Embed Size (px)
Citation preview
ii
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
------------------
PHẠM HỒNG LÂN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT
CỦA MỘT SỐ GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG
THIAZOL VÀ BENZOTHIAZOL
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
HÀ NỘI – 2010
iii
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
------------------
PHẠM HỒNG LÂN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT
CỦA MỘT SỐ GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG
THIAZOL VÀ BENZOTHIAZOL
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62.44.27.01
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TS.
GS.TSKH.
Nguyễn Đình Thành
Đặng Như Tại
HÀ NỘI - 2010
iv
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN vii
LỜI CẢM ƠN viii
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ix
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOTHIAZOL THẾ 3
1.1.1. Giới thiệu về 2-aminothiazol 3
1.1.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminothiazol thế 3
1.1.3. Tính chất hóa học của 2-aminothiazol thế 5
1.2. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ 7
1.2.1. Giới thiệu về 2-aminobenzothiazol 7
1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 8
1.2.3. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol thế 9
1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT 11
1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat 11
1.3.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat 12
1.3.3. Tính chất hóa học của glucosyl isothioxyanat 14
1.4. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYLTHIOURE 15
1.4.1. Giới thiệu về glucosylthioure 15
1.4.2. Phương pháp tổng hợp glucosylthioure 16
1.4.3. Tính chất hóa học của glucosylthioure 17
1.5. TỔNG QUAN VỀ PHỔ CỦA MONOSACCARIT 18
1.5.1. Phổ IR 18
1.5.2. Phổ cộng hưởng từ nhân 19
1.5.3. Phổ khối lượng 21
1.6. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HÓA HỌC CACBOHYDRAT 24
1.7. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN - PHƯƠNG PHÁP HANSCH 26
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 28
2.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-THIAZOL VÀ CÁC 2-AMINO-
BENZOTHIAZOL THẾ 29
2.1.1. Tổng hợp các 2-amino-4-arylthiazol thế 29
2.1.2. Tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 31
v
2.2. TỔNG HỢP CÁC GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG THIAZOL
VÀ BENZOTHIAZOL THẾ 33
2.3. PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-
GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE
VỚI ETYL BROMOAXETAT 38
2.4. PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-
GLUCOPYRANOSYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE
VỚI ETYL BROMOAXETAT 39
2.5. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC 42
2.5.1. Chất liệu 42
2.5.2. Phương pháp tiến hành 43
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44
3.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-ARYLTHIAZOL THẾ VÀ 2-AMINO-
BENZOTHIAZOL THẾ 45
3.1.1. Về phản ứng tổng hợp 2-amino-4-arylthiazol thế 45
3.1.2. Về phản ứng tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 46
3.2.1. Về phản ứng tổng hợp glucosylthioure 49
3.2.2. Phân tích cấu trúc 51
3.2.2.1. Phổ IR 51
3.2.2.2. Phổ 1H NMR 53
3.2.2.3. Phổ 13
C NMR 64
3.2.2.4. Phổ HRMS 74
3.3. PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-
GLUCOPYRANOSYL) -N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VÀ
N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-GLUCOPYRANOSYL)-N’-
(BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VỚI ETYL BROMOAXETAT 84
3.3.1. Về phản ứng tổng hợp 84
3.3.2. Phân tích cấu trúc 89
3.3.2.1. Phổ IR 89
3.3.2.2. Phổ 1H NMR 91
3.3.2.3. Phổ 13
C NMR 100
3.3.2.4. Phổ HRMS 109
3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN,
GLUCOSYLTHIOURE, 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON VÀ ETYL
[CACBAMIMIDOYLTHIO]AXETAT 112
vi
3.5. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ELECTRON VÀ CẤU TRÚC ĐẾN HOẠT
TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN,
GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG THIAZOL VÀ
BENZOTHIAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HANSCH 117
KẾT LUẬN 122
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN 123
TÀI LIỆU THAM KHẢO 127
PHỤ LỤC 139
1
A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Ý nghĩa của luận án
Các hợp chất kiểu N-glucosit là những chất có nhiều ứng dụng quan
trọng đang được các nhà khoa học trong và ngoài nước nghiên cứu như:
khả năng ức chế bệnh bạch cầu và virut, chứng tăng huyết áp, bệnh tiểu
đường và bệnh dị ứng... Bên cạnh đó, một số N-glucosit được ứng dụng
làm màng chất nhầy để phân tách và phân tích trong sinh học tế bào, làm
chất chống cháy, khả năng diệt nấm, diệt khuẩn,…. Một vài công trình cho
thấy glucosylthioure có hoạt tính sinh học khá cao, một phần là nhờ sự có
mặt hợp phần monosaccarit làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các
dung môi phân cực như nước, etanol… Mặt khác, các dẫn xuất của
cacbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh
học như axit nucleic, coenzym , trong thành phần cấu tạo của một số virut,
một số vitamin nhóm B. Thay thế cho phương pháp tổng hợp cổ điển, gần
đây các hợp chất thioure đã được tổng hợp bằng phương pháp lò vi sóng
trong khoảng thời gian rất ngắn và thu được sản phẩm với hiệu suất khá cao.
Để góp phần vào việc tìm kiếm những chất mới nghiên cứu cấu trúc,
tìm ra mối liên hệ giữa cấu trúc và tính chất, thăm dò hoạt tính sinh học
các hợp chất thioure, trong luận án này chúng tôi đã đưa ra mục tiêu là
nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá các hợp chất thioure có chứa dị vòng
thiazol và benzothiazol với hợp phần glucopyranozơ và thăm dò hoạt tính
sinh học của chúng.
2. Đối tượng và nhiệm vụ của luận án
Đối tượng nghiên cứu của luận án:
Các 2-amino-4-arylthiazol và 2-aminobenzothiazol.
Các per-O-axetylglucopyranosylthioure chứa dị vòng thiazol và
benzothiazol.
Các sản phẩm chuyển hoá của per-O-axetylglucopyranosylthioure có
chứa dị vòng thiazol và benzothiazol.
Nhiệm vụ của luận án:
Tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-4-arylthiazol và 2-aminobenzothiazol.
Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl isothioxyanat.
Tổng hợp các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’-
arylthiazol-2’-yl)thioure và N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-gluco-
pyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure thế.
2
Chuyển hóa một số glucosylthioure bằng phản ứng với etyl
bromoaxetat với các thioure thế thành các dẫn xuất của 2-
iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat.
Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất glucosylthioure, các dẫn xuất
2-iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat bằng
phương pháp phổ IR, phổ 1H NMR và
13C NMR kết hợp kĩ thuật phổ
2D NMR (COSY, HSQC, HMBC) và phổ HR-MS.
Thăm dò hoạt tính sinh học của các dãy hợp chất mới, tìm mối quan
hệ giữa cấu trúc electron và hoạt tính sinh học bằng mô hình Hansch.
3. Những đóng góp mới của luận án
Đã tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc của 8 hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-
axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure và 14
hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-
(benzothiazol-2’-yl)thioure thế chưa có trong tài liệu tham khảo.
Đã đưa ra phương pháp tổng hợp per-O-axetylglucopyranosyl thioure
chứa dị vòng thiazol và benzothiazol bằng phương pháp dùng lò vi
sóng trong điều kiện có dung môi dioxan khan.
Đã tổng hợp được 6 cặp 2-iminothiazolidin-4-on mới từ per-O-
axetylglucopyranosylthioure chứa dị vòng thiazol, benzothiazol và 10
hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat thế chưa có trong tài liệu
tham khảo.
4. Bố cục của luận án
Luận án gồm 135 trang và 114 trang phụ lục về các phổ IR, HR-MS, 1H
NMR, 13
C NMR, COSY, HMBC, HSQC, kết quả thử hoạt tính sinh học được
phân bố như sau: Mở đầu 2 trang; Tổng quan 25 trang; Kết quả và thảo
luận 77 trang; Thực nghiệm 16 trang; Kết luận 1 trang; Danh mục các
công trình liên quan đến luận án 1 trang ; Tài liệu tham khảo 11 trang.
5. Phương pháp nghiên cứu
Sử dụng phương pháp tổng hợp hữu cơ để tổng hợp các dẫn xuất 2-
amino-4-arylthiazol, 2-aminobenzothiazol thế, các cặp 2-imino-
thiazolidin-4-on và các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat.
Sử dụng phương pháp tổng hợp dùng lò vi sóng để điều chế N-
(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-
3
yl)thioure và N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-
(benzothiazol-2’-yl)thioure.
Sử dụng phương pháp sắc ký lớp mỏng để kiểm tra độ tinh khiết
của sản phẩm.
Sử dụng các phương pháp phổ IR, NMR và HR-MS để xác định
cấu trúc các sản phẩm thu được.
B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
Chương 1. TỔNG QUAN
Đã tổng kết tài liệu về tình hình nghiên cứu tổng hợp, chuyển hóa và
xác định cấu tạo của các hợp chất 2-amino-4-arylthiazol, các 2-
aminobenzothiazol, các glucopyranosyl isothioxyanat và các hợp chất
glucosylthioure của các tác giả trong và ngoài nước.
Kết quả tổng quan cho thấy có nhiều công trình nghiên cứu liên quan
đến việc tổng hợp, xác định cấu tạo và thử nghiệm hoạt tính sinh học của
các hợp chất thiazol, benzothiazol, glucopyranosyl isothioxyanat,
glucosylthioure và các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on.
Chương 2. THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo
điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ IR được
đo trên máy phổ FTIR Magna 760 và Impact 410 (NICOLET, Mỹ) bằng
phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr và phương pháp ép viên với
bột KBr. Phổ 1H NMR và
13C NMR được ghi trên máy phổ AVANCE
AV500 Spectrometer (BRUKER, Đức) trong dung môi DMSO-d6, chất
chuẩn nội TMS ở tần số 500,13 MHz và 125,76 MHz tương ứng. Phổ MS
được ghi trên máy phổ AutoSpec Premier Instrument (WATERS, Mỹ) ở
thế ion hoá 70 eV (EI) và máy sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS) 1100 LC-
MSD Trap - SL (Agilent Technologies, Mỹ) trong dung môi metanol, một
số được ghi trên máy IONSPECK HR-MS (VARIAN, Mỹ).
Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp các dãy hợp chất sau:
2.1. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4-arylthiazol.
2.2. Tổng hợp các hợp chất 2-aminobenzothiazol.
2.3. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl isothioxyanat.
4
2.4. Tổng hợp các hợp chất per-O-axetyl--D-glucopyranosylthioure
chứa dị vòng thiazol và benzothiazol.
2.5. Tổng hợp các cặp 2-iminothiazolidin-4-on và hợp chất etyl
[cacbamimidoylthio]axetat từ etyl bromoaxetat và per-O-axetyl--D-
glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và benzothiazol.
2.6. Thăm dò hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm) của một
số amin, các per-O-axetyl--D-glucopyranosylthioure, các cặp 2-
iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng
thiazol và benzothiazol.
2.7. Tìm mối quan hệ giữa cấu trúc electron và hoạt tính sinh học
bằng phương pháp QSAR.
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Việc tổng hợp các per-O-axetyl--D-glucopyranosylthioure chứa
nhân dị vòng thiazol (4a-h) và chứa nhân dị vòng benzothiazol (5a-n) từ
2-amino-4-arylthiazol (1a-h) và 2-aminobenzothiazol thế (2a-n) cùng sự
chuyển hoá của chúng thành các hợp chất 6a-g, 6’a-g và 7a-m, 7n, 7’n
được thực hiện theo các bước mô tả trong Sơ đồ phản ứng tổng hợp.
Như vậy quá trình tổng hợp gồm 3 giai đoạn chính như sau:
- Tổng hợp các 2-amino-4-arylthiazol từ các axetophenon thế và
2-aminobenzothiazol từ các anilin thế.
- Tổng hợp các glucosylthioure chứa dị vòng thiazol (4a-h) và các
glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol (5a-n).
- Chuyển hóa các glucosylthioure này thành các dẫn xuất
2-iminothiazolidin-4-on (6a-g, 6’a-g, 7n, 7’n) và các hợp chất etyl
[cacbamimidoylthio]axetat (7a-m).
Trong luận án này, các hợp chất được quy ước ký hiệu như sau:
R1=H (a); 3-NO2 (b); 4-Cl (c); 4-Br (d); 4-Me (e); 4-Et (f); 4-OMe (g);
4-OMe-3-NO2 (h).
R2=6-COOMe (a); 6-COOEt (b); 6-COOn-Pr (c); 6-COOi-Pr (d);
6-COOn-But (e); 6-COOi-But (f); 6-COOn-Am (g); 6-COOi-Am (h);
6-COOn-Oct (i); 6-Cl (j); 6-Br (k); 6-Me (l); 6-OEt (m); 4,6-(Me)2 (n).
5
BrCH2COOEt
CHCl3,
NH N
SS
N
OO
OAcO
AcOOAc
OAc
R2
S
NNH2 R
2
NH NH
SS
NOAcO
AcOOAc
OAc
R2
OAcO
AcOOAc
NCS
OAc
OOH
OHOH
OH
OH
S
N
NH2
R1
123
NH2
R2
COCH3
R1
NH NH
S
OAcO
AcOOAc
OAc
S
NR
1
4 5
BrCH2COOEt
CHCl3,
N
S
N
S
N
O
OAcO
AcOAcO
OAc
R1
N
OAcO
AcOAcO
OAc
SO
NN
S R1
+
6
6'
7
1. Ac2O, HClO
4
2. Br2, P ®á
3. H2O
4. Pb(SCN)2
Thioure
I2 Thioure, Br
2
N
S
N
S
N
O
OAcO
AcOAcO
OAc
N
OAcO
AcOAcO
OAc
SO
NN
S
7n
7'n
+
BrCH2COOEt
CHCl3,
a - m
a - n
a - na - h
a - h
a - g
a - g
MW, dioxan MW, dioxan
Sơ đồ các phản ứng tổng hợp
3.1. Tổng hợp 2-amino-4-arylthiazol thế
Các 2-amino-4-arylthiazol được điều chế từ thioure với các
axetophenon thế có mặt I2, phản ứng được đun hồi lưu cách cát trong 48
giờ, hiệu suất phản ứng khá cao (54 - 88%), đặc biệt là các hợp chất có
nhóm thế đẩy electron. Bằng phương pháp trên chúng tôi đã tổng hợp 8 dẫn
xuất của 2-amino-4-arylthiazol được trình bày trong Bảng 3.1. Cấu trúc của
một số sản phẩm được xác nhận qua điểm nóng chảy và phổ IR.
Trên phổ IR của các hợp chất thấy xuất hiện hai băng sóng hấp thụ
vùng 3450 và 3300 (NH2), 1650 cm─1
(NH2), băng sóng hấp thụ vùng
1630 cm─1
đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=N. Đây là những băng
sóng hấp thụ để khẳng định khả năng tạo thành sản phẩm của phản ứng.
6
Bảng 3.1. Các 2-amino-4-arylthiazol thế
STT Hợp chất Thực nghiệm Theo tài liệu
Màu sắc Đnc (
oC) Hiệu suất (%) Đnc (
oC)
1 1a 149 - 151 85 150 - 151 Trắng
2 1b 184 - 185 56 - Vàng
3 1c 163 - 164 62 163 - 164 Trắng
4 1d 180 - 181 67 180 - 181 Trắng
5 1e 123 - 125 78 124 - 125 Trắng
6 1f 128 - 130 75 - Trắng
7 1g 204 - 205 88 204 - 205 Vàng nhạt
8 1h 165 - 167 54 - Vàng
3.2. Tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế
Phản ứng giữa các anilin thế với muối amoni thioxyanat với tỉ lệ mol
1:2 xảy ra trong dung môi axit axetic băng, có mặt Br2. Bằng phương pháp
trên chúng tôi đã tổng hợp 14 dẫn xuất của 2-aminobenzothiazol được
trình bày trong Bảng 3.2. Cấu trúc phân tử của một số amin được xác nhận
bằng điểm nóng chảy và phổ IR.
Bảng 3.2. Các 2-aminobenzothiazol thế
STT Hợp chất Thực nghiệm Theo tài liệu
Màu sắc Đnc (
oC) Hiệu suất (%) Đnc (
oC)
1 2a 192 - 193 56 193 Trắng
2 2b 242 - 245 50 244 - 245 Trắng
3 2c 208 - 209 74 208 - 209 Trắng
4 2d 206 - 208 68 206 - 208 Trắng
5 2e 205 - 206 66 206 Trắng
6 2f 187 - 188 68 - Trắng
7 2g 190 - 192 72 - Trắng
8 2h 188 - 189 70 - Trắng
9 2i 160 - 162 52 - Trắng
10 2j 148 - 150 65 - Trắng
11 2k 210 - 212 60 211 - 212 Trắng
12 2l 179 - 180 75 180 - 180 Trắng
13 2m 150 - 152 82 - Tím nhạt
14 2n 140 - 141 88 - Trắng
Trên phổ cho thấy xuất hiện các tín hiệu băng sóng hấp thụ đỉnh
nhọn vùng 3300 - 3400 cm─1
đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH2,
ngoài ra thường xuyên xuất hiện băng hấp thụ vùng 3230 cm─1
đặc trưng
cho sự cộng hưởng Fermi, băng sóng hấp thụ vùng 1635 cm─1
đặc trưng cho
7
dao động biến dạng nhóm -NH2 và băng sóng hấp thụ vùng 1600 cm─1
đặc
trưng cho dao động hóa trị nhóm C=N cùng với băng sóng hấp thụ vùng
1400 - 1500 cm─1
đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=C vòng
benzothiazol.
3.3. Tổng hợp glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và benzothiazol
Các glucosylthioure được điều chế từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl isothioxyanat với các 2-amino-4-arylthioure thế và các
2-aminobenzothioure thế tương ứng, phản ứng xảy ra theo cơ chế AN.
Trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành khảo sát thí nghiệm theo 3
phương pháp đối với các mẫu thí nghiệm điều chế từ 1a, 1b, 1c và 2j, 2k, 2g.
Kết quả cho thấy với mỗi chất đầu khi thí nghiệm theo 3 phương pháp đều
thu được sản phẩm có cùng điểm chảy. Tuy nhiên với phương pháp thứ
nhất là đun hồi lưu cách thủy 12 - 15 giờ trong dioxan khan thì hiệu suất
phản ứng không cao mà thời gian phản ứng quá dài. Phương pháp thứ hai
là trộn khô, nghiền nhỏ rồi chiếu xạ 3 - 5 phút trong lò vi sóng thì hiệu suất
phản ứng cũng không cao. Thực nghiệm còn cho thấy, phương pháp này
chỉ phù hợp để điều chế các thioure từ các amin đầu có nhiệt độ nóng chảy
tương đổi thấp (nhỏ hơn 180ºC) còn những amin có nhiệt độ nóng chảy
tương đối cao nếu tiến hành không tốt hỗn hợp sẽ bị phân hủy do sự quá
nhiệt. Phương pháp thứ ba là chiếu xạ 20 - 25 phút trong lò vi sóng hỗn
hợp chất phản ứng bão hòa với dung môi dioxan khan. Phương pháp này
cho hiệu suất khá cao và thời gian chiếu xạ lại không dài. Trên cơ sở đó,
chúng tôi đã áp dụng phương pháp thứ 3 để tổng hợp các glucosylthioure
khác. Kết quả phản ứng tổng hợp được trình bày trong Bảng 3.3 và 3.4.
Bảng 3.3. Các glucosylthioure chứa dị vòng thiazol
STT Hợp
chất Đnc (
oC)
Hiệu
suất (%)
Phổ hồng ngoại (cm─1
) Màu sắc
NH C=O
(ester) C-O-C (ester)
C=S
(thioure)
1 4a 200 - 202 72 3474; 3283 1733 1223; 1043 1368 Trắng
2 4b 215 - 216 66 3455; 3366 1748 1233; 1047 1356 Vàng nhạt
3 4c 238 - 240 58 3449; 3270 1738 1234; 1049 1371 Trắng
4 4d 237 - 238 62 3448; 3368 1736 1226; 1048 1367 Trắng
5 4e 231 - 233 68 3447; 3283 1733 1229; 1051 1368 Trắng
6 4f 202 - 203 70 3448; 3297 1740 1234; 1045 1370 Trắng
7 4g 216 - 218 88 3451; 3297 1735 1253; 1033 1375 Tím nhạt
8 4h 230 - 232 64 3532; 3383 1752 1225; 1048 1374 Vàng
8
Bảng 3.4. Các glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol
STT Hợp
chất
Điểm
nóng chảy
(oC)
Hiệu
suất (%)
Phổ hồng ngoại (cm─1
)
Màu sắc NH
C=O
(ester) C-O-C
(ester) C=S
(thioure)
1 5a 202 - 203 57 3490; 3182 1750 1223; 1038 1373 Trắng
2 5b 203 - 205 48 3170 1751 1228; 1040 1372 Trắng
3 5c 205 - 206 60 3482; 3172 1748 1227; 1042 1370 Trắng
4 5d 212 - 214 68 3490; 3182 1748 1227; 1042 1373 Trắng
5 5e 197 - 198 88 3488; 3171 1750 1227; 1039 1374 Trắng
6 5f 204 - 206 62 3475; 3188 1749 1222; 1042 1373 Trắng
7 5g 212 - 214 78 3497; 3171 1751 1222; 1040 1379 Trắng
8 5h 213 - 215 58 3168 1753 1226; 1043 1373 Trắng
9 5i 198 - 200 52 3475; 3174 1750 1229; 1047 1370 Trắng
10 5j 210 - 212 65 3175 1746 1223; 1042 1373 Trắng
11 5k 200 - 202 62 3490; 3168 1747 1224; 1044 1367 Trắng
12 5l 201 - 203 54 3469; 3175 1748 1231; 1039 1370 Trắng
13 5m 202 - 204 76 3496; 3196 1747 1221; 1042 1368 Tím nhạt
14 5n 206 - 208 78 3473; 3174 1750 1226; 1036 1370 Trắng
Cấu trúc của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-
(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure (4a-h) và N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-
glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (5a-n) đã tổng hợp được
xác nhận bằng phương pháp phổ IR, 1H NMR,
13C NMR kết hợp các kỹ
thuật phổ 2D COSY, HSQC, HMBC và phổ HR-MS.
1
2345
6
1'
2'
3' 4'
O NH
OAc
OAc
AcO
AcO CN'H
S
S
N
2''
1''
3''
4''
5''6''
5'
R1
4a-h
1
23
45
6
1'
2'
3'4'
5'
O NH
OAc
OAc
AcO
AcO CN'H
S
S
N
6'7'
R2
5a-n
Phổ IR của các glucosylthioure đều xuất hiện các băng sóng hấp thụ
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=S nằm trong vùng 1367 -
1373 cm─1
có cường độ trung bình, đỉnh nhọn và các băng sóng hấp thụ
nằm trong vùng 3490 - 3167 cm─1
có cường độ yếu đặc trưng cho dao
động hóa trị của liên kết N-H trong thioure thế. Đây là băng sóng quan
trọng cho phép sơ bộ khẳng định sự tạo thành sản phẩm của phản ứng
(xem Bảng 3.3 & 3.4).
9
Phổ 1H NMR của thioure cho thấy các tín hiệu đặc trưng của proton
N-H và N’-H với độ chuyển dịch hóa học trong vùng δ 9,00 - 13,00 ppm
dạng đỉnh tù. Cụ thể như dãy glucosylthioure có chứa dị vòng thiazol có
tín hiệu singlet của proton N’-H tương đối rõ ràng nằm ở δ 11,50 - 12,00
ppm còn tín hiệu của proton N-H đều có cường độ yếu có xuất hiện vùng δ
9,00 - 10,00 ppm. Đối với các glucosylthioure có dị vòng thiazol với nhóm
thế đẩy electron như nhóm alkyl, metoxy ... thì tín hiệu proton N-H càng
yếu. Hiện tượng này có thể do tính bazơ của nguyên tử nitơ nhóm N-H
tương đối cao nên xảy ra sự trao đổi proton với nước (có mặt trong dung
môi DMSO) do vậy làm giảm cường độ tín hiệu của proton nhóm N-H.
Proton vòng thiazol có tín hiệu singlet vùng δ 7,50 ppm (xem Bảng 3.6).
Bảng 3.6. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất
N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure
Proton Hợp chất
4a (δ; J; Hz) 4b (δ; J; Hz) 4c (δ; J; Hz) 4d (δ; J; Hz)
N-H 9,32; br s 9,09; br s 9,31; br s 9,28; br s
N’-H 11,97; s 12,07; s 11,96; s 11,96; s
H-1 5,92; t; 9,0 5,88; t; 9,1 5,89; t; 9,2 5,89; t; 9,2
H-2 5,05; t;9,2 5,05; t; 9,3 5,04; t; 9,3 5,04; t; 9,3
H-3 5,48; t; 9,4 5,47; t; 9,4 5,45; t; 9,4 5,46; t; 9,5
H-4 5.01; t; 9,5 5,01; t; 9,5 5,00; t; 9,5 5,00; t; 9,7
H-5 4,14; m 4,13; m 4,11; m 4,11; m
H-6a 4,19; dd; 4,9; 12,4 4,20; dd; 5,3; 12,5 4,20; dd;5,0; 12,9 4,19; dd; 3,0;12,3
H-6b 4,02; dd; 2,3; 12,4 4,01; dd; 2,5; 12.5 3,99; dd; 2,1; 12,9 3,99; dd; 2,1;12,3
H-5’ 7,58; s 7,88; s 7,63; s 7,63; s
H-2” 7,78; d; 7,5 8,71; d; 1,4 7,82; d, 8,6 7,89; d; 8,6
H-3” 7,44; t; 7,5 - 7,62; d; 8,6 7,49; d; 8,6
H-4” 7,34; t; 7,4 8,33; d; 7,9 - -
H-5” 7,44; t; 7,5 7,74; t; 8,0 7,62; d; 8,6 7,49; d; 8,6
H-6” 7,78; d; 7,5 8,17; dd; 1,8; 8,8 7,82; d; 8,6 7,89; d; 8,6
CH3CO 2,01; s; 2,00; s;
1,99; s; 1,98; s
2,01; s; 2,00; s;
1,99; s; 1,97; s
2,30; s; 2,02; s;
2,00; s; 1,97; s
2,01; s; 1,99, s; 1,97;
s; 1,97; s
Tín hiệu độ chuyển dịch hóa học của mỗi proton N-H và N’-H dãy
glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol bị tách thành hai cặp tín hiệu
dạng singlet chân rộng có cường độ nhỏ. N-H có hai tín hiệu vùng δ 8,80 -
9,30 ppm còn N’-H có hai tín hiệu vùng δ 10,90 - 12,40 ppm. Hiện tượng
này do hai proton N-H và N’-H bị tautome hoá (giữa nhóm thion và thiol
10
của gốc thioure). Tín hiệu proton vòng benzothiazol cũng bị ảnh hưởng bởi
sự tautome hóa làm độ bội của các tín hiệu không rõ ràng và các tín hiệu
đều có chân rộng. Các proton trong vòng pyranozơ không thấy dấu hiệu ảnh
hưởng của sự tautome hóa này có thể do không có sự liên hợp với nhóm
thioure như vòng benzothiazol. Kết luận này phù hợp với các dữ kiện tìm
thấy trên phổ COSY, HMBC và HSQC (xem Bảng 3.7).
Bảng 3.7. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất
N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure
Proton Hợp chất
5a (δ; J; Hz) 5b (δ; J; Hz) 5c (δ; J; Hz) 5d (δ; J; Hz)
N-H 13,22; br s;
12,33; br s 12,28; br s
12,26; br s;
13,35; br s
13,32; br s;
12,26; br s
N’-H 9,85; br s; 9.23; br s 9,23; br s 9,23; br s; 9,86; br s 9,86; br s; 9,23; br s
H-1 5,90; t; 8,9 5,90; t, 8,9 5,91; t; 8,7 5,90; t; 8,7
H-2 5,12; t; 9,1 5,12; t; 9,2 5,13; t; 8,8 5,13; t; 8,8
H-3 5,46; t; 9,3 5,46; t; 9,3 5,46; t; 8,9 5,46; t; 8,8
H-4 5,00; t; 9,4 5,00; t; 9,4 4,99; t; 8,6 4,99; t; 8,6
H-5 4,12; m 4,12; m 4,12; m 4,12; m
H-6a 4,21; dd; 12,3; 4,6 4,21; dd; 12,3; 4,6 4,22; dd; 12,3; 4,6 4,22; dd; 12,3; 4,6
H-6b 4,01; dd; 12,3; 4,5 4,01; dd; 12,3; 4,5 4,03; dd;12,3; 4,5 4,01; dd; 12,3; 4,5
H-4’ 7,68; br s 7,68; br s 7,80; br s 7,71; br s
H-5’ 8,00; d; 8,4 8,00; d; 8,5 8,02; d; 8,4 8,01; d; 8,4
H-7’ 8,54; br s 8,54; br s 8,56; br s 8,56; br s
CH3CO 2,02; s; 2,01; s;
2,00; s; 1,95; s
2,02; s; 2,01; s;
2,00; s; 1,95; s
2,01; s; 2,00; s;
1,97; s; 1,96; s
2,01; s; 2,00; s;
1,97; s; 1,96; s
Proton
nhóm
thế
3,91; s (CH3) 4,35; q (CH2)
2,40; s (CH3)
4,03; t (CH2)
1,77; m (CH2)
1,10; s (CH3)
4,25; m (CH)
1,30; d (CH3)
1,30; d (CH3)
Xét phổ 13
C NMR của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure (4a-h) và N-(2,3,4,6-tetra-
O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (5a-n) cho
thấy số lượng nguyên tử cacbon cũng như độ chuyển dịch hóa học chuyển
dịch hoá học của chúng tương ứng phù hợp (xem Bảng 3.8, 3.9 và Hình
3.13). Cấu trúc hợp chất 4a, 4e và 5m còn được xác nhận qua kỹ thuật phổ
2D COSY, HSQC, HMBC.
11
Bảng 3.8. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13
C NMR của một số dẫn xuất
N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure δ
(ppm) Hợp chất
4a 4b 4c 4d 4e 4f C=S 179,2 179,2 179,2 179,2 179,2 179,2 C-1 81,0 81,0 81,0 81,1 81,1 81,0 C-2 70,5 70,5 70,4 70,4 70,5 70,5 C-3 72,3 72,3 72,3 72,3 72,4 72,3 C-4 67,9 68,0 68,0 68,0 68,0 68,0 C-5 72,5 72,4 72,5 72,5 72,5 72,4 C-6 61,7 61,6 61,7 61,7 61,7 61,7 C-2’ 160,1 160,4 160,2 160,1 160,1 160,0 C-4’ 148,7 148,3 147,5 * 148,9 148,8 C-5’ 107,5 109,7 108,2 108,2 106,7 106,7 C-1” 133,8 131,6 132,6 132,4 137,4 131,3 C-2” 125,6 119,9 127,3 127,4 125,6 125,6 C-3” 128,7 130,2 128,7 128,8 129,4 128,9 C-4” 127,9 146,1 132,4 * 137,4 143,6 C-5” 128,7 135,4 128,7 128,9 129,4 128,9 C-6” 125,6 122,2 127,3 127,4 125,6 125,6
CH3CO 20,5-20,2 20,3-20,2 20,4-20,2 20,5-20,3 20,8-20,3 20,5- 20,3 CH3CO 169,9-169,3 169,8-169,8 169,9-169,28 170,0-169,4 170,0-169,4 169,9-169,3
cacbon khác
- - - - 18,5 (CH3) 27,5 (CH2) 15,4 (CH3)
Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13
C NMR của một số dẫn xuất
N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure δ
(ppm) Hợp chất
5a 5b 5c 5d 5e C-1 81,2 81,3 81,3 81,3 81,3 C-2 73,2 72,3 72,3 72,3 72,3 C-3 73,5 72,6 72,6 72,6 72,6 C-4 71,4 71,4 70,4 70,4 70,4 C-5 68,8 67,9 67,9 67,9 67,9 C-6 62,5 61,6 61,6 61,7 61,6 C-4’ 124,8 123,7 123,8 123,8 123,7 C-5’ 125,6 125,0 124,9 125,4 124,9 C-7’ 128,4 127,4 127,5 127,5 127,3
CH3CO 20,5; 20,4; 20,3; 20,2
20,4; 20,3; 20,2; 20,1
20,4; 20,3; 20,3; 20,2
20,5; 20,4; 20,3; 20,2
20,4; 20,3; 20,3; 20,2
CH3CO 170,8; 170,7; 170,4; 170,2
169,8; 169,7; 169,3; 169,2
169,9; 169,8; 169,4; 169,3
169,9;169,8; 169,4; 169,3
169,8; 169,8; 169,3; 169,1
cacbon khác
166,7 (CO); 53,0 (CH3)
165,2 (CO); 60,6 (CH2); 14,1 (CH3)
165,3 (CO); 66,1 (CH2); 21,6 (CH2); 10,3 (CH3)
164,7 (CO); 66,3 (CH); 21,7 (CH3); 21,7 (CH3)
165,2 (CO); 64,3 (CH2); 30,2 (CH2); 21,6 (CH2); 13,4 (CH3)
12
Hình 3.13. Phổ
13C NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl) -N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m).
Để khẳng định thêm về cấu trúc của dãy hợp chất glucosylthioure,
chúng tôi đã ghi phổ HR-MS theo phương pháp EI và CI. Trong phổ HR-
MS của các hợp chất này ta nhận thấy số khối của ion phân tử phù hợp với
kết quả tính khối lượng phân tử chính xác của các hợp chất này. Sự hình
thành các ion mảnh trong HR-MS (EI) của glucosylthioure chứa dị vòng
thiazol và benzothiazol có thể xảy ra theo các hướng chính như sau:
- Sự phân cắt các nhóm axetat và phân tử axit axetic của gốc
pyranosyl từ ion phân tử M+●
tao ra các ion mảnh F1, F2, F3, F4.
- Sự phân cắt của gốc pyranosyl cùng với sự tách loại các nhóm
axetyl, axetat và phân tử axit axetic tạo ra các mảnh F5, F6, F7.
- Sự phân cắt tại 2 liên kết C-N nhóm thioure tạo ra các ion mảnh F8
và F9 được coi là hướng phân mảnh chính, các mảnh thứ cấp nhận được từ
2 hướng phân cắt này có cường độ cao, thường là hướng phân mảnh cơ sở,
chẳng hạn, mảnh ion có cường độ 100% được phân cắt thứ cấp từ mảnh F8.
- Sự phân cắt thứ cấp của các mảnh ion F5, F6, F7 tạo ra các mảnh có
m/z 271, 169, 200, 140, 98, 58 có cường độ tương đối cao, đặc trưng cho sự
phân mảnh của glucosyl peraxetat và sự phân mảnh từ F8, F9, F10 tạo ra các
mảnh ion có cường độ khá cao đặc trưng cho từng dị vòng (xem Hình 3.17).
13
O
OAc
OAc
AcO
AcO
NH
C
NH
S
Het
O
OAc
OAc
AcO
AcO
O
OAc
AcO
AcONH2
H
H
F6, m/z 331
F1, m/z M- 60
F2, m/z M- 119
F3, m/z M- 179
F4, m/z M- 219
F7, m/z 289
F8, m/z 58 Het+
F9, m/z 16 Het+
.
.
F10, m/z Het
Het+
Het-NH 2
+
Het-N=C=S+
F5, m/z 242
Hình 3.17. Các hướng phân mảnh chủ yếu củacác glucosylthioure.
Bảng 3.10. Một vài ion mảnh trong phổ khối lượng của glucosylthioure chứa
dị vòng thiazol và benzothiazol (HRMS EI+)
Mảnh ion 4a
m/z*; m/z(%)
4f
m/z*; m/z(%)
5a
m/z*; m/z (%)
5b
m/z*; m/z(%)
M+
565,1188*;
565,1382 (0,3)
593,1507*;
593,0920 (0,2)
597,1078*;
597,1094 (1,2)
611,1243*;
611,1208 (0,2)
F1 505,0976*;
505,0704 (1,0)
533,1290*;
533,1215 (1,6)
537,0875*;
537,0587 (0,7)
551,1032*;
551,9715 (0,5)
F2 446,0843*;
446,0607; 2,2
474,1157*;
474,0813; 2,3
478,0782*;
477,9927 (0,9)
492,0899*;
492,1002 (1,1)
F3 386,0664*;
386,0596 (1,1)
414,0947*;
414,0838 (1,5)
418,0531*;
417,9919 (1,6)
432,0878*;
432,0918 (1,2)
F4 346,0664*;
346,0596 (3,4)
374,0991*;
374,0634 (4,0)
358,0501*;
358,0203 (0,2)
372,0678*;
372,0678 (0,2)
F6 331,1029*;
331,0844 (0,6)
331,1029*;
-
331,1029*;
331,0256 (4,2)
331,1029*;
331,0402 (7,4)
F8 217,9972*;
217,9866 (100)
246,0285*;
246,0243 (100)
249,9870*;
249,9841 (100)
264,0027*;
264,0102 (74,1)
F9 176,0403*;
176,0296 (11,3)
204,0643*;
204,0613 (1,2)
208,0306*,
208,0237 (46,2)
222,0463*;
222,0515 (23,4)
Ghi chú: * là số khối tính theo lý thuyết
14
3.3. Chuyển hóa glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và benzothiazol
Hỗn hợp phản ứng glucosylthioure và etyl bromoaxetat được khuấy
trộn ở nhiệt độ thường trong khoảng 1 giờ. Việc giấy chỉ thị để kiểm soát
phản ứng cho thấy giấy chỉ thị chuyển sang màu đỏ, điều này cho phép
khẳng định phản ứng đã diễn ra và có sự tách loại phân tử axit HBr.
Sau đó đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong 10 giờ. Theo B. K.
Garnaik khi tiến hành phản ứng giữa glucosylthioure với axit cloroaxetic
có mặt natri axetat trong dung môi etanol khan và theo Yu Xin Li phản
ứng giữa glucosylthiosemicacbazit với etyl bromoaxetat trong dung môi
CHCl3 thu được một đồng phân 2-iminothiazolidin-4-on (bài báo không có
số liệu phân tích cấu trúc phổ). Như vậy glucosylthioure khi phản ứng với
etyl bromoaxetat trong điều kiện tương tự sẽ thu được 6a-g. Tuy nhiên,
theo kết quả tổng hợp chúng tôi lại thu được hỗn hợp một cặp 2-
iminothiazolidin-4-on 6a-g và 6’a-g với tỷ lệ hai đồng phân khoảng 55/45
được trình bày trong Bảng 3.14.
Bảng 3.14. Các cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa
dị vòng thiazol và benzothiazol
STT Hợp chất
Thời gian phản ứng
Đnc (oC)
Hiệu suất (%)
Phổ hồng ngoại (cm-1
) Màu sắc C=N C=O (ester) C-O-C (ester)
1 6a 30 phút
*
6 giờ ** 217-219 62 1568 1745
1254; 1249; 1038
Trắng 6’a
2 6b 30 phút
*
6 giờ **
226-228 54
1592; 1536
1749
1228; 1050; 1036
Vàng nhạt 6’b
3 6c 30 phút
*
6 giờ **
237-239 52
1595; 1557
1743
1258; 1222; 1041
Trắng 6’c
4 6d 30 phút
*
6 giờ **
242-244 55
1596; 1557
1745 1255;
1224;1039 Trắng
6’d
5 6g 30 phút
*
6 giờ **
224-226 60
1597; 1559
1744 1255;
1224;1039 Trắng
6’g
6 7n 30 phút
*
6 giờ **
222-224 62 1570 1749
1234; 1223; 1041
Trắng 7’n
Ghi chú: (*): thời gian phản ứng giai đoạn đầu; (
**): thời gian phản ứng giai đoạn sau
Việc tách loại hai đồng phân này được chúng tôi khảo sát bằng
phương pháp sắc ký nhưng không thành công. Để tìm điều kiện phản ứng
để chỉ thu được đồng phân 2-iminothiazolidin-4-on, chúng tôi đã khảo sát
các điều kiện tác động đến chiều hướng của phản ứng như: tăng thời gian
phản ứng lên 2 lần, sử dụng các dung môi khác nhau (toluen, diclometan,
etanol khan) và sử dụng xúc tác (trietylamin) để chuyển hóa 4a. Kết quả
cho thấy các yếu tố đó đều không làm thay đổi tỷ lệ hai sản phẩm đồng
phân. Cơ chế có thể xảy ra như sau:
15
O
OAc
OAc
AcO
AcONH N
Het
S
OO
CH3
O
OAcOAc
AcO
AcON
S
O O
CH3
NH
Het
..
..
-C2H5OH
-C2H5OH
O
OAc
OAc
AcO
AcO N
NHet
S
O
O
OAcOAc
AcO
AcON
S
N
Het
O
6'a-g
6a-g
Với glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol có nhóm thế hút hoặc
đẩy electron yếu thì phản ứng dừng lại ở giai đoạn tạo ra etyl
[cacbamimidoylthio]axetat có thể do mật độ electron trên nguyên tử nitơ
nhóm NH nhỏ nên không thể tấn công vào nhóm C=O tạo ra sản phẩm
thiazolidin. Khi thay đổi các điều kiện phản ứng như: tăng thời gian thực
hiện lên 2 lần, thay đổi dung môi (toluen, diclometan, etanol khan) và sử
dụng xúc tác trietylamin để chuyển hóa 5l. Kết quả vẫn thu được sản phẩm
tương tự với hiệu suất thấp hơn. 10 hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat
(7a-m) được chúng tôi tổng hợp và trình bày trong Bảng 3.15.
Bảng 3.15. Các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat
STT Hợp chất
Thời gian phản ứng
Đnc (oC)
Hiệu suất (%)
Phổ hồng ngoại (cm-1
) Màu sắc NH2 C=N C=O (ester) C-O-C (ester)
1 7a 30 phút
*
6 giờ ** 172-174 58 - 1568 1749
1278; 1228; 1036
Trắng
2 7c 30 phút
*
6 giờ **
174-176 74 3164 1568 1754
1271; 1225; 1040
Trắng
3 7e 30 phút
*
6 giờ **
178-179 57 3138 1567 1751
1271; 1230; 1040
Trắng
4 7f 30 phút
*
6 giờ **
180-182 58 3157 1570 1750
1270; 1223; 1041
Trắng
5 7g 30 phút
*
6 giờ **
180-182 62 3154 1574 1756
1273; 1230; 1039
Trắng
6 7h 30 phút
*
6 giờ **
186-187 60 3144 1567 1754
1277; 1219; 1042
Trắng
7 7j 30 phút
*
6 giờ **
163-164 66 3156
1570; 1566
1752 1224; 1047 Trắng
8 7k 30 phút
*
6 giờ **
172-173 62 3178
1594; 1569
1753 1224; 1037 Trắng
9 7l 30 phút
*
6 giờ **
176-178 72 3170
1581; 1579
1745 1214; 1039 Trắng
10 7m 30 phút
*
6 giờ **
160-162 65 3166
1574; 1572
1750 1212; 1034 Trắng
Ghi chú: (*): thời gian phản ứng giai đoạn đầu; (
**): thời gian phản ứng giai đoạn sau
16
Cấu trúc của các phân tử được xác nhận qua số phương pháp phổ IR, 1H NMR,
13C NMR, COSY, HSQC, HMBC và HR-MS.
Trên phổ IR các cặp mẫu 2-iminothiazolidin-4-on không thấy xuất
hiện băng sóng hấp thụ vùng 3400 - 3150 cm─1
chứng tỏ không còn nhóm
N-H (thioure) trong phân tử. Đặc biệt là sự xuất hiện của băng sóng có
cường độ mạnh vùng 1560 cm─1
đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=N
mới hình thành là cơ sở để xác đinh sản phẩm (xem Bảng 3.14). Phổ IR các
hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat vẫn thấy xuất một băng sóng có
cường độ yếu vùng 3150 cm─1
đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm N-H
(thioure) và sự xuất hiện của băng sóng có cường độ mạnh vùng 1560 cm─1
đặc trưng cho dao động nhóm C=N mới hình thành (xem Bảng 3.15).
Trên phổ 1H NMR các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on thấy rất rõ sự
tạo thành của một cặp đồng phân. Điều đặc biệt là chỉ có các tín hiệu
proton trong vòng pyranosylperaxetat có hiện tượng độ chuyển dịch hóa
học của hai đồng phân là khác nhau còn tín hiệu độ chuyển dịch hóa học
của các proton vòng thiolidin, vòng thiazol/benzothiazol và vòng phenyl
thế gần như không có sự khác biệt giữa hai đồng phân (xem Bảng 3.16).
Bảng 3.16. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số
dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6) δ
(ppm)
Hợp chất
6a (δ; J; Hz) 6’a (δ; J; Hz) 6b (δ; J; Hz) 6’b (δ; J; Hz)
H-5a 4,18; d; 18,0 4,19; d; 18,25 4,22; d; 18,0 4,22; d; 18,0
H-5b 4,01; d; 18,0 4,02; d; 18,25 4,06; d; 18,0 4,06; d; 18,0
H-1’ 6,24; t; 9,5 5,85; t; 9,5 6,23; t; 8,5 5,88; t; 9,0
H-2’ 5,90; t; 9,5 6,25; t; 9,5 5,90; t; 9,0 6,24; t; 9,0
H-3’ 5,59; t; 9,5 5,53; t; 9,5 5,58; t; 9,5 5,52; t; 9,5
H-4’ 4,99; t; 10,0 5,05; t; 9,75 4,99; t; 9,25 5,02; t; 9,75
H-5’ 4,35 - 4,29; m 4,34 - 4,29; m 4,33 - 4,29; m 4,33 - 4,29; m
H-6a’ 4,22 - 4,17; m 4,23 - 4,16; m 4,23 - 4,17; m 4,23 - 4,16; m
H-6b’ 4,12 - 4,07; m 4,13 - 4,10; m 4,13 - 4,10; m 4,13 - 4,10; m
H-5” 7,94; s 7,94; s 8,21; s 8,21; s
H-2”’ 7,92; d; 7,2 7,92; d; 7,2 8,37; t; 6,1 8,37; t; 6,1
H-3”’ 7,47; t; 7,5 7,47; t; 7,5 - -
H-4”’ 7,36; t; 7,3 7,36; t; 7,3 8,72; d; 7,6 8,72; d; 7,6
H-5”’ 7,47; t; 7,5 7,47; t; 7,5 7,74; t; 7,9 7,74; t; 7,9
H-6”’ 7,92; d; 7,2 7,92; d; 7,2 8,19; d; 8,2 8,19; d; 8,2
CH3CO 2,03 - 1,98; m 2,00 - 1,85; m 2,03 - 1,98;m 2,00 - 1,89; m
17
Một điều lý thú nhận thấy ở phổ COSY là trong hợp chất thioure ban
đầu, thứ tự độ chuyển dịch hóa học của các proton vòng pyranozơ từ
trường thấp đến trường cao lần lượt là H-1, H-3, H-2, H-4, H-6a, H-5, H-6a
trong khi các hợp trong các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (đồng phân 6a-g,
7n) lại có sự thay đổi theo trình tự H-1’, H-2’, H-3’, H-4’, H-5’, H-6’a, 6’b
còn (đồng phân kiểu 6’a-g, 7’n) là H-2’, H-1’, H-3’, H-4’, H-5’, H-6’a, 6’b.
Trên phổ 1H NMR các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat thấy
xuất hiện tín hiệu về độ chuyển dịch hóa học cũng như độ bội tín hiệu của
các proton phù hợp với cấu trúc các phân tử (xem Bảng 3.18).
Bảng 3.18. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số
dẫn xuất etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d6) δ
(ppm) Hợp chất
7a (δ; J; Hz) 7c (δ; J; Hz) 7e (δ; J;Hz) 7f (δ; J; Hz)
N-H 11,02; br s 11,09; br s 11,05; br s 11,04; br s
H-4” 8,01; d; 7,5 8,01; d; 7,8 8,00; d; 7,6 8,01; d; 8,2
H-5” 7,81; d; 8,0 7,81; d;7,6 7,81; d; 7,8 7,81; d;8,3
H-7” 8,55; s 8,54; s 8,54; s 8,55; s
H-1’ 5,49; br t 5,49; br t 5,49; br t 5,48; br t
H-2’ 5,18; br t 5,19; br t 5,19; br t 5,19; t; 9,1
H-3’ 5,57; br t 5,58; br t 5,57; br t 5,57; t; 9,1
H-4’ 5,00; br t 5,01; br t 5,00; br t 5,01; t; 9,2
H-5’ 4,23; br m 4,24; br m 4,29; br m 4,24; br m
H-6’a 4,22; br 4,23; br 4,24; br 4,22; br
H-6’b 3,98; m 3,98; m 3,98; m 3,98; m
H-3 4,02; s 4,03; s 4,02; s 4,02; s
H-6 4,14; q; 5,7 4,14; q;6,3 4,14; q; 6,2 4,14; q;6,8
H-7 1,23; t; 7,1 1,23; t; 7,1 1,23; t; 7,1 1,23; t; 7,1
CH3CO 2,02; s; 2,01; s;
1,99; s; 1,98; s
2,02; s; 2,01; s;
1,99; s; 1,98; s
2,01; s; 2,02; s;
1,99; s; 1,98; s
2,01; s; 2,00; s;
1,99; s; 1,98; s
proton
khác 3,88; s (CH3)
3,99; t; 6,6 (CH2)
1,73; m (CH2)
0,99; t; 7,1 (CH3)
4,22; br (CH2)
1,71; m (CH2)
1,44; m (CH2)
0,95; t; 8,8 (CH3)
4,08; d; 6,3 (CH2)
2,04; m (CH)
0,99; d; 6,5 (CH3)
0,99; d; 6,5 (CH3)
Độ chuyển dịch hóa học của các proton trong vòng pyranozơ có sự dịch
chuyển tương đối nhỏ về phía trường mạnh so với thioure ban đầu. Ba proton
vòng benzothiazol có tín hiệu rất rõ nét so với các thioure ban đầu do không
còn sự tautome giữa hai nhóm thion - thiol. Proton nhóm amin có tín hiệu
chân rộng nằm ở vị trí khoảng δ 11,0 ppm, có sự dịch chuyển về phía trường
18
yếu so với thioure ban đầu do sự tạo thành liên kết hidro nội phân tử với
nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazol. Đây là cơ sở để kết luận các hợp
chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat tồn tại ở cấu hình (E).
N N
S
OO
OAcO
AcOOAc
OAcSN
R
H
N N
S
OO
OAcO
AcOOAc
OAc
H
S
N R
Trên phổ 13
C NMR của các cặp hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on cũng
cho thấy sự xuất hiện của hai đồng phân tương tự trên phổ 1H NMR. Ngoài
các tín hiệu của các nguyên tử cacbon trong vòng pyranozơperaxetat thì các
nguyên tử cacbon trong vòng thiazolidin cũng xuất hiện tín hiệu khác nhau
giữa hai đồng phân trong vòng pyranozơ (xem Bảng 3.19).
Bảng 3.19. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13
C NMR của một số
dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6) δ
(ppm)
Hợp chất
6a 6’a 6b 6’b
C-2 159,0 161,2 159,7 161,6
C-4 171,5 171,8 171,4 171,8
C-5 32,9 33,0 32,9 33,0
C-1’ 80,0 79,6 80,1 79,6
C-2’ 67,4 67,2 67,4 67,2
C-3’ 72,1 72,3 72,3 72,6
C-4’ 67,4 67,0 67,3 67,0
C-5’ 72,6 72,8 72,8 72,8
C-6’ 61,2 61,5 61,3 61,5
C-2” 167,6 167,7 168,1 168,2
C-4” 151,0 151,1 148,4 148,7
C-5” 111,7 111,7 114,4 114,4
C-1”’ 133,7 133,8 135,2 135,3
C-2”’ 125,7 125,7 130,4 131,8
C-3”’ 128,8 128,8 148,4 148,6
C-4”’ 128,1 128,1 122,6 122,6
C-5”’ 128,8 128,8 120,1 120,1
C-6”’ 125.7 125,7 131,8 131,8
COOCH3 169,9 -169,2 169,9 - 168,9 170,0 - 169,3 170,0 - 169,3
COOCH3 20,5 - 20,1 20,5 - 20,1 20,5 - 20,3 20,3 - 20,1
Cấu hình(E) Cấu hình (Z)
19
Trên phổ HSQC của 6d và 6’d xuất hiện các tương tác gần 1H-
13C
giữa các proton với các nguyên tử cacbon. Đặc biệt lý thú là trên phổ
HSQC cho phép ta nhận thấy hai proton trong nhóm CH2 ở vòng
thiazolidin bị tách làm 2 do không tương đương về mặt từ nên độ chuyển
dịch hóa học của hai proton này khác nhau trong khi hợp chất chưa đóng
vòng như etyl [cacbamimidoylthio]axetat thì hai proton này lại tương đương.
Khi xem xét phổ HSQC cho thấy có các tương tác gần 1H-
13C giữa
các nguyên tử cacbon với các proton. Chẳng hạn như hợp chất 7l cho thấy
có sự tương tác giữa các proton với các nguyên tử cacbon trong vòng
pyranozơ và vòng benzothiazol tương tự như các hợp chất dãy khác còn
xuất hiện các tương tác của proton và cacbon nhóm metylen và nhóm etyl.
Trên phổ HMBC cho
thấy có các tương tác xa 1H-
13C giữa các nguyên tử
cacbon với các proton gắn
vào nguyên tử cacbon. Chẳng
hạn như phổ HMBC của hợp
chất 7l (xem hình vẽ bên).
O NH
OO
O
O
H
H
H
HH
H
H
O
H3C
H3C
O
O H3CO
S
N
N
H3C
CH3
H
H
HS
O O
H
H
H
H
HH
H
Phổ HR-MS của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on 6a-h và 6’a-h
khi ion hóa theo phương pháp CI đều xuất hiện pic ion phân tử (M+H)+ có
cường độ 100%, có giá trị m/z tương đối phù hợp so với số khối chính xác
của các hợp chất này. Do phương pháp ion hóa CI tương đối êm dịu nên sự
phân mảnh chỉ tạo ra 2 đến 3 ion mảnh có số khối thấp, cường độ từ 4 -
20% (xem hình 3.34).
S
N
O N
OAc
OAc
AcO
AcO C
S
N
OR
S
N
S
O
N
O N
OAcOAc
AcO
AcO
R
1
1
66
F3 m/z 303
F2 m/z 318F2 m/z 318
F3 m/z 303
F4 m/z 175F4 m/z 175
F1 m/z 331 F1 m/z 331
F5 m/z 231 F5 m/z 231
- CH3F6 m/z 316
- CH3
Hình 3.44. Cơ chế phân mảnh các hợp chất 6a-g và 6’a-g
20
Bảng 3.22. Phổ khối lượng các cặp 2-iminothiazolidin-4-on (HRMS EI+)
Hợp chất Ion M+H
+. m/z*; m/z, ( %)
[Công thức phù hợp] Mảnh ion khác m/z (%)
6a, 6’a 606,12168*; 606,12966 (100) [C26H27N3O10S2] 303,06469 (18); 202,04308 (8).
6c, 6’c 640,08271*; 640,09859 (100) [C26H26ClN3O10S2 ] 320,04817 (6); 213,36556 (4).
6d, 6’d 686,03219*; 686,04308 (100) [C26H26BrN3O10S2] 343,02135 (15); 328,68085
(6); 171,02073 (4).
6g, 6’g 636,13225*; 636,15412 (100) [C27H29N3O11S2] 318,07626 (5); 212,05118 (8);
159,03946 (4).
Phổ khối lượng phân giải cao của các hợp chất etyl
[cacbamimidoylthio]axetat (7a-m) khi ion hóa theo phương pháp CI đều
xuất hiện pic ion phân tử (M+H)+ có cường độ 100%, tương đối phù hợp
so với số khối chính xác của các hợp chất này (xem Bảng 3.23). Xu hướng
phân mảnh chính của các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat 7a-m
chủ yếu là sự tách loại một số nhóm axetyl, axyl hay phân tử axit axetic...
sau đó là sự phân mảnh từ gốc glucosylperaxetat tương tự dãy 6a-h và 6’a-h.
Cơ chế có thể xảy ra theo sơ đồ Hình 3.45:
SN
R
S
O
NO NH
OAcOAc
AcO
AcO
O
2
F1 m/z 174 + R
F2 m/z 318
F3 m/z 303
F4 m/z 175
Hình 3.45. Phổ HRMS của hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat.
Bảng 3.23. Phổ khối lượng các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat
Hợp chất Ion M+H +.
m/z*; m/z ( %)
[Công thức phù hợp]
Mảnh ion khác m/z (%)
7a 684,15338*; 684,19332 (100)
[C28H33N3O13S2]
403,59521(4); 352,04958 (7); 253,08875 (3).
7c 712,18468*; 712,20198 (100)
[C30H37N3O13S2]
356,09913 (8); 237,51216 (4); 178,04991 (3).
7e 726, 20033*; 726,21912 (100)
[C31H39N3O13S2]
712,20215 (16); 363,10931 (14); 242,07226
(6); 181.55460 (4).
7f 726,20033*; 726,21912 (100)
[C31H39N3O13S2]
712,20215 (18); 363,10931 (11); 242,07226
(5); 185,05901 (5); 181,55460 (5).
21
3.4. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất amin, thioure, 2-iminothiazolidin-4-
on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng thiazol và benzothiazol
Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính sinh học của các hợp chất này
trên 3 chủng khuẩn khác nhau: trực khuẩn Gram-(-) Klebsiella pneomonia
(VTCC-B-0815-Việt Nam), cầu khuẩn Gram-(+) Staphylococcus aureus
(JCM2413-Nhật Bản) và nấm men Candida albicans (NBRC 1594 - Nhật
Bản). Sử dụng môi trường Miieller-Hinton (nuôi cấy vi khuẩn) và môi
trường Hansen (nuôi cấy nếm men). Thử nghiệm theo phương pháp đặt
khoanh giấy. Kết quả trình bày trong Bảng 3.24 và 3.25 cho thấy hầu hết
các hợp chất đều có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm khá tốt.
Bảng 3.24. Hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa dị vòng thiazol
STT Hợp
chất
Đường kính vòng vô kuẩn
(mm)
STT Hợp
chất
Đường kính vòng vô khuẩn
(mm)
Gram- (–) Gram-(+) Nấm men Gram-(–) Gram-(+) Nấm men
1 Amo 19 23 - 13 4c 17 16 12
2 Bis - - 21 14 4d 20 18 11
3 1a 12 11 17 15 4e 28 14 14
4 1b 15 15 19 16 4f 29 28 15
5 1c 11 9 15 17 4g 15 16 8
6 1d 11 12 15 18 4h 16 22 10
7 1e 13 10 18 19 6a,6’a 18 16 8
8 1f 14 11 21 20 6b,6’b 19 18 8
9 1g 10 12 9 21 6c,6’c 12 15 8
10 1h 11 13 12 22 6d,6’d 14 16 9
11 4a 26 22 12 23 6g,6’g 10 15 7
12 4b 22 19 13
Ghi chú: (-): không tiến hành thử nghiệm
Bảng 3.25. Hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa dị vòng benzothiazol
STT Hợp chất
Đường kính vòng vô khuẩn (mm)
STT Hợp chất
Đường kính vòng vô khuẩn (mm)
Gram- (–) Gram- (+) Nấm men Gram-(–) Gram-(+) Nấm men 1 2a 12 11 24 11 2k 11 11 30 2 2b 10 30 20 12 2l 10 30 20 3 2c 12 30 22 13 2m 13 10 20 4 2d 18 25 13 14 2n 14 22 25 5 2e 14 12 15 15 5a 26 36 31 6 2f 24 25 13 16 5b 20 34 22 7 2g 22 20 30 17 5c 22 28 26 8 2h 16 30 16 18 5d 20 15 16 9 2i 14 11 19 19 5e 17 29 27 10 2j 18 12 16 20 5f 25 28 26
22
STT Hợp chất
Đường kính vòng vô khuẩn (mm)
STT
Hợp chất
Đường kính vòng vô khuẩn (mm)
Gram- (–) Gram- (+) Nấm men Gram-(–) Gram-(+) Nấm men 21 5g 24 20 37 31 7e 14 24 18 22 5h 19 30 24 32 7f 18 22 20 23 5i 18 11 32 33 7g 16 31 31 24 5j 19 12 28 34 7h 19 18 22 25 5k 16 11 32 35 7j 16 12 22 26 5l 13 30 29 36 7k 12 30 26 27 5m 15 10 40 37 7l 12 10 22 28 5n 18 45 35 38 7m 12 14 27 29 7a 18 25 26 39 7n, 7’n 13 28 28 30 7c 12 22 24
Ghi chú: (*): không tiến hành thử nghiệm
Kết luân:
- Các hợp chất amin, thioure, etyl [cacbamimidoylthio]axetat và 2-
iminothiazolidin-4-on đều có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm cao,
trong đó hợp chất thioure có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm cao cao
hơn so với amin và sản phẩm chuyển hóa tương ứng.
- Hợp chất amin và thioure chứa dị vòng benzothiazol có họat tính
kháng khuẩn và kháng nấm cao hơn hợp chất chứa dị vòng thiazol tương ứng.
- Hợp chất có nhóm thế ankyl có hoạt tính kháng khuẩn và kháng
nấm cao hơn các hợp chất có nhóm thế halogen và nitro.
Để đánh giá sự đóng góp của mỗi thông số phân tử trên vào hoạt tính
sinh học chung của phân tử 2-amino-4-arylthiazol, 2-aminobenzothiazol,
glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và benzothiazol, chúng tôi đã tìm các
phương trình hồi qui đa biến bằng cách sử dụng phần mềm
STATGRAPHICS 15.1.02. Kết quả hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm
của các hợp chất trình bày qua phương trình sau:
- Dãy 2-amino-4-arylthiazol:
Gr-(-) = -5,186 + 66,800.qS-1 + 81,391.qC-2 + 70,603.qN-3 -
0,008.EHOMO + 2,042.ELUMO + 0,048.qNH2 (r2 = 0,999; n = 8).
Gr-(+) = 2,133 - 0,208. - 0,226.qNH2 + 0,078. + 0,106.EH +
0,010.EHOMO + 0,108.ELUMO (r2 = 0,986; n = 8).
Nấm = -15,55 - 0,185. + 111,325.qS-1 +124,162.qC-2 + 91,113.qN-3
- 0,016.EHOMO + 3,562.ELUMO (r2
= 0,995; n = 8).
- Dãy 2-aminobenzothiazol:
23
Gr-(–) = 1,79116 + 0,128496.π + 26,2132.qNH2 - 21,3732.qS-1 -
15,5473.qC-2 - 75,7137.qN-3 - 0,101444.EH (r2 = 0,564; n = 14).
Gr-(+) = 25,6572 - 0,0010599.π + 17,5117.qS-1 - 0,436375.EH +
4,06067.EHOMO - 1,89306.ELUMO + 0,108733.μ (r2 = 0,542; n = 14).
Nấm = - 21,1275 + 0,0675733.π - 10,2378.qNH2 + 15,073.qS-1 -
0,110037. μ - 1,59934.EHOMO + 1,14503.ELUMO (r2 = 0,714; n = 14).
- Dãy glucosylthioure chứa dị vòng thiazol:
Gr-(-) = -17,0084 - 0,00593591.π + 47,3878.qC(C=S) + 8,77084.qS-1 -
22,55.qC-2 - 0,0490732.μ - 0,0468946.EH (r2 = 0,849; n = 8).
Gr-(+) = 0.689382 - 4.35783.qNH2 + 21.1431.qC(C=S) - 24.3269.qS-1 -
0.778716.qC-2 + 62.3325.qN-3 (r2 = 0.870, n = 8).
Nấm = -8,14539 - 0,00871.π + 34,9888.qC(C=S) - 4,50058.qN'H -
16,5245.qC-2 – 0,031497.μ – 0,045565.EH (r2 = 0,992; n=8).
- Dãy glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol:
Gr-(-) = - 3,48813 - 0,0153262.π + 15,1346.qC(C=S) - 27,0585.qN'H -
3,06291.qS-1 - 1,98771.qN-3 + 0,142414.ELUMO + 0,099628.EHOMO (r2 = 0,613;
n =14).
Gr-(+) = 21,5538 - 0,0595063.π + 192,821.qNH2 + 98,7328.qC(C=S) -
228,272.qN'H - 29,5632.qS-1 + 33,0795.qC-2 - 15,2987.qN-3 + 0,0701975.μ (r2
= 0,571; n = 14).
Nấm = 5,73837 - 8,56344.qC(C=S) + 1,11795.qS-1 + 20,4064.qC-2 +
6,6131.qN-3 - 0,00313147.μ - 0,0432234.ELUMO - 0,0385669.EHOMO (r2 =
0,466; n =14).
Từ các phương trình Hansch ở trên, ta thấy chỉ có các hợp chất chứa
dị vòng thiazol là có hệ số tương quan r2 khá tốt, điều này chứng tỏ tập
hợp các thông số phân tử được xem xét trong mỗi trường hợp đều có ảnh
hưởng tuyến tính đến hoạt tính sinh học của các phân tử của dãy chất
nghiên cứu. Còn các hợp chất chứa dị vòng benzothiazol là có hệ số tương
quan r2 tương đối nhỏ không phản ánh đầy đủ bản chất cũng như các yếu
tố tác động đến hoạt tinh sinh học của các hợp chất.
Các thông số π, μ(D), EHOMO, ELUMO, EH it ảnh hưởng đến hoạt tính
sinh học của các hợp chất. Thông số mật độ điện tích trên các nguyên tử
qNH2, qNH, qN’H, qS-1, qC-2, qN-3, qC (C=S) và qS (C=S) đều có ảnh hưởng lớn đến
hoạt tính sinh học của dãy hợp chất trên. Tuy nhiên, các thông số mật độ
điện tích này lại có ảnh hưởng trái ngược nhau, thường hợp chất có nhóm
thế ankyl hoăc ankoxy có tác động tích cực đến hoạt tính chung của hợp
chất còn các hợp chất có nhóm halogen lại gây tác động ngược lại đối với
các hợp chất chứa dị vòng thiazol và benzothiazol.
24
KẾT LUẬN
Trong quá trình thực hiên luận án này, chúng tôi đã thu được một số
kết quả nghiên cứu như sau:
1. Bằng phương pháp đun hồi lưu với dioxan khan trong lò vi sóng ở chế độ Medium thời gian 20 – 30 phút chúng tôi đã điều chế được:
8 Glucosylthioure mới chứa dị vòng thiazol từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl isothioxyanat và các dẫn xuất của 2-amino-4-arylthiazol.
14 Glucosylthioure mới chứa dị vòng benzothiazol từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl isothioxyanat và các dẫn xuất của 2-aminobenzothiazol.
Chuyển hóa được 5 hợp chất glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và 1 hợp chất glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol thành 6 cặp hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on mới bằng phản ứng giữa etyl bromoaxetat với các thioure thế.
Chuyển hóa được 10 hợp chất glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol thành 10 hợp chất etyl [carbomimidoylthio]axetat mới bằng phản ứng giữa etyl bromoaxetat với các thioure thế và rút ra kết luận về khả năng tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on của các glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol.
2. Cấu trúc của các hợp chất được xác nhận bằng phương pháp phổ IR, NMR (
1H-NMR,
13C-NMR, COSY, HSQC, HMBC), HR-MS. Cơ
chế phân mảnh khi ion hóa theo phương pháp EI và CI đã được đề nghị.
3. Đã khảo sát các điều kiện phản ứng như: phương pháp tổng hợp, thời gian phản ứng, dung môi, xúc tác để tăng hiệu suất phản ứng điều chế các glucosylthioure và thay đổi chiều hướng phản ứng và tỷ lệ tạo ra hai đồng phân trong phản ứng chuyển hóa các glucosylthioure.
4. Đã thử hoạt tính sinh học của 8 hợp chất amin, 8 hợp chất glucosylthioure và 5 cặp hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng thiazol; 14 hợp chất amin, 14 hợp chất glucosylthioure, 1 cặp hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on và 10 hợp chất etyl [carbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng benzothiazol kết quả cho thấy hầu hết các hợp chất đều thể hiện hoạt tính kháng trực khuẩn Gram-(–) Klebsiella pneumonia, cầu khuẩn Gram-(+) Staphylococcus aureus và nấm men Candida albicans.
5. Đã khảo sát mối quan hệ giữa các thông số phân tử và hoạt tính sinh học bằng phương pháp Hansch và đã tìm ra phương trình hồi quy đa biến biểu diễn mối quan hệ QSAR của dãy hợp chất amin và glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và benzothiazol.
