces derniers sont supposés avoir moins d’effets secondaires.
Efficacité des anti-inflammatoires nonstéroïdiens
L’efficacité des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur ladouleur postopératoire est appuyée par de nombreusesétudes, chez l’adulte comme chez l’enfant [2,3]. En cas dedouleur faible ou modérée, les anti-inflammatoires non sté-roïdiens sont plus efficaces que le paracétamol seul et aussiefficaces que les antalgiques de palier II [4,5]. L’associationanti-inflammatoires non stéroïdiens—paracétamol est plus
efficace que chaque agent administré isolément, tantsur l’intensité de la douleur que sur la consommationd’antalgiques supplémentaires [6]. Selon une modélisa-tion pharmacodynamique, les bénéfices sont plus marquéspour les faibles doses d’anti-inflammatoires non stéroï-diens et en fin de dose, 6 à 8 heures après la prise [7].L’effet d’épargne morphinique et l’effet antalgique desanti-inflammatoires non stéroïdiens ont fait l’objet de plu-sieurs méta-analyses dans le cadre des douleurs intenses.L’association d’anti-inflammatoires non stéroïdiens à la mor-phine, en comparaison aux autres analgésiques non opiacés,procure un effet d’épargne morphinique parmi les plusimportants (proche de 50 %), réduit les effets secondairesdes morphiniques (notamment les nausées et vomissementspostopératoires et la sédation), contrairement à la kétamineet au paracétamol qui n’ont pas d’effet significatif ou à lagabapentine, qui augmente le risque de sédation et s’associeà une diminution des scores de douleur [8,9]. La diminu-tion des nausées et vomissements postopératoires est plusmarquée dans le cadre de l’amygdalectomie alors que ladiminution des scores de douleur est plus marquée en chi-rurgie générale et orthopédique, en co-administration avecle paracétamol [9].
L’efficacité des anti-inflammatoires non stéroïdiens a ététranscrite dans plusieurs recommandations de bonne pra-tique, et notamment dans les recommandations formaliséesd’experts « Prise en charge de la douleur postopératoirechez l’adulte et l’enfant (RFE 2008) », qui précisent queles anti-inflammatoires non stéroïdiens sont recommandéspour l’analgésie postopératoire comme alternative ou enassociation à la morphine [3].
Tolérance des anti-inflammatoires nonstéroïdiens non sélectifs
Une des principales préoccupations avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens reste leurs effetssecondaires, en particulier les effets sur l’hémostaseet le saignement, l’infection, le tractus digestif et le rein.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et saignementpériopératoireLe risque hémorragique au site opératoire semble être lacomplication la plus fréquente lors de l’utilisation pério-pératoire des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une desexplications tient à l’action des anti-inflammatoires non sté-roïdiens sur la COX-1 des plaquettes (qui ne contiennent que
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Pour citer cet article : Orliaguet G, et al. Nouveautés concernant les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens.Le Praticien en anesthésie réanimation (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.pratan.2013.08.002
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Nouveautés concernant les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens 3
cette isoforme), inhibant ainsi la synthèse du thromboxaneA2, puissant agent pro-agrégeant et vasoconstricteur. Lesanti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibant l’agrégationplaquettaire, favorisent donc le saignement. Ce sujetest une préoccupation pour les prescripteurs, commeen atteste une recherche par mots clé sur Pubmed quiretrouve plus de 300 références sur ce thème. L’effet desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs sur le sai-gnement périopératoire et le risque de reprise chirurgicaleaprès amygdalectomie reste controversé, certaines étudeset/ou méta-analyses confirmant ce risque, d’autres pas,d’autres encore observant que ce risque n’est réel qu’avecl’aspirine [10—17].
Plusieurs autres types de chirurgie ont été identifiéscomme pouvant être associées à une augmentation du risquehémorragique : il s’agit de la chirurgie plastique, l’urologieet la gynécologie [18]. L’augmentation du risque hémor-ragique périopératoire liée aux anti-inflammatoires nonstéroïdiens a été également confirmée par une méta-analysechez des patients opérés en chirurgie majeure et par uneétude randomisée en double insu sur plus de 900 patientsopérés de chirurgie orthopédique majeure [19,20]. Dansla méta-analyse de Maud et al., 2,4 % des patients ayantrecu un anti-inflammatoire non stéroïdien ont saigné au siteopératoire contre 0,4 % dans le groupe témoin [21]. Pourles autres chirurgies, la prescription d’anti-inflammatoiresnon stéroïdiens ne semble pas exposer à un risque accrude complications hémorragiques, si des posologies raison-nables sont utilisées pour des durées de prescription nedépassant pas 3 à 5 jours. Les recommandations formaliséesd’experts de 2008 recommandent de prendre en compte lamajoration du risque hémorragique lors de la prescriptiond’anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs [3].
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et risqueinfectieuxL’essentiel de la littérature concerne le risque d’infectioncutanée (surtout à streptocoque bêta-hémolytique dugroupe A) chez l’enfant dans un contexte de varicelle.De 1981 à 1995, 13 publications ont rapporté 39 enfantsayant recu des anti-inflammatoires non stéroïdiens et ayantdéveloppé une fasciite nécrosante d’évolution rapide avecune mortalité élevée [22]. En 1995, la survenue de 14 casde fasciite nécrosante compliquant une varicelle chezl’enfant, dont plus d’un tiers après ibuprofène, a conduitla Food and Drug Administration (FDA) à une mise engarde sur l’utilisation des anti-inflammatoires non sté-roïdiens chez l’enfant varicelleux et à promouvoir desétudes épidémiologiques. Les résultats des 3 études réali-sées, qui présentent toutes des biais méthodologiques, nesont pas concordants. Deux études retrouvaient une aug-mentation du risque de complications infectieuses des tissusmous associée à l’ibuprofène, alors que l’étude avec leplus gros effectif ne confirmait pas cette majoration durisque [22]. En France, il a fallu attendre 2004 pour voirl’Agence francaise de sécurité sanitaire des produits desanté (Afssaps) déclencher une enquête de pharmacovigi-lance, pour les anti-inflammatoires non stéroïdiens indiquéschez l’enfant, après la notification de 3 chocs septiqueschez des enfants traités par anti-inflammatoires non sté-roïdiens pour fièvre et/ou douleur (1 décès, 1 insuffisance
rénale séquellaire et 1 guérison). L’objectif était d’évaluerle risque de complications infectieuses graves associéesaux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Cette enquête aretrouvé des cas, parfois graves, de complications cutanéesd’origine infectieuse (par exemple : cellulite, fasciite nécro-sante, pyodermite gangréneuse) chez des enfants atteintsde varicelle et traités par anti-inflammatoires non stéroï-diens. La gravité de ces cas, certes exceptionnels, a conduitl’Afssaps à :• renforcer l’information contenue dans le Résumé des
Caractéristiques du Produit des spécialités concernées etdans la « notice patient » ;
• recommander de ne pas prescrire d’anti-inflammatoires Q2
non stéroïdiens en cas de varicelle [23]. Q3
Parmi les autres complications infectieuses associéesaux anti-inflammatoires non stéroïdiens, on retrouveun risque d’augmentation de la fréquence des pleuré-sies purulentes de l’enfant. Une étude sur 540 enfantsatteints de pneumopathie bactérienne a montré que laprescription d’anti-inflammatoires non stéroïdiens avantl’hospitalisation multipliait le risque de pleurésie par 8 [24].Les auteurs concluaient en recommandant d’éviter les anti-inflammatoires non stéroïdiens en cas de fièvre prolongée etde douleur thoracique. Il est à noter que ce risque concer-nait des enfants atteints de pneumopathie à S. pneumoniae(sérotype 1), ayant recu de l’ibuprofène et certains anti-biotiques dans un contexte de varicelle.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens etcomplications digestivesLe risque gastro-intestinal (hémorragies et perforations) estbien établi chez l’adulte. Ce risque est :• dose-dépendant, doublant lorsque l’on passe des doses
faibles ou modérées aux doses élevées [25] ;• variable suivant l’anti-inflammatoire non stéroïdien
(ibuprofène < diclofénac < l’indométacine < naproxène< piroxicam < kétoprofène) [25] ;
• présent avec l’aspirine ;• 2 fois plus important pendant la première semaine de trai-
tement que par la suite ;• augmenté en cas d’association d’anti-inflammatoires non
stéroïdiens (y compris l’aspirine), l’odds ratio passant de4,9 avec un anti-inflammatoire non stéroïdien, à 10,7 avec2 et à 60 avec 3 ;
• accru en cas d’antécédent d’hémorragie ou de perfora-tion digestive.
Une étude sur plus de 11 000 patients retrouve deseffets comparables entre diclofénac, kétoprofène et kéto-ralac, avec une incidence de complications hémorragiquesgastro-intestinales de 0,04 % [18]. Il est intéressant denoter que les coxib ne font pas mieux que l’associationanti-inflammatoires non stéroïdiens classiques-inhibiteursde la pompe à protons pour les effets secondaires gastro-intestinaux [26].
Chez l’enfant, ce risque est moins bien démontré, maispourrait se manifester à faible posologie, y compris en curecourte. Des facteurs de risque associés sont retrouvés dansplus de 50 % des cas (prise d’aspirine, traitements prolon-gés, posologies trop élevées hors autorisation de mise sur lemarché).
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Anti-inflammatoires non stéroïdiens et risque rénalLes anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques peuventgénérer des accidents rénaux en cas de prescription pro-longée (> 8 jours). En revanche, en cas de prescriptioncourte postopératoire, seuls quelques rares cas de toxi-cité rénale ont été décrits [25]. Les prostaglandines jouantun rôle important dans le maintien de la perfusion rénale,notamment lorsque la volémie est diminuée, il n’est pas sur-prenant que les situations d’hypoperfusion rénale fassentcourir un risque accru d’insuffisance rénale aiguë, même encas de prescription de courte durée.
En pédiatrie, une petite série a rapporté 7 casd’insuffisance rénale aiguë survenue après une courte cured’anti-inflammatoires non stéroïdiens (1 à 3 jours) chez despatients sans pathologie rénale préexistante mais dans uncontexte de déshydratation [27]. La créatinine s’est norma-lisée chez tous les patients 3 à 9 jours après réhydratationet arrêt de l’anti-inflammatoire non stéroïdien, mais dans1 cas a nécessité une dialyse en urgence pour hyperkalié-mie.
Une méta-analyse de 6 essais randomisés a objec-tivé une diminution modérée (clairance de la créatinine—16 mL/min) et transitoire (à j1 postopératoire) de la fonc-tion rénale après chirurgie chez des patients recevant unanti-inflammatoire non stéroïdien avec une fonction rénalepréopératoire normale [28]. Le risque d’insuffisance rénaleaiguë semble augmenté lorsque les patients recoivent desinhibiteurs de la cyclo-oxygénase après chirurgie. Dansla méta-analyse d’Elia et al., les coxibs augmentent lerisque d’insuffisance rénale aiguë des patients de chi-rurgie cardiaque de 0 % à 1,4 %, avec la survenue d’uneinsuffisance rénale aiguë chez tous les 73 patients traités[19].
Au total, les données disponibles suggèrent que lesanti-inflammatoires non stéroïdiens ont un potentiel denéphrotoxicité en périopératoire. L’impact d’une prescrip-tion courte (3 jours) est néanmoins très limité, en particulieren dehors des patients de chirurgie cardiaque. Les recom-mandations formalisées d’experts de 2008 précisent qu’il nefaut pas utiliser les anti-inflammatoires non stéroïdiens (niles coxibs) dans les situations d’hypoperfusion rénale [3].
Anti-inflammatoires non stéroïdiens etcicatrisation et ossificationIl existe quelques données expérimentales suggérant unimpact des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélec-tifs dans des modèles de cicatrisation et d’ossification chezl’animal. Dans ces modèles, les coxibs ont moins d’effetsdélétères que les anti-inflammatoires non stéroïdiens nonsélectifs [25]. En clinique humaine, peu de données sontdisponibles.
Deux travaux récents en chirurgie colorectale suggèrentque les anti-inflammatoires non stéroïdiens, en particuliernon sélectifs, seraient un facteur de risque de lâchage dessutures anastomotiques [29,30].
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens réduisent la for-mation des cals osseux visibles radiologiquement, avecune diminution significative de l’intensité de l’ossificationpéri-articulaire, sans conséquence clinique [19,20,31]. Leurutilisation est discutée par certains dans des chirurgies oùla qualité de la consolidation osseuse est prépondérante,
comme la chirurgie rachidienne ou traumatique [32,33]. Acontrario, une méta-analyse récente conclut à l’absenced’augmentation du risque de non-ossification avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens lorsque seules les étudesde bonne qualité méthodologique sont retenues [34]. Destravaux complémentaires sont nécessaires pour concluresur les effets des anti-inflammatoires non stéroïdiens surl’ossification.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens sélectifsde la COX-2
La mise sur le marché des anti-inflammatoires non stéroï-diens, sélectifs de la COX-2 inductible (coxib), avait ouvertdes perspectives intéressantes pour le traitement de ladouleur postopératoire [35]. Ils possèdent en effet uneefficacité antalgique comparable aux anti-inflammatoiresnon stéroïdiens classiques, mais avec l’avantage théo-rique d’une moindre toxicité, notamment gastrique [36]. Ilsinhibent spécifiquement la COX-2 (absente des plaquettes)et n’auraient donc pas d’influence sur l’agrégation pla-quettaire [37]. Dans une étude randomisée et contrôlée,le celecoxib s’est révélé aussi efficace que le kétopro-fène pour le traitement de la douleur postopératoireaprès amygdalectomie, mais avec significativement moinsde reprises chirurgicales [38]. Cette réduction du risquehémorragique avec les coxibs comparativement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs a été confirméedans d’autres situations chirurgicales [2,39]. En revanche,les coxibs pourraient avoir un effet délétère dans les chi-rurgies comportant un risque thrombotique important ouchez des patients atteints de pathologies artérielles [40].Cependant, le risque thrombotique existe également avecles anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques, car lerisque lié à l’inhibition de COX-2 est dose-dépendant et lesanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs inhibentautant la COX-2 que les coxib. Néanmoins, tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens ne sont pas équivalents.Certaines études ont par exemple retrouvé un risque car-diovasculaire plus faible avec le naproxène [41], plus élevéavec le diclofénac, et non modifié avec le piroxicam etl’ibuprofène [42,43].
Un des premiers travaux en contexte chirurgical a étéréalisé après pontage aorto-coronarien [44]. Dans cetteétude randomisée en double insu, les patients qui rece-vaient un coxib (parecoxib IV et/ou valdecoxib oral) avaientun risque de complications cardiovasculaires augmentéd’un facteur 4 [44]. Dès 2005, une méta-analyse confir-mait ces résultats, concluant à l’augmentation du risquecardiovasculaire après coxib en chirurgie majeure et remet-tant en cause leur utilisation périopératoire [45]. La FDAcontre-indique d’ailleurs les anti-inflammatoires non sté-roïdiens classiques et les coxib après chirurgie cardiaque.La situation est différente en chirurgie non cardiaque,où plusieurs travaux n’ont pas retrouvé d’augmentationdu risque cardiovasculaire postopératoire avec les coxib[46,47].
La fréquence de ces complications est très faible dans lapopulation pédiatrique générale et l’intérêt de ces molé-cules qui ont un effet d’épargne morphinique identiqueaux anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs [21]
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mériterait d’être réévalué (par exemple : après amygdalec-tomie).
Stratégie de prescription
En cas de prescription de coxibs, les recommandationsformalisées d’experts de 2008 recommandent de prendreen compte les facteurs de risque athérothrombotique, enrespectant les contre-indications et précautions d’emploidéfinies pas l’Afssaps [3].
Sur la base des études récentes, réalisées en dehorsde la chirurgie, un auteur suggère de tenir compte durisque gastro-intestinal et cardiovasculaire du patient pourchoisir entre anti-inflammatoires non stéroïdiens classiqueet coxib, en sachant que le profil de risque est affectépar de nombreux facteurs, comme l’agent, le dosage etl’administration concomitante d’aspirine notamment [48].Ainsi, la première réflexion du prescripteur devrait être depréciser le risque individuel du patient. De facon schéma-tique, on pourrait proposer :• pour les patients à risque gastro-intestinal élevé, mais à
risque cardiovasculaire faible, un coxib avec un IPP ;• pour les autres patients, l’utilisation d’un anti-
inflammatoire non stéroïdien non sélectif avec unIPP.
Une réflexion similaire pourrait être proposée pour lapériode périopératoire. Les coxibs pourraient être propo-sés dans les chirurgies à risque hémorragique importantmais chez des patients présentant un risque thrombo-tique faible [2]. L’indication d’un anti-inflammatoire nonstéroïdien classique resterait plus adaptée aux patientsà risque cardiovasculaire élevé [49], pour lesquels lescorticoïdes pourraient également représenter une alterna-tive.
Enfin, peu de travaux sont disponibles en pédiatrie et ilest difficile de tirer des conclusions définitives, même si lerisque cardiovasculaire est particulièrement faible chez lamajorité des enfants pré-pubères [50,51].
Nouvelles voies d’administration : la voieintranasale
Les premiers travaux sur l’administration intranasale d’anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été publiés avec lekétorolac au début des années 1990 [52]. Depuis, plusieursétudes réalisées en postopératoire ont confirmé l’efficacitédu kétorolac par voie intranasale (Sprix®) [53—55]. Le Sprix®
permet une épargne morphinique de l’ordre de 25 à 35 %par rapport au placebo [56,57]. Les effets secondaires sontcomparables au placebo, à l’exception de rhinalgies etd’irritations nasales plus fréquentes, mais transitoires etd’intensité généralement modeste (kétorolac 24 % contreplacebo 2 %) [56,57]. Une étude chez l’adolescent en chi-rurgie a montré que la voie nasale permettait une élévationrapide de la concentration plasmatique, aboutissant à desconcentrations analgésiques [58]. Cette voie semble doncintéressante et pourrait constituer une alternative inté-ressante, lorsque la voie intraveineuse n’est pas (ou plus)utilisable (par exemple : en ambulatoire).
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Intérêt des corticoïdes
Les corticoïdes sont devenus des agents incontournablespour la période périopératoire en raison de leurs proprié-tés antiémétiques. La démonstration plus récente d’un effetantalgique est venue renforcer l’intérêt pour ces molécules.Les glucocorticoïdes ont, comme les anti-inflammatoiresnon stéroïdiens, une action inhibitrice de la synthèse desprostaglandines. Cette action s’exerce principalement sur laphospholipase A2, en amont du métabolisme de l’acide ara-chidonique par la cyclo-oxygénase. Les glucocorticoïdes ontcependant une action plus large que les anti-inflammatoiresnon stéroïdiens, action à la fois cytoplasmique et géno-mique, ayant pour conséquences une modulation de latranscription et de l’expression des médiateurs (brady-kinine, histamine. . .), des cytokines (interleukine 1 et 2,TNF. . .) et de divers neuropeptides (CRF, ACTH, bêtaendorphine. . .) [59].
Effet antiémétiqueLa molécule la plus étudiée est la dexaméthasone et lecontexte dans lequel elle a été le plus étudiée est celui del’amygdalectomie où les données montrant son efficacitésont nombreuses [60—67]. L’administration peropératoirede dexaméthasone est de fait recommandée lors del’amygdalectomie dans de nombreux pays, comme la France[68] et les États-Unis notamment [69]. Plus récemment, destravaux ont montré l’efficacité antiémétique de la dexamé-thasone dans d’autres chirurgies comme la thyroïdectomie,la cholécystectomie, la césarienne, l’hystérectomie ou lachirurgie de la scoliose par exemple [70—76]. Par ailleurs,la dexaméthasone potentialise les sétrons en améliorantsignificativement leur efficacité antiémétique, ce qui pour-rait militer en faveur d’une association systématique (actionmultimodale) dans les groupes à risque de nausées et vomis-sements postopératoires [77].
Peu d’études ont rapporté l’utilisation d’un corti-coïde autre que la dexaméthasone dans le contextepériopératoire. La majorité de ces études concerne laméthylprednisolone [78,79]. Une étude de non-infériorité,randomisée en double insu, a comparé la méthylpredniso-lone (2,5 mg/kg) et la dexaméthasone (0,5 mg/kg) pour laprévention des nausées et vomissements postopératoiresau cours des 24 premières heures après amygdalectomiechez l’enfant [79]. Les résultats ont montré que la méthyl-prednisolone n’était pas inférieure à la dexaméthasonepour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires. Le délai et la qualité de la prise orale,la durée de perfusion intraveineuse, la douleur, lesscores de satisfaction et le besoin antalgique étaientidentiques dans les deux groupes [79]. Malgré ce typede résultats encourageants avec la méthylprednisolone,aujourd’hui c’est la dexaméthasone qui a la faveur desprescripteurs.
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thasone est démontré après amygdalectomie et plusrécemment après d’autres types de chirurgie [61,67,71—73,75,80—85].
Administration par voie locale ou locorégionaleL’idée d’associer corticoïdes et anesthésiques locaux pourobtenir une prolongation de la durée d’analgésie date dela fin des années 1980 [86]. Depuis, d’assez nombreuxtravaux ont rapporté l’intérêt de cette association, lorsde l’infiltration de cicatrice, de bloc du plexus brachial,de bloc interscalénique, d’anesthésie locale intraveineuseou de péridurale obstétricale [87—93]. L’administrationlocale ou périneurale de corticoïde associé aux anes-thésiques locaux améliore la qualité d’analgésie et latolérance du garrot et retarde la première demandeantalgique postopératoire jusqu’à 22 heures [90], mais lemême résultat peut être obtenu avec l’administrationsystémique de dexaméthasone. L’administration périner-veuse de dexaméthasone ne peut donc être recom-mandée de ce fait et en raison de sa neurotoxicitépotentielle.
Effet sur le délai avant la reprise alimentaireUn autre intérêt de la dexaméthasone après amygdalec-tomie, qui découle probablement au moins en partie, del’effet antiémétique et antalgique de la molécule, est queson administration s’associe à une reprise plus précoce età une meilleure qualité de la première prise orale et del’alimentation [67]. Les résultats d’une méta-analyse dugroupe Cochrane confirment que l’injection unique de dexa-méthasone en peropératoire (0,15 à 1 mg/kg, sans dépasser25 mg) est deux fois plus efficace que le placebo pour réduireles nausées et vomissements postopératoires et raccourcirle délai avant la reprise alimentaire après amygdalectomiechez l’enfant [94].
Posologie
Peu de données permettent de déterminer la dose de dexa-méthasone à administrer aux patients. Une étude effet-doseaprès amygdalectomie chez l’enfant a montré l’absencede supériorité des posologies les plus élevées [95], ce quisuggère l’utilisation de la dose efficace la plus faible : dexa-méthasone 0,15 mg/kg en injection unique peropératoire.C’est cette dose qui est recommandée après amygda-lectomie en France, ce d’autant que les posologies plusélevées sont soupconnées d’induire des effets secondaires,notamment hémorragiques [95,96]. Chez l’adulte, uneméta-analyse récente regroupant les études qui ont effec-tué des comparaisons de doses ne retrouve pas d’avantageclinique pour les doses de 8 à 10 mg comparativement auxdoses de 4 à 5 mg sur l’incidence des nausées et vomisse-ments postopératoires, de sorte qu’il ne semble pas utilede dépasser ces doses [97]. De la même facon, aucunerelation effet-dose n’a pu être mise en évidence concer-nant l’effet d’épargne morphinique de la dexaméthasone[85].
Au total, les données actuellement disponiblesconvergent pour recommander l’administration (en doseunique) de faibles doses de dexaméthasone, de l’ordre de0,15 mg/kg sans dépasser 4 à 5 mg au total.
Effets secondaires et complications
Un éditorial récent a rappelé les principales complicationspossibles après administration de corticoïdes [98]. Ellesincluent : le saignement, l’infection, l’hyperglycémie, leretard de cicatrisation, la douleur périnéale à l’injectionintraveineuse de dexaméthasone et la résistance aux curares[98]. Parmi cette liste, certaines complications bien quefréquentes voire quasi constantes (par exemple : hyper-glycémie) ne posent pas ou peu de problèmes après uneinjection unique. D’autres, en revanche, ont fait l’objetde nombreux échanges et discussions dans la littératurecar elles peuvent avoir des conséquences potentiellementgraves (par exemple : saignement et infection).
SaignementL’étude qui a véritablement lancé la controverse concer-nant le risque hémorragique de la dexaméthasone estl’étude suisse publiée en 2008 dans le JAMA [60]. Ils’agissait d’une étude randomisée et contrôlée dans laquelledes enfants opérés d’amygdalectomie recevaient une destrois doses étudiées (0,05 ; 0,15 et 0,5 mg/kg) de dexa-méthasone. Dans ce travail, on retrouvait une efficacitédose-dépendante de la dexaméthasone, en termes de réduc-tion des besoins en anti-inflammatoires non stéroïdiens(ibuprofène), des nausées et vomissements postopératoireset des besoins en antiémétiques [60]. En revanche, ilexistait une élévation dose-dépendante du risque de sai-gnement postopératoire [60]. Cette étude a donné lieu à denombreux courriers, soulignant ce risque hémorragique ouau contraire critiquant des biais méthodologiques, commepar exemple l’absence de prise en compte de la tech-nique chirurgicale comme facteur de risque de saignement[99—102]. Depuis, plusieurs études, dont une étude pros-pective, randomisée, contrôlée (dexaméthasone 0,5 mg/kgcontre placebo) et deux méta-analyses sont venues ras-surer les prescripteurs quant à ce risque hémorragique,qui ne semble pas associé directement à l’administrationde dexaméthasone si des doses raisonnables sont utilisées[64,67,103—107].
InfectionL’autre crainte principale après corticoïdes est l’infection[98]. En fait, assez peu de données sont disponibles surce sujet. Une étude cas—témoin, méthodologiquement dis-cutable, a retrouvé une association entre dexaméthasone(injection intraveineuse peropératoire unique de 4 à 8 mg)et infection postopératoire [108]. Ces résultats n’ont pasété confirmés par d’autres travaux plus robustes, dont uneétude de cohorte, une étude rétrospective en chirurgieuro-gynécologique et une étude cas—témoin en gynécologie[109—111]. De plus, une analyse systématique avec méta-analyse récente n’a pas retrouvé d’augmentation du tauxd’infection ou de retard de cicatrisation après injectionpostopératoire unique de dexaméthasone [85]. Ces résul-tats, s’ils ne permettent pas d’écarter totalement toutrisque infectieux, sont cependant rassurants quant au niveaude risque infectieux réel associé avec l’injection uniquede corticoïdes, qui peut donc être considéré comme trèsfaible.
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Conclusion
Il existe aujourd’hui de nombreuses pistes pour améliorer laprise en charge de la douleur postopératoire. L’expérienceacquise ces dernières années a montré qu’une analgé-sie postopératoire de qualité reposait sur l’association deplusieurs agents (analgésie multimodale) et sur une sur-veillance régulière du niveau de douleur postopératoirepermettant d’adapter individuellement le traitement. Lesanti-inflammatoires non stéroïdiens et les corticoïdes (dexa-méthasone surtout) ont un rôle important à jouer dans lecadre de la prise en charge multimodale et de la réhabi-litation postopératoire précoce des patients. Cependant,aucun de ces agents n’est dénué d’effets secondaires etleur prescription doit s’intégrer dans le cadre d’une analysebénéfice—risque, tenant compte du terrain, de la chirurgieet des traitements associés.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflitsd’intérêts.Q4
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