Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.FISIOLOGIA III

FISIOLOGIA DO SISTEMA ENDÓCRINO(Professor Arnaldo Medeiros)

O funcionamento do sistema end�crino � baseado em um mecanismo de regula��o hormonal totalmente voltado � adapta��o do corpo ao meio ambiente, onde quer que esteja o indiv�duo. Este sistema engloba estruturas anat�micas que, interagindo diretamente com o sistema nervoso, secretam produtos qu�micos de fun��es reguladoras bastante precisas. O sistema nervoso pode fornecer ao sistema end�crino informa��es sobre o meio externo, enquanto que o sistema end�crino regula a resposta interna do organismo a esta informa��o. Dessa forma, o sistema end�crino, em conjunto com o sistema nervoso, atua na coordena��o e regula��o das fun��es corporais.

O sistema end�crino � formado por gl�ndulas secretoras de horm�nios controlados por eixos hormonais. A t�tulo de informa��o, eixo hormonal constitui a sequ�ncia de sinais inter-relacionados at� a ativa��o de uma gl�ndula.

HORM�NIOSOs horm�nios s�o subst�ncias bioqu�micas ativas que apresentam ritmos de secre��o e quantidades

fisiol�gicas, com padr�o de secre��o puls�til, diurno, c�clico, dependente da presen�a de subst�ncias circulantes. Elesoperam obedecendo a sistemas de controle de retroalimenta��o (mecanismo de feed back) afetando apenas as c�lulas que apresentam os seus receptores espec�ficos. S�o inativados pelo f�gado, que os torna mais sol�veis para excre��o renal.

Os horm�nios s�o liberados em resposta a altera��es no meio ambiente celular ou no intuito de manter regulada a concentra��o de determinadas subst�ncias ou outros horm�nios. A sua secre��o � regulada por fatores qu�micos humorais, hormonais ou neurais.

TRANSPORTE HORMONALOs horm�nios s�o liberados no sistema circulat�rio pelas gl�ndulas end�crinas. Os hormônios hidrossolúveis

circulam livres, na forma n�o-ligada � prote�nas plasm�ticas. J� os hormônios lipossolúveis circulam fundamentalmente ligados a uma prote�na plasm�tica – proteína transportadora.

Esta prote�na pode ser a albumina, mas quase sempre � uma glicoprote�na da classe das globulinas, espec�fica para a classe do horm�nio: globulina transportadora de horm�nios sexuais, globulina transportadora de testosterona.

MECANISMO CELULAR DA AÇÃO HORMONALO mecanismo de a��o celular dos horm�nios consiste, basicamente, em duas etapas: (1) reconhecimento por

uma prote�na receptora (ou receptores hormonais, cuja conforma��o espacial deve ser compat�vel com a estrutura conformacional do horm�nio) localizada na membrana plasm�tica ou no compartimento intracelular da c�lula alvo e, em seguida, (2) ativa��o ou inibi��o celular, a depender da natureza do horm�nio.

Dependendo da natureza do horm�nio, temos os seguintes mecanismos de a��o: Hormônios hidrofílicos: apresentam alto peso molecular e n�o atravessam a membrana plasm�tica. Por este

motivo, s�o chamados de primeiro mensageiro e participam de um mecanismo de transdu��o de sinal intracelular. Desta forma, estes horm�nios produzem, no interior da c�lula, por meio de um evento bioqu�mico coordenado, mol�culas chamadas de segundo mensageiro que realizam uma grande amplifica��o do sinal inicial. Os principais segundos mensageiros s�o: monofosfato de adenosina c�clico (AMPc), IP3, C�lcio, Diacilglicerol (DAG).

Hormônios hidrofóbicos: atravessam a membrana plasm�tica e ligam-se aos receptores citos�licos ou nucleares. Estes horm�nios apresentam baixa solubilidade em �gua e s�o transportados no sangue por prote�nas plasm�ticas. Eles atravessam a membrana plasm�tica e ligam-se aos receptores intracelulares. O complexo horm�nio-receptor liga-se a sequ�ncias espec�ficas no DNA, chamadas de elementos responsivos aos hormônios que induzem uma modifica��o da express�o g�nica, por ativarem/inibirem RNA polimerase e/ou a maquinaria celular de transcri��o e tradu��o do DNA. Os horm�nios esteroidais seguem este padr�o.

EIXO HIPOT�LAMO-HIPOFIS�RIO-GLANDULA END�CRINAO eixo hipotálamo-hipofisário-glândula endócrina � o principal eixo de regula��o hormonal do organismo humano

devido � variedade de respostas fisiol�gicas que controla. Este eixo � composto por n�cleos hipotal�micos produtores e secretores de horm�nios que atuam na hip�fise, levando a estimula��o da libera��o de horm�nios que iram atuar nas diversas gl�ndulas end�crinas distribu�das no organismo.

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HIPOTÁLAMO ENDÓCRINOO hipotálamo tem apenas conexões eferentes com

a hipófise, sendo estas conexões geralmente associadas à síntese e secreção de hormônios. O hipotálamo endócrino é constituído por núcleos de neurônios especializados em secretar hormônios peptídicos através dos tractos hipotálamo-hipofisário e túbero-infundibular.

Estes neurônios apresentam as mesmas propriedades elétricas das outras células nervosas, deflagrando potencial de ação gerado no corpo celular que trafega pelo axônio, induzindo a abertura de canais de cálcio voltagem dependente e secreção de vesículas contendo os hormônios.

As secreções hipotalâmicas são hormônios estimuladores/inibidores da hipófise anterior (andenohipófise) ou hormônios que são armazenados na hipófise posterior (neurohipófise) para que, só depois, sejam secretados por esta glândula.

Desta forma, podemos destacar os dois tractos que comunicam o hipotálamo endócrino e os dois lobos da hipófise da seguinte forma:

Tracto túbero-infundibular: é constituído de fibras neurossecretoras que se originam em neurônios pequenos (parvicelulares) do núcleo arqueado e áreas vizinhas do hipotálamo tuberal. Seus axônios convergem para a região hipotalâmica chamada de eminência mediana e na haste infundibular, onde vários hormônios são secretados diretamente no sistema porta-hipotálamo-hipofisário. São hormônios secretados por esta via: GRH, TSH, ACTH, etc.

Tracto hipotálamo-hipofisário: é formado por fibras que se originam nos grandes neurônios (magnocelulares) dos núcleos supra-óptico e paraventricular, e terminam na neuro-hipófise (hipófise posterior). As fibras deste tracto constituem os principais componentes estruturais da neuro-hipófise, sendo elas ricas em neuro-secreção. As células do núcleo supra-óptico produzem o hormônio anti-diurético (ADH), enquanto que as células do núcleo paraventricular produzem a ocitocina.

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Portanto, os neur�nios hipotal�micos que se relacionam com a neuro-hip�fise constituem o sistema magnocelular. Fazem parte deste sistema neur�nios distribu�dos nos núcleos supra-ópticos e paraventricular. Destes n�cleos, partem ax�nios que se projetam pela haste hipofis�ria at� o lobo posterior da hip�fise onde os neuro-horm�nios s�o armazenados e liberados para a circula��o sist�mica pela pr�pria hip�fise.

J� os neur�nios hipotal�micos que se relacionam com a adenohip�fise constituem o sistema parvicelular ou túbero-infundibular. Fazem parte deste sistema neur�nios difusamente distribu�dos nos núcleos arqueados do hipot�lamo. Um sistema vascular especializado conecta a emin�ncia mediana � adenohip�fise – o sistema porta hipotálamo-hipofisário, onde os horm�nios chegam em alta concentra��o antes de entrarem na circula��o sist�mica mais dilu�dos.

OBS1: Note que, existem duas linhas de horm�nios hipotal�micos: Horm�nios produzidos pelo hipot�lamo (GRH, TRH, etc.) que estimulam ou inibem a secre��o de horm�nios da

adenohip�fise (GH, TSH, ACTH, etc.) via sistema porta-hipot�lamo-hipofis�rio; Horm�nios produzidos pelo hipot�lamo, mas secretados pela neuro-hip�fise (ADH e ocitocina).

Os sistemas parvicelular e magnocelular est�o sob influ�ncia de v�rias regi�es do SNC. As afer�ncias noradern�rgicas originam-se principalmente do bulbo e ponte; as afer�ncias seroton�rgicas originam-se principalmente do n�cleo da rafe do mesenc�falo, as afer�ncias colin�rgicas originam-se do sistema l�mbico pela vias c�rtico-hipotal�mica da am�gdala e do t�lamo. A afer�ncia dopamin�rgica origina-se do n�cleo arqueado para a emin�ncia mediana, de modo que a dopamina exerce controle sobre a secre��o dos horm�nios adeno-hipofis�rios.

HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS Hormônio liberador de tirotrofina (TRH):

o Fun��es: Estimular a secre��o de TSH. A express�o dos seus receptores � estimulada estr�genos e inibida por horm�nios da tire�ide e cortic�ides. A morfina inibe sua secre��o.

o A��es centrais: altera padr�o do sono; produz anorexia; libera noradrenalina e dopamina; aumenta press�o arterial; op�e-se a a��o do etanol, fenobarbital, diazepam, clorpromazina sobre o tempo do sono e hipotermia.

Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH):o Fun��es: estimular a secre��o de LH e FSH; a inibina inibe a libera��o do FSH; a morfina inibe sua

libera��o.o Outras a��es: mediador estimulante do impulso sexual.

Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH ou GRH)o Fun��es: estimula a libera��o do GH; as endorfinas, serotonina, e durante a fase do sono de ondas

lentas estimulam a libera��o de GRH; � inibido pela somatostatina (horm�nio inibidor da libera��o do GH).

Hormônio liberador da prolactina (PRH):o Fun��es: Estimula a libera��o da prolactina; o TRH tamb�m � um potente estimulador da prolactina ap�s

suc��o mam�ria; os fatores de inibi��o da prolactina (PIF) inibem a secre��o da prolactina.

Hormônio liberador de corticotrofina (CRH):o Fun��es: Estimula a express�o do gene POMC; Leva a produ��o de ACTH, MSH, beta-endorfinas;

estresse, hipovolemia e dor s�o potentes indutores de sua libera��o via Ach, serotonina e NA; no terceiro ter�o do sono noturno, precedendo a vig�lia ocorre um pico de libera��o; sua inibi��o ocorre pelos cortic�ides.

Ocitocina: horm�nio produzido pelo hipot�lamo, mas sendo armazenado e secretado pela hip�fise posterior. Tem a fun��o de promover as contra��es musculares uterinas durante o parto e a eje��o do leite durante a amamenta��o.

Hormônio anti-diurético (ADH) ou vasopressina: tamb�m produzido pelo hipot�lamo, mas secretado pela neurohip�fise, o ADH tem a fun��o de conservar a volemia (manter os l�quidos do organismo) diminuindo a excre��o de �gua pelos rins (atua nas aquaporinas do t�bulo contorcido distal, impedindo que a �gua seja eliminada pelo ducto coletor), sendo secretado, principalmente, em resposta a traumas ou hipovolemia. Este horm�nio � chamado de vasopressina, pois aumenta a press�o sangu�nea ao induzir uma vasoconstri��o moderada sobre as arter�olas do corpo. O �lcool (do consumo de bebidas alc�olicas) suprime a produ��o do ADH, aumentando a diurese.

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HIPÓFISEA hip�fise humana, pequena gl�ndula end�crina conectada ao hipot�lamo e situada no assoalho do III ventr�culo

encef�lico, divide-se basicamente em duas por��es: a hip�fise anterior (adenohipófise) e a hip�fise posterior(neurohipófise).

Hipófise anterior.Histologicamente, as c�lulas da hip�fise anterior organizam-se em cord�es irregulares que recebem um intenso

fluxo sangu�neo. Ela pode ser dividida em rela��o a resposta de suas c�lulas a determinados corantes, e portanto em 03 �reas distintas:

Acid�filas (tirotr�ficas, gonadotr�ficas, corticotr�ficas): coram com eosina, Bas�filas (somatotr�ficas, lactrotr�ficas): coram com eosina, hematoxilina Crom�foba: com baixa colora��o citoplasm�tica. As c�lulas crom�fobas s�o c�lulas que apresentam alta

secre��o hormonal, sem grandes estoques de horm�nios e pouca afinidade por corantes.

Hormônio tireóide estimulante ou tirotrofina (TSH): horm�nio glicoprote�co, formado por duas cadeias: alfa e beta.

o Fun��o: Estimula a s�ntese e secre��o dos horm�nios tireoidianos – Tiroxina (T4), Triiodotironina (T3); efeito tr�fico sobre a gl�ndula da tire�ide;

o A inibi��o da s�ntese � feita pelos horm�nios tireoidianos e o controle hipotal�mico negativo.

Gonadotrofinas (LH, FSH): Horm�nio glicoprote�co, formado por duas cadeias: alfa e betao FSH: Matura��o folicular e ovula��o, prepara��o da mama para lacta��o; Espermatog�nese,

trofismo testicular e peniano.o LH: Ovula��o, s�ntese do estradiol, e progesterona; S�ntese de testosterona.o A inibi��o � feita em feedback pelos horm�nios gonadais.

Hormônio do crescimento: � um horm�nio prot�ico que atua primariamente estimulando a produ��o dos insulin growth factors (IGF-1), cujos receptores est�o expressos em todos os tecidos.

o Fun��es do IGF-1: prolifera��o celular e est�mulo da s�ntese de col�geno em n�vel da placa epifis�ria �ssea – Crescimento; Aumento da capta��o de amino�cidos e s�ntese prot�ica – Metabolismo prot�ico; Aumento da lip�lise – Metabolismo dos lip�deos; Aumento do consumo de glicose no m�sculo card�aco, ac�mulo de glicog�nio nos m�sculos do diafragma, mas diminui��o na capta��o de glicose pelo m�sculo esquel�tico – Metabolismo dos carboidratos.

Prolactina: � um horm�nio prot�ico que tem importante papel no processo de lacta��o, exercendo a��es fundamentais na prepara��o e manuten��o da gl�ndula mam�ria para secre��o do leite.

o Fun��es: inibe a fun��o reprodutora por suprimir o GnRH; inibe o impulso sexual; sua secre��o � inibida pelo PIF.

Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH): � derivado de um �nico gene – POMC.o Fun��es: estimula a s�ntese de cortisol pela adrenal; sua secre��o � controlada pelos cortic�ides; o

MSH leva a estimula��o da s�ntese de melanina depositada nos fol�culos pilosos e na derme; as endorfinas t�m papel analg�sicos, portanto nos mecanismos de percep��o dolorosa.

Hipófise posterior.A hip�fise posterior n�o produz horm�nios, mas apenas armazena e secreta dois horm�nios produzidos por

n�cleos hipotal�micos: o ADH e a Ocitocina. ADH: Produzido pelo N. supra-�ptico, promove a reabsor��o de �gua pelos t�bulos coletores renais. Ocitocina: contra��o da musculatura do �tero, eje��o do leite durante a lacta��o.

CORRELAÇÕES CLÍNICASDoenças hipotalâmicas: Les�es nos n�cleos paraventriculares, supra-�ptico, e ventromedias podem levar ao pan-hipopituitarismo, diabetes insipidus central, obesidade hipotal�mica. As doen�as hipotal�micas podem ser cong�nitas, cromossomiais, neopl�sicas.

Distúrbios congênitos do hipotálamo: S�o as s�ndromes da linha mediana – tratos �ptico e olfativo, fibras que ligam os dois hemisf�rios cerebrais como o corpo caloso, o septo pel�cido, comissura anterior. O mais comum �: o lábio leporino.

Síndrome de Prade-Willi: ocorre uma microdele��o do cromossomo 15. A doen�a � caracterizada por: hipotonia muscular; hiperfagia hipotal�mica; hipogonadismo hipoganadotr�fico (criptorquidismo, micr�falo); altera��es cr�nio-faciais (dolicocefalia, olhos de am�ndoa); m�os e p�s pquenos, retardo mental; defici�ncia de GnRH, GH.

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Síndrome de Kallman: h� um dist�rbio gen�tico ligado ao X. A doen�a � caracterizada por: anosmia ou hiposmia;hipogonadismo hipoganadotr�fico; Indiv�duo com h�bito eunuco: alta estatura, imberbe, microfalo, test�culos pr�puberais, voz fina; defici�ncia da prote�na que auxilia a migra��o dos neur�nios produtores de GnRH e dos neur�nios do bulbo olfat�rio.

Craniofaringeoma: � um tumor pouco comum do SNC que se caracteriza por les�o expansiva do cr�nio, causando um quadro de cefal�ia, v�mitos e dist�rbios visuais. Al�m disso, pode causar: diabetes insipidus; pan-hipopituitarismo; hiperprolactatemia; d�ficit de crescimento na inf�ncia, hipogonadismo no adulto, hipotiroidismo, hipoadrenalismo. A caracter�stica mais marcante � a tend�ncia a calcifica��o e infiltra��es de cristais de colesterol. A corre��o deve ser feita por cirurgia de ressec��o e/ou radioterapia.

Adenoma hipofisário: � a causa mais comum de doen�a hipofis�ria.Tais neoplasias podem se comportar como secretantes (isto �: produtores de GH, PRL, ACTH, TSH, LH e FSH) e não secretantes. A manifesta��o cl�nica causada pelo tumor depende do tamanho, do tipo histol�gico e do horm�nio que ele tende a secretar. Por exemplo: amenorr�ia e galactorr�ia nos adenomas produtores de PRL; nos tumores secretantes de GH termos gigantismo nas crian�as e acromegalia nos adultos; S�ndrome de Cushing nos tumores produtoresde ACTH; altera��es metab�licas nos tumores produtores de TSH. O tumor pode causar ainda sintomas relacionados com efeito em massa: cefal�ia e defeitos de campo visual (hemianopsia bitemporal).

Apoplexia hipofisária: � definida como uma hemorragia da hip�fise que evolui para necrose, levando ao pan-hipopituitarismo s�bito. Os sinais s�o: forte cefal�ia, n�useas e v�mitos, com queda do estado de consci�ncia, choque refrat�rio � reposi��o vol�mica e hiponatremia grave. Pode ocorrer compress�o de estruturas perihipofis�rias (quiasma �ptico, nervos cranianos). A principal causa � o sangramento por macroadenomas com infarto tumoral.

Hipopituitarismo: Deficiência de GH: causa nanismo hipofis�rio. Nos adultos, � assintom�tica. Deficiência de LH/FSH ou GnRH: hipoganadismo hipogonadotr�fico secund�rio (hip�fise), terci�rio (hipot�lamo).

Crian�as: puberdade tardia Mulheres: amenorr�ia, atrofia mam�ria, dispaureunia, perda da libido, osteoporose Homens: redu��o da massa muscular, perda da libido, redu��o dos pelos corporais, fraqueza, osteoporose.

Deficiência de TSH ou TRH: hipotireoidismo secund�rio (hip�fise), terci�rio (hipot�lamo). Semelhante ao hipotireoidismo prim�rio.

Deficiência de ACTH ou CRH: insufici�ncia suprarrenal secund�ria (hip�fise), terci�ria (hipot�lamo). Anorexia, fraqueza, fadiga, hipotens�o arterial, hipoglicemia, hiponatremia, n�useas, v�mitos – hipocortsolismo. N�o ocorre hiperpigmenta��o cut�nea – ACTH

Diagn�stico: TC ou RNM – aumento da sela t�rcica (sela vazia) e/ou calcifica��es supraselares. Testes de fun��o hipofis�ria:

Teste da insulina – obter glicemia e GH Teste do GnRH – dosar LH, FSH, testosterona e estradiol Dosar TSH e T4 Dosagem do ACTH

Prolactinoma: � o tumor hipofis�rio mais freq�ente com hiperprolactinemia. Manifesta��es cl�nicas: em mulheres, amenorre�a, galactor�ia, infertilidade, perda da libido; em homens, impot�ncia, infertilidade, hipogonadismo, galactorr�ia.Diagn�stico: dosagem da prolactina (150ng/ml), TC ou RNM. Para excluir hipotireoidismo, dosa-se TSH e T4.

Acromegalia: os adenomas hipofis�rios hipersecretores de GH correspondem a 10 – 15% dos adenomas hipofis�rios. Na crian�a causa gigantismo; no adulto, acromegalia. Manifesta��es cl�nicas: aumento da mand�bula, nariz, l�bios, macroglossia; aumento acrais; hiperhidrose, pele oleosa, aumento das pregas cut�neas; hipertens�o arterial, hipertrofia ventricular; Intoler�ncia a glicose.

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TIRE�IDEA glândula tireóide est� localizada na por��o superior da

traqu�ia, pr�ximo do terceiro anel traqueal. A tire�ide � constitu�da por dois lobos (direito e esquerdo) unidos por um istmo. Posteriormente aos lobos da gl�ndula tire�ide, encontramos quatro gl�ndulas paratire�ides: duas superiores (de localiza��o mais fixa) e duas inferiores (de localiza��o menos fixa). A gl�ndula recebe essa denomina��o por sua semelhan�a a um escudo greco-romano.

O suprimento arterial � realizado pelas art�rias tire�ideas superiores e inferiores. A drenagem venosa � feita pelas veias tire�ideas superior, m�dia e inferior. O nervo lar�ngeo superior se relaciona com A. tire�ide superior e o nervo lar�ngeo recorrente (respons�vel por inervar a maioria dos m�sculos lar�ngeos da fona��o, o que explica a rouquid�o apresentada por pacientes com tire�ide aumentada) passa rente � A. tire�ide inferior.

As doen�as da tir�ide afetam cerca de 750 milh�es de pessoas em todo o mundo. A cirurgia da tire�ide � procedimento mais realizado por cirurgi�es de cabe�a e pesco�o.

HISTOLOGIA DA TIREÓIDEDo ponto de vista histol�gico, dizemos que a unidade funcional da tire�ide � o folículo tireoidiano: c�lulas

epiteliais cub�ides (epit�lio folicular) que envolvem um l�men preenchido por um colóide (constitu�do por grande concentra��o de tireoglobulina - TGB). Os fol�culos ativos s�o cil�ndricos e respons�veis pela s�ntese dos hormônios tireoidianos.

As c�lulas parafoliculares (c�lulas C) s�o c�lulas do fol�culo tireoidiano que n�o participam da produ��o da tireoglobulina, mas secretam calcitonina em resposta aos altos n�veis de c�lcio ionizado no soro.

OBS2: O col�ide, regi�o circundada pelo epit�lio folicular da tire�ide, nada mais � que uma ampla regi�o de armazenamento da grande glicoprote�na tireoglobulina (TGB). Cada mol�cula de tireoglobulina tem aproximadamente 140 res�duos de um �nico amino�cido: a tirosina. Este amino�cido � secretado pelas c�lulas foliculares adjacentes ao col�ide e armazenado neste col�ide. Este col�ide, portanto, funciona como um reservat�rio de tireoglobulina.

FISIOLOGIA DA TIREÓIDEA fun��o prim�ria da tire�ide � a produ��o e secre��o dos hormônios tireoidianos. A produ��o dos horm�nios

tireoidianos pela gl�ndula normal � regulada pelo horm�nio pituit�rio TSH. A tiroxina (T4) � o horm�nio prim�rio liberado. T4 s� � convertido em T3 nos tecidos perif�ricos; A triiodotironina (T3) � pelo menos 10 vezes mais biologicamente mais ativo.

Esses horm�nios tireoidianos s�o os �nicos horm�nios do corpo que utilizam o mineral iodo (I) que, como todo mineral, n�o � produzido pelo nosso organismo. Portanto, deve ser ingerido junto a alimentos e, para que ele seja absorvido, al�m de ter que se apresentar na forma de iodeto (I-), � dependente da concentra��o de cloreto (Cl-) na luz intestinal (e dependente do gradiente de s�dio – Na+ – sangu�neo para a produ��o da tireoglobulina). Por isso que o salde cozinha � o alimento preferencial para o enriquecimento com iodo, uma vez que na dieta comum, n�o o iodo n�o se apresenta na forma de iodeto.

A membrana basal da c�lula folicular, que est� em contato direto com os capilares sangu�neos (que inclusive, a gl�ndula tire�ide � uma das gl�ndulas end�crinas mais irrigadas do corpo), apresenta uma prote�na transportadora de membrana do iodeto que o capta quando este circula pelo sangue. Acontece que este transportador tamb�m transporta s�dio para a luz da c�lula folicular (sendo esta prote�na transportadora, portanto, respons�vel por realizar uma simporte iodeto-sódio). Como a concentra��o de s�dio deve ser maior fora da c�lula, este Na+ que entrou (juntamente ao iodeto) na c�lula folicular deve ser lan�ado fora, fun��o esta desempenhada pela bomba Na+/K+ ATPase. Portanto, a absor��o de iodo para a c�lula folicular � totalmente dependente de Na+ e, mesmo que nesse primeiro processo n�o haja gasto de energia (por se tratar de um simporte ou co-transporte), diz-se que o transporte de iodo para a c�lula folicular � ATP-dependente, pois a bomba de s�dio-pot�ssio � dependente desse ATP para manter as concentra��es plasm�ticas de Na+.

J� na membrana luminal da c�lula folicular (membrana voltada para o l�men), h� a presen�a de outro complexo prot�ico denominado peroxidase, respons�vel por oxidar o iodeto (I-), transformando-o em iodo met�lico (I0). � s� nesta forma oxidada (ou met�lica) que o iodo pode ser incorporado aos res�duos de tirosina.

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A própria peroxidase é responsável por introduzir o iodo metálico a molécula de tirosina, realizando uma reação denominada de organificação, ou seja, incorporação de um elemento inorgânico a uma molécula orgânica. Se a molécula de tirosina receber duas moléculas de iodo, formará a diiodotirosina (DIT), mas se receber apenas uma molécula, formará a monoiodotirosina (MIT), que se acumularão no colóide.

OBS3: O Perclorato e o Tilcianato, utilizados para o tratamento de hipertireoidismo, bloqueiam a captação de iodo, diminuindo a produção de T3 e T4. Porém, essas drogas quase não são mais utilizadas na prática médica, sendo elas substituídas pelo Propiltiouracil (PTU) e Metimazol, que bloqueiam o complexo peroxidase, inibindo, portanto, a organificação da TGB, reduzindo a produção do T3 e T4.

Quando dois DIT se acoplam, há a formação da tiroxina (T2+T2 = T4). Se um MIT se acopla a um DIT, há a formação da triiodotironina (T1+T2=T3). Acontece que o complexo peroxidase é muito mais eficiente em formar DIT do que MIT, tanto que a relação fisiológica é de 20 moléculas de DIT para 1 de MIT.

Como vimos, o hormônio que regula a produção de T3 e T4 é o TSH hipofisário (produzido pela hipófise anterior sob estímulo do TSH hipotalâmico), induzindo os seguintes fatores: o TSH aumenta a síntese de TGB; induz a divisão e o desenvolvimento das células foliculares (que de cubóides, passam para um formato cilíndrico, aumentando em volume e em número); aumenta a ação das peroxidades; aumenta a quantidade de transportadores de iodeto na membrana basal das células foliculares. Os hormônios T4 e T3 atuam como controle negativo (feedback) para liberação do TSH hipofisário.

O TRH atua na hipófise por meio de receptores específicos. Estes receptores, por meio do Ca2+ como segundo mensageiro, ativa a PKC, responsável por ativar RNAm que levam a transcrição do TSH.

O TSH, portanto, liga-se ao seu receptor na membrana basal da célula folicular e, por transdução de sinal, aumenta os níveis de AMPc.Quando há a ligação do TSH com o seu receptor, este sofre umamudança conformacional que ativa a proteína G que, por sua vez, ativa uma adenilato ciclase responsável por converter ATP em AMPc. Esteativa a PKA que por diversos mecanismos induz:

A síntese e ativação do transporte do iodeto A síntese da tireoglobulina (TGB) A síntese da tireoperoxidase A liberação dos hormônios T4/T3 Efeito trófico na glândula tireóide: Hipertrofia e hiperplasia das

células foliculares

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OBS4: Eixo hipotálamo-hipófise-tireóide: o TRH (horm�nio liberador de tireotrofina) a libera��o de TSH (horm�nio estimulante da tire�ide), o qual estimula, por meio do AMPc, a produ��o de T4 e T3 (que agem no metabolismo basal corporal), sendo estes respons�vel por inibir a hip�fise (principalmente esta) e o hipot�lamo de secretarem seus respectivos horm�nios.OBS5: Distúrbios da Tireóide:

Primário: o dist�rbio � em n�vel da gl�ndula tire�ide. No caso de hipertireoidismo prim�rio, por exemplo, encontramos concentra��es plasm�ticas de T4 e T3

elevadas, mas o TSH est� em taxas menores que o n�vel basal. No hipotireoidismo prim�rio, o T3 e T4 est�o mais baixos que o normal, e o TSH nas alturas.

Secundário: o dist�rbio � em n�vel da hip�fise. Um hipertireoidismo secund�rio apresenta, al�m de grandes concentra��es plasm�ticas de T4 e T3, o

TSH tamb�m encontra-se elevado. As principais causas de hipertireoidismo secund�rio s�o os tumores de hip�fise hipersecretores de TSH, que realizam uma secre��o aut�noma que n�o � suprimida pelos n�veis de T4 e T3.

Um hipotireidosimo secund�rio, associado geralmente a um hipopituitarismo (necrose hipofis�ria), n�o h� produ��o de TSH, estando seus n�veis baixos assim como o T3 e T4.

Terciário: o dist�rbio est� relacionado ao hipot�lamo.

HORMÔNIOS TIREOIDIANOSComo vimos, a produ��o de T4 � 20 vezes maior que a

de T3. Por�m, este � o horm�nio tireoidiano biologicamente ativo e funcional, e � oriundo, nos tecidos a partir do T4. Se fosse o contr�rio, o ser humano viveria em quadros de hipertoxicose permanente (tempestade tireoidiana). De fato, isso n�o ocorre pois o T4, que � produzido em propor��es bem maiores que o T3, s� � convertido neste em n�vel tecidual perif�rico.

O TSH, ao se ligar ao seu receptor na c�lula folicular, induz a produ��o da tireoglobulina (TGB). Esta � secretada por exocitose vesicular no l�men para formar o col�ide para ser armazenada. A peroxidase � respons�vel por realizar a iodina��o dos res�duos de tirosina da TGB.

Na secre��o dos horm�nios, h� o processo inverso ao armazenamento do col�ide: primeiramente, parte desse col�ide � endocitada, forma-se uma ves�cula e funde-se com os lisossomos. As proteases dos lisossomos quebram as liga��es pept�dicas da TGB, liberando DITs e MITs no citoplasma. Estesreagir�o e produzir�o T4 e T3 (em uma propor��o de 20:1). O T4, na realidade, � um pr�-horm�nio que ser� convertido, na regi�o tecidual, em T3.

O T3 e T4 s�o horm�nios hidrof�bicos e n�o podem circular de maneira livre na corrente sangu�nea, sendo transportados por prote�nas globulinas espec�ficas, como a TBG (tiroxin binding globulin). Aproximadamente 99,98% do T4 est� ligado a 3 prote�nas s�ricas:

A TBG ~ 75% A Pre-Albumina ligadora de tiroxina (TBPA) ~ 15 – 20% Albumina ~ 5 – 10% Apenas ~ 0,02% do T4 total � o T4 livre Apenas ~ 0,4% do T3 total � livre

OBS6: Devemos reparar, por�m que, embora a fra��o livre dos horm�nios tireoidianos seja m�nima, ela est� em equil�brio com a fra��o ligada, de modo que sempre haver� as duas fra��es no plasma, mesmo que seja em quantidades desproporcionais um com rela��o a outra. Isto �, toda vez que um horm�nio tireoidiano livre � captado para o tecido, um horm�nio previamente ligado � prote�na s�rica � liberado para circular e interagir com os tecidos da mesma maneira, mantendo uma rela��o equilibrada.

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METABOLISMO DO T3 E T4Como vimos, a tire�ide produz o

horm�nio T4 em maiores quantidades quando comparado ao horm�nio biologicamente ativo T3. Por�m, esse T4 � transformado em T3 nos tecidos perif�ricos � tire�ide. H� uma perda de um iodo do anel externo do T4, resultando em T3 biologicamente ativo, por uma enzima denominada desionidase. Por�m, se a desionidase retirar o iodo do anel interno do T4, haver� a forma��o do T3 reverso (rT3), que por ser inativo, n�o tem fun��o biol�gica.

O iodo resultante dessa convers�o pode ser reutilizado ou � excretado. A forma de elimina��o dos horm�nios da tire�ide � na forma de T2.

Existem tr�s desiodinases que catalisam a forma��o do horm�nio bioativo e seu produto inativo: as D1 e D2geram T3 bioativo por retirarem um �tomo de iodo do anel externo; a D3 gera o T3r, que � inativo, por retirar o iodo do anel interno.

OBS7: Um paciente pode ser considerado hipotireoideo s� por apresentar uma hiperatividade da enzima D3, a qual produzir� muito mais T3r. Este, por ser inativo, n�o realiza nenhuma fun��o comum dos horm�nios tireoidianos, caracterizando o hipotireoidismo periférico, por�m, haver� taxas de TRH e TSH normais e dos horm�nios tireoidianos.

MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOSOs horm�nios T3 e T4 atuam como horm�nios

hidrof�bicos, ligando-se a um receptor de membrana e estimulando este a gerar sinais que fa�am com que o n�cleo da c�lula produza mais RNAm.

Estes horm�nios (em especial o T3) s�o respons�veis por aumentar o metabolismo basal. Quando a c�lula � estimulada pelo T3, que � o horm�nio bioativo, na realidade, ela � induzida a aumentar seu metabolismo: duplica o n�mero de mitoc�ndrias, aumentam a express�o da Na+/K+ ATPase, estimulam a lip�lise e o catabolismo dos carboidratos, aumenta a express�o dos receptores β1 adren�rgicos (que realizam um efeito inotr�pico e cronotr�pico positivo). As a��es dos horm�nios tireoidianos, de um modo geral, s�o:

Aumento do n�mero de mitoc�ndrias Aumento da express�o da Na+/K+ ATPase Aumento dos receptores beta-adren�rgicos no

cora��o Aumento do metabolismo basal Aumento da lip�lise Aumento da capta��o de glicose pelos tecidos Aumento da prote�lise

Com isso, conclui-se que defeitos do horm�nio T3, t�m-se um grave caso de subdesenvolvimento corporal. A car�ncia cong�nita de T3, faltando inclusive da vida fetal, cria um quadro chamado de cretinismo, em que h� uma inadequada forma��o �ssea, muscular e nervosa. Abortos de repeti��o podem ser causados, inclusive, por hipotireoidismo.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA TIREÓIDE Dosar TSH – 0,5 – 5 μUm/mL, sendo este o exame fundamental para avalia��o da tire�ide. Dosar T4 livre – 0,75 – 1,80 ng/dL Dosar T3 Total – 70 – 190 ng/mL

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CORRELAÇÕES CLÍNICASDe um modo fisiológico, no que diz respeito à função endócrina da glândula, podemos classificar, de um modo

geral, os distúrbios da tireóide como hipertireoidismo ou hipotireoidismo, a depender dos níveis dos hormônios T3 e T4: Hipertireoidismo: altos níveis de T3 e T4. Clinicamente, caracteriza-se por nervosismo, perda de peso,

intolerância ao calor, palpitações, tremores, fraqueza, sudorese, inquietação, pele quente e úmida, diarréia, insônia, exolftalmia, mixedema pré-tibial, bócio.

Hipotireoidismo: baixos níveis de T3 e T4. O paciente apresenta-se com as seguintes manifestações clínicas: letargia, rouquidão, perda auditiva, pele seca e espessa, constipação, intolerância ao frio (pois não produz ATP), dificuldade de perda de peso, sonolência, bradicardia, amenorréia, perda da libido, disfunção erétil, bócio, etc.

Podemos ainda classificar o tipo de distúrbio tireoidiano, a depender do local onde está havendo a difunção: Primário: o distúrbio é em nível da glandula tireóide.

No caso de hipertireoidismo primário, por exemplo, encontramos concentrações plasmáticas de T4 e T3 elevadas, mas o TSH está em taxas menores que o nível basal.

No hipotireoidismo primário, o T3 e T4 estão mais baixos que o normal, e o TSH elevados. Secundário: o distúrbio é em nível da hipófise.

Um hipertireoidismo secundário apresenta, além de grandes concentrações plasmáticas de T4 e T3, o TSH também encontra-se elevado. As principais causas de hipertireoidismo secundário são os tumores de hipófise hipersecretores de TSH, que realizam uma secreção autônoma que não é suprimida pelos níveis de T4 e T3.

Um hipotireidosimo secundário, associado geralmente a um hipopituitarismo, não há produção de TSH, estando seus níveis baixos assim como o T3 e T4.

Terciário: o distúrbio afeta o hipotálamo e envolve o TRH. Subclínico: ocorre quando, mesmo diante de níveis normais de T4 livre, o TSH apresenta-se alterado. Desta

forma, temos: Hipertireoidismo subclínico: embora os níveis de T4 livre estejam normais, os níveis de TSH estão altos. Hipotireoidismo subclínico: embora os níveis de T4 livre estejam normais, os níveis de TSH estão baixos.

Hipotireoidismo: hipotiroidismo ou hipotireoidismo é um estado doentio causado pela produção insuficiente de hormônio tiróide. O exame físico baseia-se nos seguintes sintomas e fases da doença:

Doença branda/moderada: Letargia, rouquidão, perda auditiva, pele seca e espessa, constipação, intolerância ao frio (pois não produz ATP), dificuldade de perda de peso, sonolência, bradicardia, amenorréia, perda da libido, disfunção erétil

Doença severa (Coma mixedematoso): Coma, hipotermia refratária, bradicardia, derrame pleural, distúrbios eletrolíticos, convulsões.

O hipotireoidismo pode ser classificado nos seguintes tipos: Hipotireoidismo primário: o acometimento se dá na tireóide ( TSH, T4/T3)

o Doença de Hashimoto: Doença auto-imune que é a principal causa de hipotireoidismo em nosso meio. Dosagem dos auto-anticorpos: anti-microssomal (Anti-TPO), anti-tireoglobulina encontram-se elevados na doença de Hashimoto.

o Causas iatrogênicas: cirurgias, tratamento inadequado de reposição hormonal, ablação com radioiodo, amiodarona, iodeto em excesso.

Hipotireoidismo secundário: o paciente apresenta hipopituitarismo ( TSH, T4/T3) Hipotireoidismo periférico: Resistência a T3. Causado por mutação no gene c-erb-A do cromossoma 17

e 3, que codifica o receptor celular hormonal.

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o Hipotireoidismo juvenil: Normalmente devido a um defeito da s�ntese dos horm�nios da tire�ide devido a muta��o do gene c-erb-A. Caracterizado por b�cio, matura��o retardada, aumento testicular/menarca precoce. Recupera��o dos sintomas com tiroxina.

Hipotireoidismo neonatal (congênito): car�ncia de horm�nios tireoidianos na vida intra-uterina.o Cretinismo: Hipotireoidismo severo o neonato. Exame f�sico: protuber�ncia abdominal, pele

amarela, constipa��o, letargia, dificuldade de alimenta��o, retardo mental, f�cies sindr�mica. End�mica: B�cio presente. Anticorpo materno, ou medica��o anti-tireoidiana. Espor�dica: agenesia da tire�ide.

Tireotoxicose: Estado no qual os tecidos respondem quando expostos a um excesso de T4/T3. Exame f�sico:nervosismo, perda de peso, intoler�ncia ao calor, palpita��es, tremores, fraqueza, sudorese, inquieta��o, pele quente e �mida, diarr�ia, ins�nia, exolftalmia, mixedema pr�-tibial. Doença de Graves: doen�a auto-imune causada quando as IgG se voltam

contra receptores do TSH. Pode ser estimulat�rio (a grande maioria) ou inibit�rio. Sinais cl�nicos: b�cio geralmente presente; desenvolvimento da exolfalmia (devido � presen�a de um edema retro-ocular por ac�mulo de mucopolissacar�deos, o que gera uma extrus�o do globo ocular e uma compress�o do nervo �ptico); mixedema pr�-tibial (edema com aspecto de casca de laranja); baqueteamento dos dedos (dilata��o das extremidades digitais).Tratamento: medicamentoso (Iodeto; PTU, Metimazol, beta-bloqueadores), RAI(r�dio-iodo abla��o com Iodo-131) e cirurgia.

Adenoma tóxico: Conhecida como Doença de Plummer, onde apresenta um �nico n�dulo tireoidiano hiperfuncionante que secreta quantidades suprafisiol�gicas de T4/T3. Ocorre muta��o som�tica nos receptores TSH de um grupo de c�lulas foliculares, tornando-o mais biologicamente ativo. Diagn�stico por cintilografia tireoidiana que mostra um n�dulo “quente” (que capta muito is�topo), usualmente maiores que 3 cm.

Bócio Multinodular Tóxico: O BMT predomina em idosos, onde o paciente pode apresentar sinais de tireotoxicose. O b�cio pode atingir grande dimens�es que pode levar efeitos compressivos como disfagia, rouquid�o, dificuldade respirat�ria. Diagn�stico pela cintilografia tireoidiana que apresenta m�ltiplos n�dulos.

Tempestade tireoidiana: N�veis excessivamente altos de horm�nios da tire�ide. Normalmente precedida de estresse, infec��o, cirurgia, RAI abla��o, ingest�o de amiodarona. Causa insufici�ncia card�aca, respirat�ria, coma e hipertermia.

Tireoidite: Doen�as tireoidianas caracterizadas pela infiltra��o de leuc�citos, fibrose da gl�ndula ou ambas. S�o de dois tipos: Hashimoto: � a forma mais comum de tireoidite e a principal causa de hipotireoidismo. � uma t�pica

doen�a auto-imune, mas envolve uma susceptibilidade gen�tica com heran�a polig�nica. Quervain: O hist�rico do paciente relata intensa dor �lgica associada ap�s relatos de doen�as virais

(caxumba, var�ola, rub�ola). Apresenta-se como hipertireodismo seguido de hipotireoidismo e por fim eutireoidismo cerca de 3 meses ap�s.

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Cretinismo: O T3 é fundamental para o desenvolvimento ósseo e muscular. É essencial também para o desenvolvimento normal do cérebro e regula a sinaptogênese, integração neural, migração celular e mielinização. Cretinismo é definido para todos os sintomas desenvolvidos por hipotireoidismo congênito ouneonatal não tratado. Durante o desenvolvimento do recém-nascido a ausência da tiroxina, um dos hormôniosda tireóide, impede o amadurecimento cerebral normal. Na maior parte das vezes é decorrência de um defeito na formação da glândula, mas pode ser devido a uma deficiência enzimática em um dos passos no processo desíntese do hormônio. A incidência da doença é em torno de 1:3000 nascimentos. A identificação da doença se faz pelo teste do pezinho, processo de triagem neonatal, a partir de uma gota de sangue retirada do calcanhar da criança. Não apresenta sinais nos primeiros meses de vida, o que torna o processo de triagem fundamental para a prevenção de uma deficiência mental. Um recém-nascido sem glândula tireóide pode ter aparência e função normais, isso porque foi suprido com certa quantidade de tiroxina pela mãe enquanto no útero. Contudo, algumas semanas após o nascimento, se o caso não for descoberto e tratado com urgência, este bebê possivelmente começará a apresentar lentidão nos movimentos, retardo do crescimento físico e deficiência no desenvolvimento mental.

ADRENAL (SUPRARENAL)A adrenal é um a glândula localizada acima do pólo superior dos rins (daí a designação suprarenal), em situação

retroperitoneal, sendo ela de extrema importância para a vida humana. Encontram-se ao nível da 12ª vértebra torácica, e são irrigadas pelas artérias supra-renais.

HISTOLOGIA DA GLANDULA ADRENALCada glândula é composta por duas regiões histologicamente distintas, que recebem aferências moduladoras do

sistema nervoso: o córtex e a medula. Córtex da adrenal: parte externa da

glândula que apresenta coloração amarelada devido à grande quantidade de colesterol aí encontrada. Ela é responsável por realizar a estereidogênse (síntese dos hormônios esteróides, tendo eles como precursor comum o colesterol). Os hormônio produzidos no córtex de adrenal recebem a designação de esteróides. Tem origem embrionária na mesoderme. Subdivide-se em três regiões, devido à diferença de aspecto histológico:

o Zona glomerulosa: produtora de aldosterona, desoxi-corticosterona (DOCA ou DOC) e corticosterona (Comp B).

o Zona fasciculada: produtora de cortisol.

o Zona reticulada: responsável, princpalmente, pela produção dos estrógenos e andrógenos. Os principais produtos desta camada são: Estradiol, Testosterona, Androstenediona e DHEA.

Medula da adrenal: porção mais interna da glândula de coloração vermelho escuro ou cinza. Deriva, embriologicamente, da crista neural (neuroectoderme) e funciona como neurônio pós-ganglionar do sistema nervoso simpático. Desta forma, a medula da adrenal recebe uma longa fibra pré-ganglionar (diferentemente das curtas fibras pré-ganglionares do restante do SN simpático) que faz com que suas células (células cromafins) secretem na corrente sanguínea catecolaminas (na proporção de 20% de noradrenalina e 80% de adrenalina, e ainda, uma pequena quantidade de dopamina).

OBS8: As gônadas também são responsáveis pela produção de parte dos hormônios sexuais, uma vez que, nestas estruturas, estão presentes enzimas que participam da biossíntese dos esteróides. Desta forma, os testículos produzem testosterona e os ovários, estradiol.

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MECANISMO DE A��O DO ACTHO ACTH, ao chegar às células da adrenal, liga-se a um receptor de membrana. Esta sofre uma mudança

conformacional para ativar uma proteína G, que ativa a adenilato ciclase, responsável por produzir o AMPc que ativa uma proteína quinase. Esta converte algumas proteínas inativas para a sua fase ativa, sendo nesta fase, responsável por liberar ésteres de colesterol armazenados que servirão para a síntese dos hormônios corticóides.

EIXO HIPOT�LAMO-HIP�FISE-ADRENALA partir de um estímulo neuronal, o sistema parvocelular secreta o hormônio liberador de corticotrofina (CRH), o

qual chega a hipófise por meio do sistema porta. Nas células corticotróficas da adenohipófise, por meio do estímulo do CRH O hipotálamo, há a liberação do ACTH. Este hormônio estimula a secreção de hormônios pela adrenal. Os níveis plasmáticos de cortisol são os responsáveis por inibir a secreção de ACTH (alça curta) e de CRH (alça longa).

BIOSS�NTESE DOS HORM�NIOS ESTER�IDESOs hormônios corticóides são aqueles esteróides produzidos no córtex de adrenal. Cada região do córtex é

responsável por produzir corticóide diferente, sendo todos eles oriundos de transformações do colesterol. A síntese dos hormônios da adrenal é mediada por inúmeras enzimas importantes cuja deficiência pode gerar quadros sindrômicos específicos, como a hiperplasia adrenal congênita.

Na zona glomerulosa (responsável pela síntese da aldosterona), o colesterol sofre ação de uma primeira enzima denominada de desmolase, que o converte em um composto chamado de pregmenolona. Este sofre ação de um complexo enzimático composto por duas enzimas conjugadas (complexo isomerase: 3-β-hidroxi-ester�ide-desidrogenase-δ-5,4-isomerase) e é convertido em progesterona (que já é um hormônio sexual, fundamental durante o período da gravidez). A progesterona sofre ação de uma terceira enzima chamada de 21-hidroxilase que a transforma em um composto chamado de 11-desoxi-corticosterona. Esta sofre ação de uma quarta enzima, a 11-hidroxilase, convertendo-se em corticosterona que sofre ação, por sua vez, de uma quinta enzima, que na realidade é um outro complexo enzimático (complexo 18: 18-hidroxilase-18-β-hidroxi-ester�ide-desidrogenase, com atividade restrita na zona glomerulosa), transformando-se, finalmente, em aldosterona. O aldosterona é responsável por promover a reabsorção de sódio e excreção de potássio e hidrogênio e sua secreção é estimulada pela angiotensina II.

Na zona fasciculada (região produtora de cortisol), o colesterol sofre ação do complexo desmolase, sendo também convertida em pregmenolona. Esta sofre ação do complexo isomerase e é convertida em progesterona. Daí, temos a diferença: só na região fasciulada, há atividade da enzima 17-hidroxilase (com atividade restrita a zona fasciculada e zona reticulada), responsável por hidroxilar a progesterona no carbono 17, produzindo a 17-hidroxi-progesterona. Esta, por sua vez, sofre ação da enzima 21-hidroxilase, formando um composto chamado 11-desoxi-cortisol, que sofre ação da enzima 11-hidroxilase e é convertida finalmente no composto chamado de cortisol. O cortisol é um glicocorticóide ligado ao metabolismo dos carboidratos. Este cortisol inibe a secreção do ACTH.

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Na zona reticulada (regi�o produtora de andr�genos, horm�nios sexuais masculinizantes), o colesterol sofre a��o do complexo desmolase, sendo tamb�m convertida em pregmenolona. Esta sofre a��o do complexo isomerase e � convertida em progesterona. Da�, temos a diferen�a: s� na regi�o fasciulada, h� atividade da enzima 17-hidroxilase (com atividade restrita a zona fasciculada e zona reticulada), respons�vel por hidroxilar a progesterona no carbono 17, produzindo a 17-hidroxi-progesterona. Por�m, nesta zona, a 17-hidroxi-progesterona sofre a��o da enzima 17-liase, formando androstenediona (que j� � um andr�geno, com a��o semelhante a testosterona). Nesta zona, h� a alta atividade da 17-hidroxilase, que converte a pregmenolona em 17-hidroxipregmenolona, que se sofrer a��o do complexo 17-liase, haver� a forma��o do dehidroepiandrosterona (DHEA), de extrema import�ncia agindo tamb�m como um andr�geno. Nos test�culos, nas c�lulas de Leydig, a s�ntese at� este ponto � a mesma. Por�m, neste local, h� a��o exclusiva de uma pen�ltima enzima chamada de 17-β-hidroxi-esteroide-desidrogenase que converte androstenediona em testosterona, que � respons�vel por todas as caracter�sticas masculinizantes secund�rias. No ov�rio, a s�ntese � exatamente a mesma, mas nesse local, a testosterona sofre a��o da enzima aromatase, convertendo-se em estradiol ou estrona (estr�genos), sendo estes dois os principais estr�genos femininos.A testosterona, horm�nio respons�vel por todas as caracter�sticas masculinizantes secund�rias (como o aumento da massa �ssea e muscular, aumento da espessura das pregas vocais, aumento peniano, espermatog�nese, etc.), ela � transformada perifericamente, nos homens, em estradiol, importante por estimular o impulso sexual pelo sexo oposto ao aromatizar o hipot�lamo. A testosterona, al�m de se transformar em estradiol, � convertida pela enzima 5-α-redutase, transformando-se no mais potente andr�geno conhecido: diidro-testosterona.

HORM�NIOS ESTER�IDESEm resumo, temos:

Aldosterona: � um horm�nio ester�ide (da fam�lia dos mineralocortic�ides) sintetizado na zona glomerulosa do c�rtex das gl�ndulas supra-renais. � respons�vel pela regula��o do balan�o de s�dio e pot�ssio no sangue e, consequentemente, controla o volume vascular circulante (homeostase dos fluidos). Em resumo, suas principais fun��es s�o:

Transporte ativo de s�dio da c�lula tubular renal para o espa�o extracelular. Reabsor��o passiva de s�dio do filtrado urin�rio. Secre��o de ions de hidrog�nio para o filtrado urin�rio, com consequente aumento do pH do sangue (alcalose). Aumento de reabsor��o de �gua, com consequente aumento da press�o arterial e da volemia (volume de sangue

circulante).O controle da produ��o de aldosterona � estabelecido pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona (gra�as � a��o da angiotensina) que, quando ativado, � respons�vel por: diminui��o da press�o na art�ria renal aferente; diminui��o de pot�ssio; diminui��o de s�dio; est�mulo nos nervos renais.

Cortisol: � um horm�nio da fam�lia dos glicocortic�ides sintetizado na zona fasciculada da gl�ndula adrenal. � considerado a principal secre��o da adrenal. Sua produ��o � mediada pelo ACTH, produzido pelo lobo anterior da hip�fise (adenohip�fise), cuja s�ntese � diminu�da pela pr�pria a��o em feedback do cortisol (por esta raz�o, doen�as que cursam com s�ntese diminu�da de cortisol apresentam altos n�veis de ACTH e uma gl�ndula adrenal aumentada). � um horm�nio essencial para a sobreviv�ncia humana, e suas principais fun��es s�o:

Metabolismo da glicose (sua atua��o no organismo � antag�nica � insulina, porconseguinte sendo an�loga � do glucagon) e lip�dios.

A��o inotr�pica no cora��o Diminui a forma��o e aumenta a reabsor��o �ssea Diminui s�ntese de col�geno D�bito card�aco, tono capilar, permeabilidade vascular Diminui filtra��o glomerular Estimula a matura��o fetal Antagoniza respostas imunol�gicas e inflamat�rias Inibe a secre��o de ACTH

Adrenalina (epinefrina): assim como a noradrenalina e a dopamina, a adrenalina � uma catecolaminasecretada pela medula da gl�ndula adrenal em resposta ao est�mulo feito pelo sistema nervoso auton�mico simp�tico (ativado em situa��es de dor, estresse, frio, trauma, hipoglicemia, etc.). Al�m da medula da adrenal, outros locais podem ser s�tio de sua s�ntese, tais como c�rebro e todas as termina��es adren�rgicas. Suas principais fun��es s�o:

Vasodilatador arteriolar Aumento de d�bito, contratilidade, frequ�ncia cardiacas Lip�lise Inibi��o de insulina no p�ncreas Mecanismo de “fuga”.

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Como todo horm�nio hidrof�bico (pois s�o derivados do colesterol), os ester�ides atravessam a membrana celular e agem com um receptor intracelular. Este receptor vai para o n�cleo e induz uma transcri��o g�nica. Defeitos nos receptores desencadeiam uma falta de efeito dos horm�nios. Isso acontece com indiv�duos geneticamente homens (pois apresentam XY) e n�veis de testosterona normais, mas devido ao fato da car�ncia de receptores e a exist�ncia da aromatase (que passar� a degradar o excesso de testosterona em horm�nios femininos como o estradiol e estrona), haver� apenas a express�o de estr�genos, o que faz com que esses indiv�duos desenvolvam caracter�sticas fenot�picas feminilizantes: apresentam genit�lia masculina pouco desenvolvida e amb�gua, nunca tiveram a semenarca (primeira ejacula��o), etc.

OBS9: Indiv�duos que apresentam altos n�veis de testosterona e grande atividade da 5-α-redutase, apresentam como consequ�ncia altas taxas de diidro-testosterona, que � bem mais potente que a testosterona. Em geral, esses indiv�duos apresentam hipertricose e quase sempre, desenvolvem calv�cie. A droga Finasteride � uma droga que inibe a 5-α-redutase, sendo importante no tratamento ou retardo da calv�cie. Contudo, seu uso cr�nico tende a diminuir os n�veis de diidro-testosterona e, consequentemente, diminuindo um pouco mais o libido.OBS10: A androg�nese adrenal � importante para o homem, mas � muito mais importante para a mulher. Isso porque a capacidade do ov�rio de produzir androstenediona e DEA � baixa e, portanto, o ov�rio est� sempre necessitando de andr�genos adrenais para convert�-los em estrona ou estradiol. Suponhamos, ent�o, que uma paciente do sexo feminino tenha defici�ncia da enzima 21-hidroxilase (respons�vel por converter progesterona em 11-desoxi-corticosterona), teria uma dificuldade de produ��o de aldosterona (hipoaldosteronismo, apresentando hiponatremia e hipercalemia) e de cortisol (respons�vel por aumentar a glicemia e inibir a ACTH), e a paciente apresentaria quadros de hipoglicemia. Apresentaria hipotens�o, tontura, fraqueza e arritmia. Portanto, o bloqueio dessas duas vias faz com que haja desvio de substratos para a zona reticulada que � respons�vel pela produ��o de andr�genos, uma vez que o ACTH continua funcionando (pois o cortisol est� baixo) e estimulando cada vez mais a produ��o da adrenal. Com isso, h� uma hiperplasia cong�nita da adrenal, e esse excesso na produ��o de andr�genos, gera o desenvolvimento de uma genit�lia amb�gua (com hipertrofia clitoriana).OBS11: Modifica��o P�s-Traducional do gene POMC. Na hip�fise, o gene que codifica o ACTH � denominado de pro-opiomelanocortina (POMC). Quando ele � traduzido, sofre uma modifica��o p�s-traducional. Entre as prote�nas que este gene produz, est�o o ACTH e o MSH (Horm�nio Estimulador de Melan�citos). Percebe-se, ent�o, o porqu� que os pacientes com hipersecre��o de ACTH apresentam hiperpigmenta��o da pele. Al�m do ACTH e MSH, o POMC produz tamb�m endorfinas, que promovem sensa��es de analgesia.

GLICOCORTIC�IDES – CORTISOLO fato da s�ntese da mineralocortic�ide aldosterona e do glicocortic�ide cortisol compartilharem das mesmas

enzimas (na sua maioria), considera que cada um desses cortic�ides realizam fun��es semelhantes e rec�procas. Nas concentra��es fisiol�gicas os glicocortic�ides:

Ajudam no controle da press�o sangu�nea (estabilidade cardiovascular). O cortisol, como j� foi dito, apresenta uma s�ntese muito semelhante � da aldosterona. Com isso, ele passa ainda a apresentar fun��es end�genas semelhantes como a reabsor��o de s�dio nos rins. Percebe-se, ent�o, o porque que indiv�duos que fazem uso de cortic�ides apresentam uma grande reten��o h�drica.

Controlam a glicemia (homeostase metab�lica), sendo ele hiperglicemiante, uma vez que aumenta a produ��o hep�tica de glicose (gliconeog�nese). Por esse fator, o excesso de cortic�ides desencadeiam um excesso de glicose circulante, a qual vai ser estocada e causa ganho de peso ao indiv�duo.

O controle da disposi��o corporal (manuten��o da integridade das fun��es do SNC O controle da temperatura (resposta ao estresse)

A secre��o de cortisol se d� de maneira c�clica, tendo seu maior pico �s 8 horas da manha, sendo este o per�odo ideal para a coleta de avalia��o da cortisolemia de um paciente. O menor pico de cortisol se d� a noite (por volta da meia noite), estimulando a secre��o de CRH e ACTH. Durante a madrugada, os n�veis de ACTH e CRH v�o aumentando concomitantemente ao de cortisol, o qual, ciclicamente, atinge seu pico �s 8 horas.

O transporte de cortisol no sangue se d� pela globulina ligadora de corticoster�ides (CBG), uma glicoprote�na �cida com PM 52.000 produzida pelo f�gado, pulm�es, rins e test�culos. Ela regula a libera��o do cortisol para os tecidos. Desse modo, temos duas fra��es de cortisol: uma fra��o livre (biologicamente ativa) e uma fra��o ligada que, estando em equil�brio, formam juntas o cortisol total plasm�tico.

Para impor o seu mecanismo de a��o, o cortisol, ao entrar no n�cleo, liga-se ao seu receptor espec�fico. Este passo desloca uma prote�na co-repressora que faz com que o RNA polimerase e a prote�na ativadora se associe ao DNA e produza RNAm para produzir prote�nas. Com isso, conclui-se que o efeito dos cortic�ides � um efeito mais demorado, por�m mais efetivo e persistente.

O cortisol � o prot�tipo dos glicocortic�ides, tendo efeito direto no metabolismo dos carboidratos. Os efeitos metab�licos dos glicocortic�ides s�o em geral opostos aos efeitos da insulina: enquanto que a insulina promove a capta��o de glicose pelo tecido muscular e adiposo (tecidos dependentes de insulina para a capta��o de glicose), os glicocortic�ides inibem a capta��o de glicose. O cortisol aumenta a capta��o hep�tica de glicose e diminui a sensibilidade � insulina dos tecidos perif�ricos.

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OBS12: Pacientes que apresentam s�ndrome de ov�rio polic�stico (SOP) tendem a ter uma resist�ncia � a��o da insulina, pois os ester�ides da adrenal (que est�o em altas concentra��es), de uma maneira geral, inibem a capta��o de glicose pelos tecidos. Esses pacientes s�o tratados com Meformina, que � uma droga que aumenta a capta��o de glicose pelos tecidos, diminuindo a resist�ncia � insulina e, assim, a hiperinsulinemia.

O cortisol tamb�m influencia no metabolismo das prote�nas. A insulina realiza anabolismo prot�ico, causando aumento da s�ntese prot�ica e diminui��o da libera��o de amino�cidos. J� o cortisol, por ser um horm�nio hiperglicemiante, necessitar� de amino�cidos para a gliconeog�nese, realizando o catabolismo e degrada��o das prote�nas (inclusive as musculares) e aumento da libera��o dos amino�cidos. Esse fato explica a fraqueza muscular apresentada por indiv�duos com hipercortisolemia.

Com rela��o ao metabolismo dos lip�dios, o efeito cortis�lico tamb�m � o contr�rio da insulina. Esta, realiza o anabolismo e o aumento da s�ntese dos lip�deos, diminui��o a libera��o dos �cidos graxos. J� o cortisol realiza o catabolismo dos lip�dios, aumento da lip�lise e aumento da libera��o dos �cidos graxos. O cortisol provoca uma redistribui��o do tecido adiposo pelo cortisol. Indiv�duos com hipercortisolemia apresenta uma distribui��o centr�peta da gordura corporal.

O cortisol � um agente extremamente antiinflamat�rio. O cortisol inibe a resposta inflamat�ria, por inibir a produ��o de mediadores pr�-inflamat�rios, que s�o eles: os metab�litos do �cido aracd�nico (prostaglandinas e leucotrienos); fator de ativa��o das plaquetas (PAF); fator de necrose tumoral (TNF); Interleucina – 1 (IL-1); � ativador de plasminog�nio; promove a estabiliza��o das membranas lisossomais e destrui��o dos eosin�filos. Um paciente com hiporcortisolemia tende a apresentar, mais facilmente, infec��es oportunistas. Em geral, quando se faz uso de corticoideterapia, pode-se fazer uso associado de antibi�ticos. Em contrapartida, os cortic�ides s�o extremamente indicados para o tratamento de asma cr�nica devido a sua a��o destruidora de eosin�filos, diminuindo a descarga histam�nica na asma.

OBS13: Principais usos cl�nicos dos cortic�ides: Os medicamentos antiinflamat�rios esteroidais (cortic�ides, corticoster�ides ou glicocortic�ides) s�o drogas que agem semelhantemente ao cortisol end�geno (glicocortic�ide). Estes medicamentos apresentam as mesmas fun��es que os medicamentos antiinflamat�rios n�o-esteroidais (MAINEs) exercem, sendo adicionada a a��o imunossupressora. Alguns exemplos s�o: Hidrocortisona, Dexametasona, Prednisolona, etc.

Terapia de reposi��o: para suprir a car�ncia de horm�nios na insufici�ncia adrenal. A��o anti-inflamat�ria: tratamento de doen�as auto-imunes, processos inflamat�rios granulomatosos,

processos inflamat�rios pulmonares (ASMA, por exemplo), etc. Imunossupress�o: �teis para diminuir a resposta imunol�gica ap�s transplante de �rg�os ou em doen�as auto-

imunes. Supress�o androg�nica: em caso de s�ndromes masculinizantes.

OBS14: No feto, o cortisol favorece a matura��o do SNC, retina, pele, tracto gastrointestinal e, principalmente, o sistema pulmonar. O cortisol auxilia a diferen�ia��o da mucosa intestinal do fen�tipo fetal para o fen�tipo adulto, o que permite � crian�a usar dissacar�deos presentes no leite materno. No pulm�o passa-se algo semelhante, a velocidade de desenvovimento alveolar e do epit�lio respirat�rio � acentuada pelo cortisol; e, mais importante, nas �ltimas semanas de gesta��o os glicocortic�ides aumentam a s�ntese de surfactante (sendo usados para induzir a maturidade pulmonar em rec�m-nascidos prematuros), sendo �til a sua administra��o at�, aproximadamente, a 34� semana de gesta��o.

MINERALOCORTIC�IDE – ALDOSTERONAA aldosterona � o prot�tipo dos

mineralocortic�ides, sendo estimulada a sua secre��o pela Angiotensina II. Seu mecanismo de a��o prim�rio ocorre nos t�bulos renais: a aldosterona aumenta a reabsor��o de s�dio e excre��o de pot�ssio e hidrog�nio. O efeito prim�rio � o aumento da natremia e diminui��o da calemia, e a �gua segue o �on s�dio. Ela induz ainda a express�o aumentada da Na-K-ATPase, de canais de s�dio e da s�ntese de ATP mitocondrial. Al�m disso, a aldosterona aumenta a excre��o de am�nia.

Tem como tecidos alvos: Rins, gl�ndulas salivares e sudor�paras, osso, trato GI, m�sculos. A aldosterona estimula ainda a prolifera��o de mi�citos card�acos. Pacientes que apresentam insufici�ncia card�aca congestiva tendem a evoluir uma hipertrofia ventricular esquerda. Quando o mesmo faz uso de f�rmacos inibidores de ECA (como o Captopril ou Enalapril), seus n�veis de aldosterona tendem a cair juntamente aos de angiotensina II.

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CORTICÓIDES: ESTRUTURA-FUNÇÃOAssim como vimos previamente na OBS13, os principais cortic�ides do mercado s�o: Hidrocortisona (com

estrutura similar ao cortisol end�geno, apresentando, portanto, potencia 1); Prednisolona (apresenta uma liga��o dupla a mais que a anterior); Metil-prednisolona (apresenta um radical metil a mais que a anterior); Cortisona (apresenta uma mol�cula oxig�nio a mais que a anterior); Prednisona (com uma liga��o dupla a mais que a anterior); e Dexametasona (apresenta fl�or adicionado a sua estrutura assim como mais um grupo metil), sendo esta cerca de 25 vezes mais potente que a hidrocortisona. A dexametasona tem seu efeito mineralocortic�ide totalmente abolido, sem ter fun��o nenhuma de reter s�dio.

Pacientes com defici�ncia de aldosterona s�o tratados com 9-α-fluorocortisone, pois este � um potente cortic�ide, mas com a��o mineralocortic�ide, apresentando capacidade para reter s�dio. Isso acontece porque adicionando um grupo fl�or na posi��o 9-α, h� um aumento da atividade mineralocortic�ide do cortic�ide.

OBS15: Pot�ncia glicocortic�ide: Dexametasona > Prednisona > Cortisol

EFEITOS COLATERAIS DA HIPERCORTESOLEMIAComo os cortic�ides influenciam todo o metabolismo corporal, podem ocorrer altera��es em v�rios n�veis

org�nicos, tais como: Metabolismo ósseo. Os efeitos colaterais de uma hipercortesolemia, em longo prazo, no metabolismo �sseo,

s�o caracterizados por uma diminui��o da atividade osteobl�stica, aumento da atividade osteocl�stica, diminui��o da absor��o do c�lcio intestinal e aumento da secre��o do PTH. Isso gera, portanto, uma desmineraliza��o �ssea, tornando o osso trabecular em osso poroso.

Resistência à insulina. O uso cr�nico de glicocortic�ides produz uma resist�ncia perif�rica � insulina e induz o f�gado a realizar gliconeog�nese, tudo no intuito de realizar uma hiperglicemia. A hipercortisolemia pode levar a um quadro de diabetes denominado de diabetes medicamentosa.

Sistema nervoso central. A terapia cr�nica com cortic�ides tem influ�ncia extremamente importante no sistema nervo central. Pode ocorre morte ou atrofia neural, sendo as principais estruturas afetadas o hipocampo e os n�cleos da base. Os sintomas neuropsiqui�tricos s�o: cognitivos (mem�ria, aprendizado); humor (irritabilidade, depress�o, idea��o suicida, idea��o paran�ica); sono (ins�nia).

Aparelho gastrointestinal. A terapia cr�nica com cortic�ides influencia tamb�m na fun��o g�strica. O uso prolongado de cortic�ides pode induzir na fun��o g�strica: aumentando a secre��o do HCl e diminuindo a produ��o de mucinas que fazem a prote��o da mucosa g�strica. Conclui-se, ent�o, que o uso de cortic�ides pode aumentar o risco de desenvolvimento de �lceras g�stricas (sendo este risco muito menor do que o causado pelos antiinflamat�rios n�o-esteroidais).

Insuficiência adrenal. Como complica��o principal para o uso cr�nico de cortic�ides ex�genos, tem-se o bloqueio do eixo Hipot�lamo-Hip�fise-Adrenal. Isso faz com que a secre��o de ACTH fique cada vez menor, diminuindo concomitantemente, a produ��o end�gena de cortisol. Na maioria dos casos, a falta do est�mulo pelo ACTH faz com que a gl�ndula adrenal atrofie e esgote a produ��o de cortisol end�geno. Esse � o motivo para o qual o fim de tratamentos com cortic�ides n�o pode ser interrompido da uma hora para a outra: a posologia deve ser ajustada gradativamente at� que a produ��o end�gena de cortisol volte a ser regulada. Caso contr�rio, o paciente entra em quadro de insufici�ncia adrenal.

CORRELAÇÕES CLÍNICASInsuficiência Adrenal: quadro em que ocorre uma secre��o inapropriadamente baixa de ester�ides da adrenal, apresentando: insufici�ncia de aldosterona, insufici�ncia de cortisol e insufici�ncia de ester�ides sexuais. A insufici�ncia adrenal pode ser classificada em primária (se afeta a gl�ndula adrenal), secundária (se afeta a hip�fise) e terciária (se ela afeta o hipot�lamo).

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Insuficiência adrenal primária (Doença de Addison): Doen�a descrita primeiramente por Thomas Addison (1793-1860). Na insufici�ncia prim�ria, as adrenais s�o destru�das, e a aldosterona � igualmente afetada.Como h� uma produ��o carente de cortisol, o gene POMC ser� transcrito exacerbadamente, produzindo, al�m do ACTH, grandes quantidades de MSH (o que explica o escurecimento cut�neo caracter�stico da Doen�a de Addison). Em 80% dos casos de Doen�a de Addison, a etiologia se d� por uma doen�a auto-imune, afetando todas as regi�es da adrenal. Entre outras causas, temos: infec��es (tuberculose, citomegalov�rus, fungos); vascular (hemorragia, trombose, arterite); met�stases (em pacientes com c�ncer); adrenoleucodistrofia (em homens jovens).Os sinais e sintomas s�o: perda de peso, anorexia, desidrata��o (devido ‘a presen�a de s�dio nos t�bulos renais), fraqueza muscular, hiperpigmenta��o da pele, hipotens�o, etc. A falta de aldosterona (hipoaldosteronismo) leva a tontura pela hiponatremia, al�m de causar hipotens�o e hipercalemia.

Insuficiência adrenal secundária e terciária: disfun��es na hip�fise (sem secre��o de ACTH e de cortisol, com aumento do CRH) e no hipot�lamo (sem secre��o de nenhum dos horm�nios), respectivamente. As principais causas s�o: doen�as vasculares (necrose P�s-Parto, chamada de S�ndrome de Sheehan); doen�as infiltrativas (Sarcoidose, compress�o tumoral); P�s-cirurgia ou radioterapia; Tratamento cr�nico com cortic�ides. Os n�veis de aldosterona est�o normais por ser ela estimulada pela angiotensina II, diferentemente da insufici�ncia adrenal prim�ria, na qual a aldosterona � comprometida pois todo o c�rtex da adrenal � comprometido. Sintomas: fadiga, indisposi��o moderada, fraqueza muscular proximal. Sinais: N�o ocorre hiperpigmenta��o, nem hipotens�o postural.

Adrenoleucodistrofia/Adrenomieloneuropatia: doen�a enzim�tica ligada ao cromossomo X, afetando apenas homens. O paciente apresenta insufici�ncia adrenal na inf�ncia, hipogonadismo hipergonadotr�fico na puberdade, paraparesia, desmieliniza��o na vida adulta. A fisiopatologia est� relacionada � muta��o na prote�na Adrenoleucodistrofia (ALPD). A fun��o desta ALD � funcionar como uma prote�na �ncora de transporte peroxisomal para Acil-CoA sintetase de cadeia muito longa. Verifica-se �steres de colesterol com �cidos graxos de cadeia longa. Tratamento: Reposi��o de cortisol; �leo de Lorenzo (ajuda na reposi��o dos n�veis s�ricos dos VLCFA – mas sem benef�cio cl�nico ap�s em m�dia 3 anos livre da doen�a).

Crise adrenal: a crise adrenal geralmente � causada pela retirada de cortic�ide ex�geno abruptamente. O paciente apresenta hiperpigmenta��o, hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia, hipotens�o resistente a catecolaminas. Se n�o tratada imediatamente, a crise adrenal pode levar o paciente a morte. Pode ser causada, por exemplo: por hemorragias (doen�a tromboemb�lica ou terapia anticoagulante); drogas que diminuem a produ��o de glicocortic�ides (cetoconazol, metirapone); drogas que aumentam a produ��o de GC (fenobarbital, rifomicina).

Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC): H� um defeito gen�tico na s�ntese do cortisol e aldosterona, resultandoem insufici�ncia adrenal prim�ria. As causas mais prevalentes da HAC � defici�ncia da enzima 21-hidroxilase. Ocorre um aumento de CRH e ACHT. O ACHT aumentado estimula a adrenal e resulta no desvio de precurssores para s�ntese de outros horm�nios. ACTH estimula o crescimento (hiperplasia) das adrenais.A 21-hidroxilase da zona fasciculada (converte 17-hidroxi-progesterona em 11-desoxi-cortisol) � uma hidroxilase mais branda. Seu defeito causa uma HAC n�o-perdedora de sal (pois a produ��o de aldosterona estaria normal na zona glomerulosa). O paciente apresentaria quadros de hipoglicemia devido a car�ncia na produ��o do cortisol.A forma mais grave da doen�a ocorre quando a defeitos na enzima 21-hidroxilase das duas zonas mais externas do c�rtex da adrenal, fazendo com que o paciente tenha car�ncia tanto de cortisol quanto de aldosterona, desencadeando uma HAC perdedora de sal. O paciente apresenta uma desidrata��o severa. Como n�o h�

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convers�o de subprodutos para a produ��o do cortisol e aldosterona, h� um desvio para a produ��o de andr�genos pela camada mais profunda. Isso repercute, para as mulheres, em um processo de masculiniza��o (pseudo-hermafroditismo), ocasionando cliteromegalia e hirsuitismo (presen�a de barba).

Síndrome de Cushing: A síndrome de Cushing ou hipercortisolismo ou hiperadrenocorticismo � uma desordem end�crina causada por n�veis elvados de cortisol no sangue. O cortisol � liberado pela gl�ndula adrenal em resposta � libera��o de ACTH na gl�ndula pituit�ria no c�rebro. N�veis altos de cortisol tamb�m podem ser induzidos pela administra��o de drogas. A doença de Cushing � muito parecida com a s�ndrome de Cushing, j� que todas as manifesta��es fisiol�gicas s�o as mesmas. Ambas as doen�as s�o caracterizas por n�veis elevados de cortisol no sangue, mas a causa do cortisol elevado difere entre as doen�as. A doen�a de Cushing se refere especificamente a um tumor na gl�ndula pituit�ria que, por lan�ar grandes quantidades de ACTH, estimula uma secre��o excessiva de cortisol na gl�ndula adrenal. Foi descoberta pelo m�dico americano Harvey Cushing (1869-1939) e descrita por ele em 1932. Síndrome de Cushing ACTH dependente: apresenta hipercortisolemia devido a grande produ��o de

ACTH (em casos de tumor de hip�fise hipersecretor de ACTH). Pode haver ainda hipercortisolismo de produ��o ect�pica de ACTH ou CRH por um tumor (carcin�ide br�nquico, Oat cell carcinoma, Feocromocitoma, CA medular de tire�ide). Se esse tumor � ACTH dependente mas n�o � da hip�fise, ele n�o sofre regula��o do eixo hipot�lamo-hipofis�rio. Nesses casos, ocorrer� hiperpigmenta��o.

Síndrome de Cushing ACTH independete (Cushing da Adrenal): tumores de gl�ndula adrenal hipersecretores de cortisol, em que h� n�veis elevados de cortisol no sangue independentemente do ACTH. Geralmente se d� de maneira unilateral, o que gera uma atrofia da adrenal do lado oposto ao local do tumor. Haver� associa��o de excesso de andr�geno (hisurtismo, acne, menstrua��o irregular, calv�cie).

Manifesta��es cl�nicas: Aumento do catabolismo prot�ico (estrias, d�ficit de cicatriza��o, desgaste e fraqueza muscular), produ��o aumentada de glicose (DM), redistribui��o do tecido adiposo (obesidade centr�peta), fragilidade �ssea (por uma atividade osterocl�sticas, gerando osteoporose), s�ntese aumentada de catecolaminas (hipertens�o), anti-inflamat�ria (infec��es oportun�sticas), inibi��o do eixo HPG (amenorr�ia, impot�ncia), depress�o e dificuldade na mem�ria (comprometimento do sistema l�mbico).Diagn�sticos: H� dois testes que podem ser feitos como diagn�stico:

Supress�o com baixa dose de Dexametasona: d�-se ao paciente baixas doses de dexametasona, um potente inibidor do eixo hipot�lamo-hipofis�rio. Baixa dose de dexametasona suprime a secre��o de ACTH em pacientes normais ou com hipercortisolismo “fisiol�gico” (Estresse). A baixa dose de dexametasona n�o suprime a secre��o de ACTH em pacientes com S�ndrome de Cushing ACTH dependente (adenoma hipofis�rio ou produ��o ect�pica de ACTH por tumores) e em pacientes com S�ndrome de Cushing ACTH independente (tumores de adrenal).

Supress�o com alta dose de Dexametasona: Alta dose de dexametasona suprime a secre��o de ACTH em pacientes com S�ndrome de Cushing ACTH dependente (Adenoma hipofis�rio). Isso ocorre pois, por ser t�o alta a taxa de dexametasona, o tumor � inibido de secretar ACTH. Alta dose de Dexametasona n�o suprime a secre��o de ACTH em pacientes com S�ndrome de Cushing ACTH dependente (produ��o ect�pica de ACTH por tumores), pois a dexametasona n�o � capaz de suprimir a secre��o de ACTH por tumores ect�picos.

Hipoaldosteronismo: baixas taxas sangu�neas de aldosterona, havendo pouca reabsor��o de s�dio com baixos �ndices de natremia (�ndices de s�dio no sangue), ou seja, hiponatremia com hipercalemia (elevadas taxas de pot�ssio), implicando pois, nos seguintes sintomas: disritmias card�acos (altera��es no ECG devido a altas concentra��es de pot�ssio), hipotens�o (devido a baixas taxas de s�dio sangu�neo).

OBS16: De um modo geral, temos: Hipoaldosteronismo Hipotens�o, Hipercalemia e Hiponatremia Hipocortisolismo Fadiga, Hipotens�o, Hipoglicemia Causas de hipercortisolismo: causas fisiol�gicas (gravidez, estresse e exerc�cio excessivo); causas patol�gicas

(S�ndrome de Cushing, Diabetes Melitus, Hipertireoidismo, Anorexia nervosa, S�ndrome do p�nico, Transtorno Obsessivo-compulsivo, Cortic�ides ex�geno).

Defici�ncia de DHEAS no macho (fadiga, altera��o do humor); nas f�meas (fadiga, altera��o do humor, disfun��o sexual).

DIAGNÓSTICOS PARA DOENÇAS DA ADRENALDevem ser feitos teste de triagem:

Dosar o cortisol �s 08:00 h (5 – 25 μg/dL) Se alto – Hipercortisolemia Se muito baixo – Diagn�stico

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Por�m, mesmo sendo feito os testes de triagem, a maioria dos pacientes apresentam valores “borderlines” (sem muita especificidade). Faz-se, necess�rio, portanto, o uso de testes específicos. Um dos mais utilizados teste de estimulação com ACTH, que consiste em aplicar doses de ACTH em pacientes com suspeita e observar resultados. Se o paciente for normal, o ACTH ser� capaz de estimular a s�ntese de cortisol, aumentando a sua concentra��o plasm�tica. Caso contr�rio, se n�o houver aumento do cortisol, o paciente � acometido de insufici�ncia adrenal prim�ria.

O teste a tolerância à insulina pode ainda ser realizado. A insulina, ao estimular a hipoglicemia, estimula o eixo Hipot�lamo-Hip�fise-Adrenal para que o cortisol seja produzido e aumente a glicemia plasm�tica. D�-se ent�o insulina ao paciente e espera, ap�s a queda da glicemia do paciente, o aumento do cortisol e a diminui��o do ACTH. Baixos n�veis de cortisol ap�s a hipoglicemia, tem-se insufici�ncia prim�ria.