Dispositifs de délivrance de principes actifs pour des applications ophtalmologiques

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J Fr. Ophtalmol., 2007; 30, 10, 1070-1088

© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

FMC

REVUE GÉNÉRALE

Dispositifs de délivrance de principes actifs pour des applications ophtalmologiques

J.-L. Bourges (1, 2, 3), E. Touchard (1), L. Kowalczuk (1), M. Berdugo (1), A. Thomas-Doyle (1), A. Bochot (4), A. Gomez (1, 4), F. Azan (2), R. Gurny (5), F. Behar-Cohen (1, 2, 3)

(1) INSERM ; CRC, UMRS 872 équipe 17, Physiopathologie des maladies oculaires : innovations thérapeutiques, Paris, France.(2) Université Paris Descartes, Faculté de Médecine, Paris, France.(3) Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Hôpital Hôtel-Dieu, Paris, France.(4) Université Paris-Sud, école de pharmacie, UMR CNRS 8612, Châtenay-Malabry, France(5) School of Pharmacy, University of Geneva, CH – 1211 Geneva 4, Switzerland.Correspondance : F. Behar-Cohen, INSERM CRC, UMRS 872 équipe 17, 15, rue de l’Ecole de Médecine, 75006 Paris, France. E-mail : francine. [email protected]çu le 24 juillet 2007. Accepté le 8 octobre 2007.

Drug delivery systems for intraocular applications

J.-L. Bourges, E. Touchard, L. Kowalczuk, A. Thomas-Doyle, A. Bochot, A. Gomez, F. Azan, F. Behar-Cohen

J. Fr. Ophtalmol., 2007; 30, 10: 1070-1088

Numerous drug delivery systems (DDSs) can be used as intraocular tools to provide a sustainedand calibrated release for a specific drug. Great progress has been made on the design, bio-compatibility, bioavailability, and efficacy of DDSs. Although several of them are undergoingclinical trials, a few are already on the market and could be of a routine use in clinical practice.Moreover, miniaturization of the implants makes them less and less traumatic for the eyetissues and some DDSs are now able to target certain cells or tissues specifically. An overviewof ocular implants with therapeutic application potentials is provided.

Key-words:

Drug delivery, ocular implants, particulate drug delivery systems, nanoparticles,microparticles, polymers, liposomes, eye, intraocular injection.

Dispositifs de délivrance de principes actifs pour des applications ophtalmologiques

Il est possible d’utiliser en ophtalmologie une grande variété de systèmes implantables pourdélivrer localement un principe médicamenteux spécifique sur un long terme de façon pro-gressive et contrôlée. Ces dernières années, d’importants progrès ont été réalisés dans lesconnaissances et la conception des systèmes implantables notamment dans les domaines dela biocompatibilité, la biodisponibilité et l’efficacité. Ainsi, il est désormais théoriquement pos-sible de limiter les injections intraoculaires itératives et leurs complications. Néanmoins, bienqu’un nombre important de ces dispositifs aient été testés

in vitro

et chez l’animal, peu ontfait l’objet d’essais cliniques, et seuls quelques-uns sont commercialisés et peuvent faire partiede notre arsenal thérapeutique courant. Pourtant, la miniaturisation de ces systèmes les rendde moins en moins traumatisants pour l’œil, et les systèmes de délivrance particulaires sontdésormais capables de cibler précisément un type spécifique de cellule ou de tissu oculaire.Nous décrivons ici l’ensemble de ces systèmes de délivrance médicamenteuse avec leurcomposition, leur spécificité de délivrance et leurs applications.

Mots-clés :

Délivrance médicamenteuse, systèmes de délivrance médicamenteuse particulaires,nanoparticules, microparticules, polymères, liposomes, œil, injection intraoculaire.

INTRODUCTION

L’œil est un organe de choix pourl’implantation ou l’injection d’un sys-tème de délivrance médicamenteux(SDM). Les structures oculaires sontaccessibles facilement et

de visu

.Parallèlement, il s’agit d’un milieuconfiné et isolé de la circulation sys-témique par les barrières hémato-rétiniennes interne et externe quipermettent une vraie délivrance lo-cale de produit thérapeutique actif.L’anatomie oculaire distingue deuxcompartiments cavitaires (la cham-bre antérieure et la cavité vitréenne)dans lesquelles les fluides circulent etoffrent un vaste espace pour une im-plantation. De plus, la surface destissues à cibler est vaste, mais leurvolume est faible. Enfin, l’œil béné-ficie d’un statut de privilège immu-nitaire, particulièrement étudié auniveau de la chambre antérieure,mais existant aussi dans l’espacesous-rétinien, qui limite le risque deréaction inflammatoire aux antigè-nes étrangers et les risques de rejetcellulaire. Cependant le ciblage mé-dicamenteux dans l’œil par desmoyens physiques simples est inadé-quat et inefficace, étant donné lafragilité de la fonction visuelle. Ainsil’œil reste un organe pour lequel ladélivrance médicamenteuse peutêtre un facteur limitant le succèsd’une stratégie thérapeutique. Ledéfi des stratégies thérapeutiques

Vol. 30, n° 10, 2007 Délivrance médicamenteuse intraoculaire

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futures en ophtalmologie serad’intégrer dans les pratiques clini-ques courantes des SDM sûrs et ef-ficaces.

Au stade de développement ac-tuel, il est évident qu’il n’existe pasun unique SDM qui puisse satis-faire à toutes les situations clini-ques. Donc, un SDM implantabledoit être conçu spécifiquement etadapté au tissu ou au type cellu-laire visé, à la pathologie à traiter,aux propriétés physico-chimiquesdu principe actif à utiliser et à lacinétique de délivrance souhaitée.

Au début des années 70, les im-plants non-biodégradables of-fraient l’avantage d’une délivranceprolongée avec une réaction im-munitaire réduite chez l’hôte. Denos jours, de nouveaux polymèresbioérodibles permettent une déli-vrance constante et prolongéetout en limitant l’inflammation se-condaire. Le taux d’érosion et ladégradation spontanée de ces po-lymères peuvent être moduléspour permettre les cinétiques de li-bération intra-oculaire désirées.

Les polymères peuvent être utili-sés pour réaliser des implants soli-des, des implants injectables, dessystèmes particulaires encapsulésou matriciels de type micro ou na-noparticules. Les systèmes particu-laires sont injectables avec de finesaiguilles ce qui représente un inté-rêt majeur. Ils ont des comporte-ments et une distribution dans lesmilieux et tissus intra-oculaires enrapport avec leur taille et leurcomposition. Parmi les différentspolymères, ceux qui ont une struc-ture visqueuse ou semi-solide sontparticulièrement adaptés à l’utilisa-tion ophtalmologique car après in-jection, ils forment un SDM à libé-ration lente. Enfin, les polymèresthermosensibles ou photosensiblesdélivrent les substances activesqu’ils contiennent sous le contrôledu stimulus adéquat.

Dans cette revue, nous avonschoisi de discuter des différentsSDM selon leur type de concep-tion : solides, semi-solides ou parti-culaires (SDMP). Les premiers SDMimplantables ont été conçus en

ophtalmologie, pour la libérationcontrôlée et prolongée de principesactifs au cours d’échec de filtrationdans la chirurgie du glaucome,dans la prolifération vitréorétinienne(PVR), dans la rétinite à cytomégalo-virus (CMV), l’endophtalmie oul’opacification capsulaire posté-rieure (OCP). Aujourd’hui, l’émer-gence de nouvelles moléculesthérapeutiques potentiellementefficaces pour ralentir l’évolutiondes maladies rétiniennes dégénéra-tives ou les phénomènes néovascu-laires si souvent pourvoyeurs de cé-cité, mais dont le principal facteurlimitant devient le mode de déli-vrance, a poussé au développementde nouveaux SDM.

DESCRIPTION DES POLYMÈRES UTILISÉS POUR LA FABRICATION

DES SDM INTRA-OCULAIRES

Polymères non biodégradablessolides

Copolymère d’alcool polyvinylique (PVA)-acétate de vinyle-éthylène (EVA)

Le PVA est le polymère perméablestructurel de l’implant, régulant leniveau de libération des substan-ces. L’EVA et le silicone sont per-méables à certaines substanceslipophiles mais relativement imper-méables aux substances hydrophi-les à et donc autorisent assez peula libération de ce dernier type demédicaments. L’EVA est principa-lement utilisé comme système ré-servoir. Le mécanisme d’action deces polymères est basé sur la diffu-sion d’un fluide (l’eau) au traversdu dispositif, dissolvant le médica-ment granulaire contenu, et créantune solution saturée diffusant horsdu dispositif dans le milieu envi-ronnant. Tant que la solution in-terne au dispositif est saturée, letaux de relarguage médicamenteuxest constant [1]. Les polymèresnon-biodégradables n’ont pas de

libération ponctuelle importanteinitiale (effet

burst

initial). Des libé-rations durables très longues(d’environ 2 ans) ont pu être obte-nues avec ce type d’implants, avecdes concentrations vitréennes su-périeures aux concentrations dansl’humeur aqueuse et des concen-trations très basses dans le sérum[2]. Le principal inconvénient de cetype de SDM est qu’ils doivent êtreimplantés chirurgicalement et ôtésde même une fois vides. Les im-plants solides non biodégradablesont été associés à des complica-tions telles que des hémorragiesintravitréennes, des décollementsde rétine, endophtalmies, desœdèmes maculaires cystoïdes, laformation de membranes épiréti-niennes ou la migration de l’im-plant [3].

La miniaturisation de ces implantsa permis de limiter la fréquence descomplications et leur commerciali-sation (Vitrasert

®

, Retisert

®

). Cescomplications peuvent égalementêtre réduites par le développementde dispositifs solides similaires, im-plantables sous-conjonctivaux ouintrascléraux [4-6].

PCF (fibres capillaires en polysulfone)

Le polysulfone est un polymère im-perméable à l’eau tout en étantperméable aux substances hydro-philes et lipophiles. L’avantage dece type de polymère réside dans laprésence de vacuités profondes« en doigt de gant » (de type

macrovoids

) au niveau de leur cou-che externe offrant une meilleuresurface de diffusion et de libéra-tion des substances. Comme leurprocédé de fabrication ne requiertpas de réaction chimique, thermi-que ou de solvant, les propriétésbiologiques des médicaments en-capsulés sont parfaitement respec-tées. Ils peuvent être stérilisés,mais ils doivent être enlevés unefois vides. Les études de cinétiquesde diffusion d’un colorant (car-boxyfluorescéine) ont montré untaux intravitréen constant main-tenu plus de 45 jours sans signesévidents de toxicité oculaire chez le

J.-L. Bourges et coll. J. Fr. Ophtalmol.

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lapin [7]. À ce jour, ces polymèresn’ont pas été utilisés en clinique.

Polymères pour implants biodégradables solides

Acides poly-lactique (PLA),poly-glycolique (PGA), et poly-lactique-co-glycolique(PLGA)

Ce sont les polymères les plus étu-diés. Ils sont utilisés courammenten médecine humaine car ils consti-tuent par exemple les sutures deVicryl

®

(polyglactin 910). La syn-thèse des polymères de PLA et dePLGA est effectuée par condensa-tion à haute température. Une foisimplantés, ils subissent une érosionmassive occasionnant un

burst

delibération des substances encapsu-lées. Ceci fait suite à des réactionsd’hydrolyse enzymatiques et nonenzymatiques clivant les chaînespolymériques [8].

La demi-vie du PLA dans les tissusest supérieure à celle du PLGA (50 :50) [9]. La libération d’un principeactif suit habituellement trois pha-ses : un

burst

initial ; une phase dediffusion (dépendante de la vitessede dégradation du polymère, de lasurface du dispositif, de la solubilitéaqueuse de la substance) ; et unephase de

burst

final. Ce dernierphénomène est généralement in-contrôlable, difficilement prédictibleet, de fait, franchement indésirable.Les caractéristiques de la substanceà libérer et la durée de libérationdésirée orientent donc le choix dupolymère. De nombreuses tentati-ves ont été faites pour améliorer lesconstantes de libération de ces im-plants polymériques [10, 11]. Enutilisant deux polymères de PLA depoids moléculaires différents avecdifférents ratios, un

burst

initial li-mité a pu être obtenu, avec une ci-nétique de libération quasimentd’ordre zéro, c’est-à-dire de tauxconstant [12]. Il est possible d’impri-mer différentes formes à ces dispo-sitifs : en bâtonnet, en clou, granu-laire, discoïde, ou en plaque. Ilspeuvent être implantés en fonctionde cela en chambre antérieure,

dans le vitré, en

pars plana

ou enintrascléral.

Polycaprolactones (PCL)

Le PCL est synthétisé à haute tem-pérature par polymérisation demonomères d’

ε

-caprolactone. Il estsemi-cristallin et hydrophobe,comparé au PLA. Sa dégradationpar clivage des liaisons ester pro-duit des petits résidus polyméri-ques qui peuvent diffuser hors dela matrice et sont phagocytés.Avec des réservoirs poreux de PCL,une libération médicamenteusepeut être obtenue sur plus de 250jours avec une cinétique d’ordrezéro [13]. Une copolymérisation àbase de caprolactone donnant dupoly-glycolide-co-lactide-co-capro-lactone (PLGC) a été développée etétudiée au cours de la greffe decornée et des uvéites [14, 15].

Polyanhydrides

La synthèse des polyanhydrides as-socie les procédés de mélange-po-lycondensation, déshydrochlorationet déshydratation [16]. Le polyanhy-dride le plus étudié est le 1,3-bis(carboxyphénoxypropane) (PCPP) avecacide sébatique (SA), un copoly-mère un peu plus hydrophile. LePCPP pur possède une durée de vieextrêmement longue (plus de3 ans), tandis que son copolymèreà 80 % de SA la réduit à quelquesjours [17]. Il est possible de contrô-ler le taux d’hydrolyse en modulantle ratio des deux polymères. Plus laproportion de SA est augmentée,moins le composé est hydrophobeet donc, plus l’hydrolyse de seschaînes polymériques est rapide.Ces polymères sont dégradés parérosion de surface et ont une excel-lente biocompatibilité [18].

Polymères visqueux et injectables : poly ortho esters (POE)

Les POE sont des polymères hydro-phobes, dégradés par érosion desurface, restreinte à l’interface po-lymère-eau, selon une cinétiqued’ordre zéro lorsqu’ils sont dans un

environnement biologique. Depuisles années 1970, quatre famillesde POE ont été synthétisées [19-21]. Les familles I et II n’ont pas eud’applications ophtalmologiques

in vivo.

Les familles III et IV ont despropriétés intéressantes pour lesapplications ophtalmologiques po-tentielles.

À température ambiante, la troi-sième génération de PEO se pré-sente comme un gel. Cet état poly-mérique permet l’incorporation deprincipes actifs par simple mixagesans solvant. De plus, ce POE vis-queux peut être aisément injectédans l’œil à l’aide d’une aiguilleadaptée. Les POE-III sont préparéspar transestérification entre le tri-méthyl orthoacétate et le 1,2,6-hexanetriol [22, 23]. Comme lePOE comprend des liaisons sensi-bles au pH au niveau de la chaînepolymérique principale, le taux dedégradation du polymère peut êtremodulé en incorporant des subs-tances acides dans sa matrice quiaugmentent le taux de dégrada-tion, ou par l’adjonction de basespour stabiliser la colonne polyméri-que. De plus, l’addition de composésbasiques augmente la tolérance duPOE en neutralisant le micro-envi-ronnement acide qui résulte de sadégradation [24]. Le poids molécu-laire influence aussi grandement leprofil cinétique de libération, dequelques jours, à plusieurs mois[25]. La stérilisation classique parirradiation gamma dégrade le POE-III mais non le POE-IV. De fait, il estpréparé de manière aseptique [26].Il est stocké dans des flacons deverre scellés sous argon [27].

La biocompatibilité du POE-III en-vers les tissus oculaires a fait l’objetde nombreuses études [28, 29]. In-jecté dans la cavité vitréenne, le POEforme une bulle translucide mobiledont la tolérance est excellente [30].De même, l’injection intracaméru-laire de 50

μ

l de POE est bien toléréeavec une libération médicamenteusede deux semaines dans l’humeuraqueuse. Enfin, l’injection supracho-roïdienne a montré une bonne tolé-rance avec une persistance surplusieurs semaines [31]. Les inconvé-


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nients majeurs du POE-III sont la lon-gueur de sa synthèse, sa difficulté deproduction à l’échelle industrielle etde contrôle du poids moléculaire duproduit fini.

Depuis peu, une nouvelle géné-ration de POE (POE IV) a étésynthétisée. Elle contient un acidelatent incorporé dans la chaîneprincipale polymérique pour contrôlerl’érosion. L’érosion du polymèrePOE-IV est contrôlée par la concen-tration d’acide car les acides libéréscatalysent la réaction d’hydrolyse[32].

Les avantages du POE-IV sont sasynthèse facile par addition de diolsau diketène acétal 3,9-diéthylidène-2,4,8,10-tétraoxaspiro (5.5) undé-cane (DETUSO) [33, 34], la possibi-lité de produire de grandes quantitéset de l’irradier (rayons gamma) afinde le stériliser. En variant la naturedes diols, la consistance du POE va-rie de l’état solide à l’état visqueuxsemi-solide, et la variation des pro-portions de diols modifie le profil delibération et sa dégradation. La bio-compatibilité du POE IV a été étudiéeaprès injection sous-conjonctivale,

intracamérulaire, intravitréenne etsuprachoroïdienne chez le lapin[35]

(fig. 1)

. La durée de vie intravi-tréenne du POE était de 3 mois tan-dis qu’il persistait 6 mois avec unetrès lente dégradation dans les es-paces sous-conjonctivaux et supra-choroïdiens, avec une bonnebiocompatibilité. La libération mé-dicamenteuse a été observéejusqu’à 5 semaines après injectionsous-conjonctivale. Cette dernièregénération de POE est actuellementen phase II d’investigation cliniquehumaine.

Figure 1 : Images cliniques (a, b, e) et histologiques (c, d, f) d’administration de POE IV par voie intracamérulaire (a), sous-conjonctivale (b), intra-vitréenne (e), ou intrasclérale (f). Bien toléré, il persiste plusieurs mois ou il est visible la forme d’une ou de quelques bulles translucides homogènesen chambre antérieure (a, flèche blanche) sous la conjonctive (b), ou dans la cavité vitréenne (e, flèches blanches) d’yeux de lapin dont le segmentantérieur a été ôté (e ; astérisque). Au cours de sa dégradation progressive, il est phagocyté par les macrophages comme illustré ici à la surface del’iris après injection intracamérulaire (c ; flèche blanche), sans que l’on puisse observer d’altération tissulaires toxique notamment pour l’endothéliumcornéen (d ; flèche noire) ou la sclère (f ; flèche blanche ; encadré : noter l’absence de réaction fibro-kystique autour de la bulle de POE).

1a 1b1c 1d


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Systèmes particulaires de délivrance de médicament (SPDM)

Les SPDM incluent les nanosphèresou microsphères, et les nanocapsulesou microcapsules. L’agent biologi-que actif « de charge » peut être dis-sous ou encapsulé dans le matérielmacromoléculaire composant la par-ticule. Les nanoparticules peuventaussi être obtenues par la formationde complexes par des forces électro-statiques en utilisant des peptidescationiques [36] ou des polymères

cationiques [37]. Les microcapsulessont des entités sphériques de plu-sieurs microns, voire centaines de mi-crons de diamètre, dans la matricepolymérique desquelles les particulesou les microgouttelettes de principesactifs sont piégées. Les microsphèresforment une combinaison médica-ment-polymère où le médicamentest dispersé dans la matrice polymé-rique de manière homogène. Les na-noparticules sont de taille inférieureà 1

μ

m et comprennent :– Les nanosphères où les princi-

pes actifs sont enchâssés dans la

matrice polymérique ou adsorbéesà leur surface ;

– les nanocapsules qui possèdentune cavité centrale circonscrite parune membrane polymérique [38, 39].

La surface des particules peutêtre « pegyilée » (liaison avec dupolyéthylène glycol, PEG) pour évi-ter les phénomènes d’opsonisationou leur reconnaissance par les cel-lules phagocytaires de l’hôte [40,41]. Les SPDM ont l’avantage depouvoir délivrer des substances in-tra-oculaires après une injection

Figure 1 : Images cliniques (a, b, e) et histologiques (c, d, f) d’administration de POE IV par voie intracamérulaire (a), sous-conjonctivale (b), intra-vitréenne (e), ou intrasclérale (f). Bien toléré, il persiste plusieurs mois ou il est visible la forme d’une ou de quelques bulles translucides homogènesen chambre antérieure (a, flèche blanche) sous la conjonctive (b), ou dans la cavité vitréenne (e, flèches blanches) d’yeux de lapin dont le segmentantérieur a été ôté (e ; astérisque). Au cours de sa dégradation progressive, il est phagocyté par les macrophages comme illustré ici à la surface del’iris après injection intracamérulaire (c ; flèche blanche), sans que l’on puisse observer d’altération tissulaires toxique notamment pour l’endothéliumcornéen (d ; flèche noire) ou la sclère (f ; flèche blanche ; encadré : noter l’absence de réaction fibro-kystique autour de la bulle de POE).

1e 1f


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simple. Leur taille et la compositiondu polymère influencent beaucoupleur comportement

in vivo

. Les mi-croparticules agissent comme unréservoir après injection intravi-tréenne et diffusent peu dans legel vitréen [42, 43]. Les microsphè-res de PLA restent dans le vitré plusd’un mois et demi dans l’œil nor-mal de lapin et deux semainesaprès vitrectomie [44]. Les nano-particules, en revanche, diffusentrapidement et sont internaliséesdans les tissus oculaires et les cel-lules des segments antérieur [41]et postérieur [41, 45-47].

Les liposomes sont des SPDM li-pidiques vésiculaires dont le dia-mètre varie entre 50 nanomètreset quelques microns [48]. Ils auto-risent l’encapsulation d’une variétéétendue de principes actifs [49]. Ilssont biocompatibles, biodégrada-bles, et sont composés de lipidessimilaires à ceux des membranesbiologiques. Leur membrane eststable et supporte d’importantescontraintes de déformation sansrompre. Les composés hydrophi-les, lipophiles ou amphiphiles peu-vent y être encapsulés. Leur syn-thèse utilise des techniques stérileset ils peuvent être produits de ma-nière industrielle. Les liposomespeuvent aussi être injectés sousune forme liquide par une aiguillefine de 27 ou 30 G en raison deleur déformabilité.

APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES DES IMPLANTS

INTRA-OCULAIRES

Implantation dans le segment antérieur de l’œil

Implantation sous-conjonctivaleau site de chirurgie filtrante

L’application thérapeutique princi-pale au niveau du segment anté-rieur de l’œil a été la délivrancelente d’agents thérapeutiques ac-tifs en chirurgie du glaucome, pourcontrôler certaines phases cicatri-

cielles et prévenir les échecs de fil-tration. Les co-polymères de PVA-EVA ont été étudiés

in vitro

dès1989 [50]. Du 5-fluorouracil (5-FU)a été incorporé dans des disquesde 4 mm de diamètre de type« Elevax », avec une libération dedeux semaines. Leur implantationsous-conjonctivale a permis unelibération de 1 mg/jour de 5-FUpendant 10 jours à partir de dis-ques initialement chargés à 12 mg,dans l’œil de lapin. Dans la mêmeétude, la pression intra-oculaire aété réduite pendant 3 mois chez lesinge, bien que la libération n’ait étéconstatée que sur deux semaines[4]. Ces implants sous-conjonctivauxont été testés sur 4 patients à hautrisque d’échec, opérés de trabécu-lectomie avec un recul moyen de2,5 ans. L’équilibre pressionnel aété obtenu de façon stable chez3 des 4 patients avec une stabilisa-tion du champ visuel, sans effet se-condaire observé [5].

Les études initiales de biocompa-tibilité portant sur les disques dePLGA (50 : 50) ont été réalisées en1994 toujours après implantationsous-conjonctivale. Une semaineaprès l’implantation, une légèreréaction inflammatoire était consta-tée dans les yeux de cobaye et delapin, persistant au moins 6 semai-nes, alors que ces implants sedésintégraient en 4 semaines [51,52].

En fragmentant le PLGA en pe-tits cylindres, une libération plusconstante a pu être obtenue chezle rat [53, 54]. Un taux de libéra-tion de 1,20

μ

g/h

a été mesuré surplus de 18 jours dans l’œil de lapin.La dégradation totale de l’implantétait constatée après 86 jours.Aucune réaction infectieuse ou in-flammatoire n’était constatée aucours de cette étude. Il a été pos-sible d’obtenir une cinétique delibération d’ordre zéro avec desimplants comportant un trou cen-tral dans leur revêtement. Dans cescas, une concentration à dose thé-rapeutique a été obtenue dans laconjonctive et dans la sclère surplus de 8 jours.

Récemment des films fins (3 mmx 3 mm x 0,1 mm) réalisés à partirde PLGA (50 : 50) encapsulant del’acide éthacrynique ont été étu-diés [55].

In vitro,

un profil de libé-ration en 3 phases a été observé.Moins de 10 % de la substance ini-tiale persistait sur le film de poly-mère restant au bout de 7 jours.

Invivo

, implanté sous le volet scléralde trabéculectomie, ce film a per-mis de réduire la pression intra-oculaire pendant 14 jours sansréaction inflammatoire ni dom-mage cornéen. Un essai cliniqueprospectif a été conduit avec descylindres de PLGA (Sudorex

®

) in-corporant 60

μ

g de dexamétha-sone et implantés sous le voletscléral dans la chirurgie combinéede phako-trabéculectomie [56]. Uncontrôle satisfaisant pressionnel in-tra-oculaire était obtenu pendantau moins 20 mois, tandis que la li-bération de dexaméthasone étaitcomplète au bout de deux semai-nes après implantation.

Les polymères polyanhydridesont aussi été testés pour prévenirles échecs de filtration dans la chi-rurgie du glaucome, en raison deleur excellente biocompatibilité etleurs propriétés érosives de sur-face. Une étude chez le lapin a étéréalisée avec des cylindres de bis(p-polycarboxyphenoxy) hexane etd’acide sebatique (PCPH-SA) char-gés de 5-FU à 10 %. Après implan-tation au site de filtration, ils ontpermis une baisse pressionnelledurant les premières deux semai-nes postopératoires. Après cela, lafiltration était nulle, comme chezles témoins [57]. Le 5-FU a aussiété administré chez le lapin après in-corporation dans des disques de bis(p-polycarboxyphenoxy) propaneet d’acide sebatique (PCPP-SA),mais sans effets bénéfiques signifi-catifs [58]. Le 5-fluorouridine (5-FUR) en disque de polyanhydride apermis, lui, d’obtenir une efficacitésignificativement plus prolongéede la chirurgie filtrante [59]. D’unefaçon générale, l’utilisation de dis-ques a conduit à moins de compli-cations postopératoires que celledes cylindres. Les effets indésira-


1076

bles liés à l’administration de mito-mycine C ont été significativementréduits grâce à son incorporationdans des disques de polyanhy-dride, avec une efficacité supé-rieure [60].

La libération de substances plushydrophobes peut être privilégiéecar elle est moins rapide.

In vitro

,la libération du paclitaxel (Taxol

®

,50

μ

g), une chimiothérapie anti-proliférative utilisée principale-ment dans le cancer du sein, del’ovaire, du poumon ou dans lesyndrome de Kaposi, a été obte-nue à des concentrations dépas-sant la DL50 pendant au moins100 jours, et l’étoposide (1 mg),un autre agent antiprolifératif actifdans les carcinomes, les lympho-mes et les leucémies aiguës, a puêtre libéré pendant 31 jours consé-cutifs [61]. Dans une autre étude,des disques contenant de l’étopo-side ont libéré 92 % de cette subs-tance dans les 12 jours suivantl’implantation, à un taux suffisantpour inhiber toute prolifération fi-broblastique [62]. Après l’implan-tation sous-conjonctivale chez lesinge de deux types différents dedisques polymériques, seuls les dis-ques contenant du taxol ont per-mis l’obtention d’une filtrationsatisfaisante avec un aspect correctdes bulles de filtration [63]. La dif-férence constatée entre les deuxprincipes actifs était probablementliée au pouvoir antifibroblastiqueplus puissant du taxol, mais aussi àsa libération plus progressive horsdu polymère.

Ces disques chargés de daunoru-bicine (un agent intercalant quiinhibe la réplication cellulaire) etimplantés sous la conjonctive dansles mêmes conditions ont aussipermis une diminution de la pres-sion intra-oculaire du 5

e

au25

e

jour postopératoire. Un échecde filtration de la bulle n’étaitconstaté que dans 22 % des yeuxtraités contre 91 % des yeux té-moins. Cependant, certains yeuxtraités ont présenté des érosionsconjonctivales [64].

Le POE chargé avec du 5-FU apermis une diminution de la pres-

sion intra-oculaire et une persis-tance de la bulle de filtration chezle lapin en réduisant la toxicité cor-néenne par rapport au tamponne-ment de 5-FU seul [65] (

fig. 1

). LePOE-IV contenant du 5-FU à 1 %est actuellement en évaluation cli-nique. Une injection de 100

μ

l dePOE est réalisée sous la conjonctiveen fin de procédure chirurgicale fil-trante. Trois mois après injection,des bulles de POE sont encore visi-bles sous la conjonctive du patient.L’œil humain tolère bien le POEsans réaction inflammatoire sur lapériode de suivi (données non pu-bliées).

Implantation intracamérulairedans la prévention du rejet de greffe de cornée ou de l’inflammation postopératoire

La plupart des évaluations théra-peutiques cliniques ont été réali-sées avec l’implant biodégradableen PLGA Surodex

®

(Oculex

®

Phar-maceutical, Inc. CA, États-Unis).L’insertion de cet implant chargéde 0,3 mg de cyclosporine (CsA)en chambre antérieure d’yeux derat a été plus efficace que par voiesous-conjonctivale pour prévenir lerejet [66]. Chez le lapin, 3 moisaprès la pose d’un implant de1 mm x 2 mm contenant 0,5 mgde CsA, celle-ci était retrouvéedans toutes les couches de la cor-née et à des taux stables dans l’hu-meur aqueuse. En revanche, laCsA n’était pas détectable dans lesérum, témoignant d’une libérationlocale

sans passage dans la circula-tion générale. Une réaction fibreusepersistante était observée autourdu site d’insertion de l’implant. Lavitesse de dégradation du PLGAest réduite significativement par laCsA. La surface de l’implant avecCsA s’altère seulement 6 semainesaprès son insertion dans la cham-bre antérieure, et sa taille se réduitde 10 % à 20 % en 3 mois, alorsque la taille de l’implant PLGA vidediminue de 40 % à 60 % en 1 à 2mois [67]. Cet implant de CsA

n’est donc pas optimal pour uneapplication clinique.

L’implant Surodex

®

chargé dedexamethsaone (60

μ

g) réduitégalement le processus de rejet degreffe cornéen dans des yeux derat [68].

Chez l’homme, une premièreétude clinique comparative rando-misée a évalué les implants Suro-dex

®

placés soit dans le sulcus(35 yeux), soit dans la chambre an-térieure (36 yeux) en comparaisonde gouttes de dexaméthasone 0,1(4 fois/jour) pour les yeux témoins,après phacoémulsification et im-plantation de lentille intra-oculaire.L’évaluation par

laser flare meter

amontré une réduction significativede la réaction inflammatoire dansle groupe traité par Surodex

®

à 4et 15 jours postopératoires sansdifférence significative de densitécellulaire endothéliale cornéenne,jusqu’à un an. Aucune différenceen terme d’efficacité ou de compli-cations n’a été retrouvée entrel’implant de sulcus ou l’implant dechambre antérieure

[69, 70].Dans une autre étude, le même

implant Sudorex

®

(diamètre 0,5 mmet 1 mm de longueur et de cylin-dre) n’a montré aucun bénéfice,comparé aux gouttes simples dedexaméthasone 0,1 %. Des rési-dus d’implants persistaient pen-dant 22

±

2,5 mois en moyenneaprès l’opération, sans changementde densité cellulaire endothéliale[71]. Les avantages principaux deces implants sont une réduction deseffets secondaires sur la surfaceoculaire des collyres instillés et unelimitation des complications liées àune non-compliance thérapeuti-que. L’implantation en chambreantérieure pourrait donc ainsi êtreenvisagée chez les patients à hautrisque et à faible compliance théra-peutique.

L’efficacité d’implants de glyco-lide-co-lactide-co-caprolactone(PLGC) chargés avec du FK506 à0,5 mg (immunosuppresseur plusconnu sous le nom de tacrolimus)a été évaluée dans un modèle derejet de greffe chez le lapin [15].La survie moyenne des greffons a


1077

été de 180 jours avec une libéra-tion prolongée de FK506 pendant168 jours. Ce type de polymèredevrait avoir une meilleure tolé-rance

in vivo

que les implantsPLGA, mais leur dégradation ris-que d’être très prolongée.

Implantation intracamérulairedans le traitement des uvéites

Le Surodex

®

(PLGA) chargé de60

μ

g de dexamethasone et im-planté en chambre antérieure chezdes rats uvéitiques (modèle animal)a montré une réduction marquéedes réactions inflammatoires aiguësou chroniques par rapport au témoin[72]. Plus récemment, un co-poly-mère glycolide-co-lactide-co-ca-prolactone (PLGC) chargé avec2 mg de CsA a été testé dans cetteindication chez le lapin après in-duction d’une uvéite. Dans les yeuxtraités avec le SDM, des concentra-tions thérapeutiques de CsA étaientmesurées jusqu’à 14 semaines, per-mettant un effet anti-inflammatoireefficace. Chez ces lapins, la toxicitégénérale systémique était réduitecomparée à celle des lapins rece-vant un traitement systémique[14].

Sur le plan clinique, l’implanta-tion de ce type de matériel dans lachambre antérieure d’yeux inflam-matoires ou synéchiés reste pro-blématique. Malgré tout, cettestratégie thérapeutique peut êtreconsidérée en cas de chirurgiecompliquée ou d’inflammationchronique réfractaire aux métho-des thérapeutiques conventionnel-les.

Implantation en segment antérieur dans la préventionde l’OCP

Le potentiel d’inhibition de la pro-lifération cellulaire cristallinienneépithéliale et de prévention de lacataracte secondaire a été testéavec des implants en PLA et PLGA.Une libération prolongée de 3 se-maines a été obtenue avec des dis-ques de PLGA contenant 7 mgd’indométacine, placés dans le saccapsulaire, permettant un effet

anti-inflammatoire post-chirurgicalsignificatif, mais sans effet surl’opacification capsulaire secon-daire [73]. La migration de ces cel-lules vers la capsule postérieure apu être réduite grâce à des im-plants de PLGA contenant del’EDTA, limitant ainsi l’opacifica-tion capsulaire postérieure [74].Chez le lapin, les propriétés poten-tielles d’un anneau intracapsulaireà boucle ouverte libérant du 5-FU(0,25

μ

g/h) ont aussi été testées

invitro

[75] et après phakoémulsifi-cation, sans démontrer de béné-fice sur la cataracte secondairepour les yeux implantés [76]. Récem-ment, Xie

et al.

[77] ont comparél’injection sous-conjonctivale di-recte en chambre postérieure chezle lapin d’héparine simple à sonencapsulation dans du PLGA et ob-servé un effet thérapeutique im-portant pour les yeux implantés.

Implantation dans le segment postérieur de l’œil

Implantation intravitréenne en prévention de la PVR

Des implants intravitréens de PCFchargés de daunomycine et tristéa-rine assurent chez le lapin desconcentrations efficaces de pro-duits actifs pendant 21 jours etpréviennent le décollement de ré-tine tractionnel expérimental [78].De même, un implant intravitréencylindrique solide de PLGA, chargéde 1 mg de 5-FU, a permis la libé-ration du principe actif pendanttrois semaines et a diminué l’inci-dence du décollement de rétine(DR) tractionnel, sans effet toxiqueou mécanique [79]. Les implantssolides non biodégradables enPVA-EVA assurent une libérationde dexamethasone plus prolongéeet mieux contrôlée (15

μ

g/heure)pendant au moins 3 mois [80].

Le polycaprolactone (PCL) a étéemployé pour délivrer du 5-FU in-travitréen [81]. Ce dispositif permitune libération prolongée de 5-FUet a protégé 100 % des yeux tes-tés contre le DR tractionnel. Hor-mis quelques yeux traités ayant

présenté une hémorragie intravi-tréenne minime, aucune complica-tion significative n’a été détectée.

L’utilisation de ces implants vi-tréens, particulièrement quand untamponnement est envisagé encomplément du geste chirurgical,peut causer un traumatisme réti-nien. La cinétique de libération duprincipe actif et la dégradation dupolymère dans un milieu nonaqueux doivent également êtreétudiées.

Il a semblé plus judicieux danscette indication, d’utiliser les orifi-ces de sclérectomies, réalisés pourla vitrectomie, comme support declous scléraux biodégradables, quinon seulement sont des dispositifslibérant des produits actifs, maisaussi ferment les orifices. Chargésde doxorubicine 1 %, ces clous sontcapables de libérer des concentra-tions thérapeutiques dans le vitrédes yeux de lapin pendant un moisavec une réduction de l’incidencedes DR tractionnels [82]. Ces clousn’ont pas été utilisés en cliniquecar après leur dégradation, la cica-trice sclérale est lente et aléatoireavec parfois des béances scléralesnon souhaitables.

En 1998, Zhou

et al

. [83] ont dé-veloppé un implant multi-substan-ces de PLGA fait de trois segmentscylindrique contenant chacun unesubstance : de la fluoroudine, de latriamcinolone, et un activateur tis-sulaire du plasminogène recombi-nant (rtPa). Ce dispositif peut êtrefacilement injecté dans le vitré parune aiguille et une seringue. Ilpourrait donc être utilisé dans leschirurgies ab externo à haut risquede PVR. Les études cinétiques invitro ont montré la libération defluoroudine et de triamcinolone àraison de 1 μg/jour pendant plusde 4 semaines et de 10-190 μg/jour pendant deux semaines sup-plémentaires. Une libération à tauxefficace de rtPa a été mesuréeaprès un décalage de deux jours etpendant une période plus courtede deux semaines. Cependant, ceSDM n’a, jusqu’ici, pas encore étéévalué in vivo.


1078

Une alternative aux implants in-tra-oculaire est l’implantation in-trasclérale. Deux types d’implantsscléraux de PLGA (les PLGA 65/35et PLGA 50/50) ont été combinésavec du cis-4-hydroxyproline (CHP),libérant la drogue respectivementpendant 4 et 7 semaines selon unprofil triphasique. La libération àpartir des implants de PLGA 65/35et de PLGA 50/50 a permis des ef-fets thérapeutiques synergiques[84].

Implantation intravitréennepour traiter la rétinite à CMV

La rétinite à CMV a été la premièreapplication des implants en poly-mère PVA-EVA, développés en1992 pour la libération du ganci-clovir. Ils assurent une libérationsur un long terme (de plus de 80jours) dans l’œil de lapin [1]. Desétudes précliniques et cliniquesétendues [85-92] ont conduit àl’approbation de dispositif pourl’usage clinique (Vitrasert®) par laFood and Drug Administration(FDA) en 1996.

Les avantages de l’approche duVitrasert® sont la libération conti-nue du ganciclovir, évitant ainsi lesinjections multiples, et son ab-sence de toxicité systémique. Ledispositif Vitrasert® est capable decontrôler la rétinite à CMV sur unlong terme [93], mais des compli-cations postopératoires survien-nent dans 12 % des cas, associéesparfois à des baisses d’acuité visuelle[3]. Ainsi, des recommandations is-sues de la société internationalecontre le SIDA pour l’usage du Vi-trasert® en combinaison avec cettethérapie anti-rétroviral ont été émi-ses [94] et actuellement, ce dispositifn’est plus disponible cliniquementdepuis 2004.

Simultanément, des clous sclé-raux fixés en pars plana ont été dé-veloppés par Hashizoe et al. [95,96]. Ces dispositifs ont été chargésde chlorhydrate de dauxorubicineou de ganciclovir à 25 %. Dansl’œil de lapin, ils ont libéré ces mé-dicaments respectivement pendantplus de 4 semaines et 12 semaines,

sans aucune toxicité oculaire ob-servée

Une délivrance continue du gan-ciclovir a été également obtenuependant plus de 3 mois dans larétine et plus de 5 mois dans lachoroïde des yeux de lapin avec unimplant scléral de PLA/PLGA (75/25)chargés à 10 % [97]. Les implantsscléraux de PLA, faits de deuxtailles différentes, ont aussi permisune délivrance constante du gan-ciclovir pendant 6 mois sans d’ef-fet burst tardif significatif [12, 98].Ces implants biodégradables pré-sentent comme avantage de nenécessiter qu’une sclérectomie li-mitée pour leur implantation, ré-duisant au minimum les risqueschirurgicaux de complication [99].Une étude intéressante a étéentreprise avec un implant enPLGA chargé de 8,4 % de phos-phorothioate d’oligodéoxynucléo-tide (ODN) qui a mené, in vitro, àune libération de 20 % des ODN,suivi d’une cinétique de libérationd’ordre pseudo-zéro pendant plusde 20 jours [100]. Jusqu’ici, lesclous scléraux n’ont pas été appli-qués en clinique à cause d’hypo-tonies oculaire potentielle et duretard cicatriciel au site d’implanta-tion à la dégradation du polymère.

Implantation intravitréenne et intrasclérale pour traiter ou prévenir les endophtalmies

Des implants INTRA-OCULAIRESde PLA ou de PLGA couplés à dela ciprofloxacine ont été employéspour le traitement de l’endophtal-mie expérimentale chez le lapin.Cet antibiotique a été libéré dansle vitré à concentration thérapeu-tique plus de 4 semaines après sonimplantation [101]. Des implantsscléraux chargés de fluconazoleont libéré la substance antifongi-que pendant trois semaines avantde se résorber, 4 mois après im-plantation [102]. Des implants vi-tréens en forme de bâtonnet ontpu libérer de la dexaméthasonedans l’œil normal de lapin pendant4 semaines avec, après vitrecto-

mie, une cinétique 2,5 fois plus ra-pide [103].

Implantation intravitréennepour le traitement des uvéites

Des études ont été entreprisesavec des SDM de PVA-EVA séques-trant 5 mg de dexamethasone etimplantés dans les yeux de lapin[97]. Ces implants ont réduit sensi-blement tant l’inflammation oculaireque les complications d’uvéite ex-périmentale pendant une durée de3,5 mois. Une libération de CsA de500 ng/mL a été également étéobtenue pendant plus de 6 moispar implantation intravitréennedes dispositifs de PVA-EVA dansdes yeux de lapin et de singe. Letaux de libération très lent de la CsAa permis des niveaux de concentra-tions intravitréennes prolongéespendant plus de 9 ans. Cepen-dant, il a été observé des opacitéscristalliniennes dans les yeux de la-pin implantés [104]. Dans des yeuxde lapin uvéitique, une réductionsignificative d’inflammation a étéenregistrée avec une architecturepréservée de l’œil sans taux déce-lable de CsA dans le sang. De plus,des niveaux thérapeutiques de CsAdans le vitré des yeux implantésont été maintenus pendant aumoins 6 mois [105]. Un dispositifde PVA-EVA à libération coupléede dexamethasone et CsA a étéégalement étudié [106]. Ces deuxdrogues ont été libérées pendant10 semaines à des taux semblablesaux dispositifs ne contenant qu’uneseule drogue sans effet toxiqueclinique évident. L’effet synergiquethérapeutique potentiel de ce dis-positif reste encore à évaluer.

L’acétonide de fluocinolone, uncorticostéroïde synthétique à solu-bilité inférieure à la dexametha-sone, a été également étudié. Sabasse solubilité permet sa libéra-tion prolongée hors du SDM. L’im-plantation vitréenne de PVA et decouches de silicone a montré unelibération constante de l’acétonidede fluocinolone, étalée sur une pé-riode de plus d’un an [107]. Baséesur cette étude, la libération médi-camenteuse prévisible de 2 mg et


1079

de 15 mg incorporé dans ce typede SDM serait respectivement de2,7 et 18,6 ans. Pour des patientsatteints de graves uvéites, les im-plants vitréens chargés de 0,59 mgou de 2 mg d’actétonide de fluo-cinolone ont démontré un impor-tant avantage clinique [108, 109].Cependant, il a aussi été observédes complications secondaireschez ces patients. Récemment, lesrésultats d’une étude multicentri-que chez des patients atteintsd’uvéites graves ont prouvé que lesrécurrences inflammatoires intra-oculaires avaient été réduites dansles yeux implantés et l’acuité vi-suelle augmentée, mais que des ca-taractes étaient survenues (27 %pour l’œil implanté ; 6,2 % pourl’œil adelphe), que la pressionintra-oculaire avait augmenté (en-tre 5 et 6 mmHg après 4 semaineset supérieure à 10 mmHg après34 semaines pour 59 % des yeuximplantés) ; des complications réti-niennes et 0,4 % d’endophtalmieont également été notées [110].

Des SDM en forme de bâtonnetsenrobés de poly méthacrylate bu-tylique et poly acétate d’éthylène-Co-vinyle ont aussi été développéset implantés dans l’espace de sous-rétinien [111]. Ces implants ontété utilisés pour délivrer de l’acéto-nide de sirolimus ou de la triamci-nolone. Durant une période desuivi de 4 semaines, bien qu’unebonne tolérance rétinienne ait étéobservée, des cataractes et desœdèmes cornéens se sont dévelop-pés dans quelques yeux implantés.La possibilité de délivrance médica-menteuse à l’aide d’un implantépiscleral de PVA-EVA chargé debétaméthasone a été étudiée [112].Cet implant était placé sur la sclèreau pôle postérieur. La libération debétaméthasone hors de ce disposi-tif a suivi un profil cinétique d’or-dre zéro pendant 4 semaines. Lesconcentrations en principe actifdans le complexe rétine-choroïdeétaient supérieures à la concentra-tion efficace minimale nécessairepour la suppression de l’inflamma-tion et au-dessus de celles trouvéesdans le vitré. Les avantages de cet

implant sont une implantationmoins invasive et une délivranceplus spécifique du principe actifpuisqu’aucun principe actif n’étaitdosable dans l’humeur aqueuse.La diffusion médicamenteuse horsde ces implants épiscléraux a étéétudiée par Gd-DTPA et imageriepar résonance magnétique [113].

Un implant intrascléral de PLA aété également conçu pour conte-nir de la bétaméthasone [6]. Cetimplant bien toléré a produit uneconcentration plus élevée en béta-méthasone dans la rétine-choroïdeque dans le vitré.

Les clous scléraux de PLGA char-gés de FK506 ont pu réduire demanière significative l’incidence etl’ampleur de l’uvéite chez le lapin[114].

Des implants de PGLC chargésavec 2 mg de CsA ont été égale-ment testés sur un modèle de lapinuvéitique. Les yeux recevant cesimplants ont montré une libérationconstante de CsA pendant aumoins 14 semaines avec réductiondes processus inflammatoires intra-oculaires [14].

Implantation intravitréennepour traiter les membranesnéovasculaires choroïdiennes

Les matrices de PVA chargées dedivers dosages d’acétonide detriamcinolone ont été implantéesdans des yeux de rat après induc-tion de membranes néovasculaireschoroïdiennes. Ces implants ontempêché la maladie fibrovasculairependant au moins 35 jours [115].

Implantation intravitréenne de cellules encapsulées pour traiter les pathologiesrétiniennes

La technologie d’encapsulation decellules (ECT) pour le traitementpotentiel des maladies d’œil a étéréalisée à l’aide des implants vi-tréens faits de microcapsules de1,5 ml de long en copolymèreAN69 (polyacrylonitrile-methallyl-sulfonate) chargées avec des fibro-blastes de souris sécrétant du FGF-2dans les yeux de rat RCS [116]. Les

cellules implantées ont survécupendant au moins 90 jours, et laproduction intravitréenne de FGF-2 a retardé la dégénérescence desphotorécepteurs dans les yeux trai-tés. La manipulation a induit deschangements d’architecture réti-nienne dans quelques yeux. Ce-pendant, aucune réaction de rejet,ni formation de tumeur induite parFGF-2 dans les yeux traités, n’a étéobservée. Le dispositif d’ECT déve-loppé était en sulfone de polyéther(PES, > 99 %), caprolactame (plasti-fiant) et polyvinylpyrrolidone (anti-aggrégant) et fixé dans la cavitévitréenne par une accroche en titane[117]. Une fois empli de cellules sé-crétant du CNTF, le disposistif a étéimplanté dans des yeux normauxde lapin ; les cellules sont restéesviables et ont engendré la sécré-tion du CNTF durant les 7 semai-nes de l’étude sans aucun effetnuisible sur la fonction de photo-récepteurs. Dans les yeux deschiens atteints de rétinopathie pig-mentaire, ces implants ont induitune protection dose-dépendantedes photorécepteurs, ralentissantles processus dégénératifs réti-niens dans les yeux traités [118].Un nouveau dispositif d’ECT — leNT-501 — a été conçu, incluant uncylindre de PES (longueur de 9 mmet diamètre extérieur de 1 070 μm)avec un maillage interne de poly(éthylène) teréphtalate piégeantles cellules implantées. Une boucleen titane recouverte de composésbiocompatible a été ajoutée poursa fixation dans le vitré [119].Chargé de cellules sécrétant duCNTF, ce dispositif a permis la libé-ration stable de protéines pendantau moins un an dans l’œil de lapin.À la suite de ces résultats, uneétude clinique de phase I a étéconduite sur 10 patients atteintsd’une perte de vision liée à une dé-générescence des photorécepteursrétiniens [120]. Dans les yeux deces patients, le CNTF a été sécrétépendant 6 mois ; une améliorationde l’acuité visuelle était notée dansla moitié des yeux traités. Un dé-collement choroïdien lié à la chirur-gie dans un œil a été rapporté ;


1080

mais aucune autre complicationsystémique ou oculaire n’a étéobservée. L’examen des implantsaprès leur ablation a prouvé queles cellules restantes sécrétant leCNTF étaient encore viables et leurnombre seulement légèrement ré-duit comparé au nombre de cellu-les implantées à l’origine. Dessubstrats biodégradables de poly-mère de PLA/PLGA contenant descellules souches rétiniennes desouris ont été greffés dans l’espacesous-rétinien d’un modèle de dé-générescence rétinienne de souris[121]. Quatre semaines après chi-rurgie, ces greffes couplées au po-lymère ont augmenté de 10 fois lenombre de cellules rétiniennes sur-vivantes dans les yeux traités. Lamigration des cellules souchesgreffées dans la rétine de l’hôte aété également montrée.

APPLICATION THÉRAPEUTIQUE DES SYSTÈMES PARTICULAIRES DE DÉLIVRANCE DE MÉDICAMENT (SPDM)

Injection en chambre antérieure

Nous avons évalué la tolérance etla distribution des nanosphères dePLA (20 μl ; 2,7 mg/ml PLA, rhoda-mine de 0,83 μg/ml de PBS, dia-mètre 180 ± 30 nm) injectés dansla chambre antérieure de rats deLewis. Une solution de rhodaminelibre (1,25 μg/ml BSS) a été injec-tée dans les yeux témoins. Les ratsétaient sacrifiés 1 et 24 heures aprèsinjection. Les yeux étaient préparéspour cryosection et coloration d’im-munohistologie ou pour sectionssemi-fines et microscopie électro-nique à transmission (MET). Chezd’autres rats traités, les cornéesétaient fixées, montées à plat et exa-minées en microscopie confocale.Juste après l’injection des nanoparti-cles, l’humeur aqueuse semblaittrouble et s’éclaircissait rapide-

ment au fur et à mesure que lesparticules se dispersaient. Uneheure après injection, la plupartdes particules s’accumulaient dansl’angle irido-cornéen, ou étaientinternalisées dans les cellules épi-théliales de l’iris et du corps ciliaire.Certaines particules s’agrégeaientautour du site d’injection. Un grandnombre de particules étaient pha-gocytées par les cellules endo-théliales cornéennes de façon bienvisible sur les cornées montées àplat et en cryosection. Quelquesnanoparticules étaient égalementobservées dans le stroma cornéen,indiquant leur migration poten-tielle (ou transport) à travers lesdifférentes couches de ce tissu. Lesobservations en MET ont confirméla localisation intracellulaire desnanoparticules à l’intérieur des cel-lules endothéliales et leur migra-tion stromale jusqu’à la membranebasale épithéliale (fig. 2). Aucuneffet toxique nanoparticulaire n’aété constaté après incubation invitro avec des cornées entières.Ces expériences démontrent quedes nanoparticles, administréesdans le segment antérieur peuventêtre employées pour cibler spécifi-quement la cornée et ses diversescouches cellulaires.

Injection dans le vitré (fig. 3)

Une réaction localisée à corpsétranger a été observée après in-jection de microsphères chargéesde ganciclovir [43, 122] ou de par-ticules de PLA ou de PLGA char-gées de fluorochromes inertes [46,123] indiquant l’induction possibled’une réaction inflammatoire parles (co) polymères eux-mêmes.Fonctionnellement cependant, lesinjections intra-vitréennes de na-noparticules n’affectent pas les ré-ponses rétiniennes à l’électroréti-nogramme [42-44, 46, 124, 125].

En raison de la présence des grou-pes chargés électriquement, les na-noparticules protéiques peuventégalement être employées commematrice pour des substances quipeuvent être enfermées physique-ment ou liées de façon covalence.Des nanoparticles d’albumine ont

été testées comme SPDM et ontmontré une excellente toléranceintra-oculaire [122, 126, 127].

Les liposomes ont été largementétudiés pour la libération intravi-tréenne [128]. De manière intéres-sante, après injection intravitréenne,les médicaments encapsulés dansdes liposomes (antibiotique, anti-viral, antifongique, antimétabo-lite…) sont moins toxiques queleur forme libre [128]. Cette dimi-nution de toxicité peut être expli-quée par la quantité limitée deprincipe actif sous une forme libredirectement en contact étroit avecles tissus. Cet effet bénéfique ré-sulte de la libération prolongée dela molécule hors des liposomes. Enoutre, les liposomes augmententde manière significative la demi-viedes substances dans le vitré, mon-trant leur stabilité dans ce milieu[49, 128]. Cependant, le temps deprésence des liposomes est pluscourt dans les yeux infectés parrapport aux yeux normaux. Cecipourrait résulter d’un plus grandtaux de diffusion des liposomes autravers d’un vitré liquéfié, d’unephagocytose accrue par des macro-phages recrutés, et/ou d’uneouverture de la barrière hémato-rétinienne dans les yeux infectés[129]. Les liposomes protègentégalement peu les principes médi-camenteux stables contre la dégra-dation, comme cela a été montréavec des oligonucléotides de phos-phodiester antisens et des peptides[130, 131].

Prévention et traitement de la PVR

Pour réduire la PVR dans des yeuxde lapin, des microsphères de PLAou de PLGA contenant du 5-fluo-ruracile, de l’adriamycine ou del’acide rétinoïque ont été employées[44, 124, 125, 132]. Les micros-phères de PLA contenant del’adriamycine (10 μg) ont réduit demanière significative le taux de laformation de PVR [44]. Des micros-phères de PLGA libérant l’acide ré-tinoïque ont persisté dans le vitrépendant 40 jours et ont également


1081

réduit l’ampleur de PVR dans lesyeux des lapins traités. La plupartdu temps dans ces expériences, lesmicroparticules s’agrégeaient auniveau des quadrants inférieurs dela rétine et induisaient une réac-tion localisée à cellules géantesmultinuclées [125]. Plus récem-ment, des complexes microsphéri-ques de PEI/oligonucléotides formantdes nanoparticles ont été injectésdans le vitré de rat pour évaluer lapossibilité d’empêcher l’expressionTGF- β 2. Il a été intéressant deconstater que ces complexesétaient localisés dans les cellulesgliales rétiniennes de Müller [37](fig. 4).

Traitement de la rétinite à CMV

Sur un modèle de rétinite à CMVchez le lapin, une injection simpledes microsphères de PLGA conte-nant 10 mg de ganciclovir étaitaussi efficace que l’injection di-recte de 130 μg ganciclovir tousles 4 jours. Dans ces expériences,les microsphères étaient encoredétectables dans l’œil 8 semainesaprès leur injection [43]. Des nano-particules d’albumine négative-ment chargées et contenant duganciclovir ont été injectées dansdes yeux normaux. Elles ont mon-tré un temps de persistance de

deux semaines dans le vitré sansinduire de réaction inflammatoireapparente dans le tissu rétinien etn’ont pas semblé influencer l’orga-nisation des tissus oculaires envi-ronnants. Presque 40 % du ganci-clovir avait été libéré en 1 heureavec une libération plus lente les10 jours suivants [122]. Ces résul-tats ont été confirmés plus récem-ment par Irache et al. [126], quiont observé en outre le ciblage nu-cléaire possible des nanoparticulesd’albumine quand celles-ci étaientchargées d’oligonucléotides.

Akula et al. [133] ont évaluéchez l’humain le potentiel théra-peutique des liposomes dans la ré-

Figure 2 : Observations en microscopie électronique à transmission (MET) de cornées, 24 heures après injection intracamérulaire de nanosphères dePLA (20 μl, PLA 2,7 mg/ml PBS, diamètre de 180 μm ± 30 nm, flèches noires) chez le rat. (a) : Nanoparticules (flèches noires) franchissant la membranebasale de l’épithélium depuis le stroma antérieur cornéen (b) et la membrane de Descemet (b ; c), ayant migré via les cellules endothéliales (c, d)depuis la chambre antérieure (d). Quelques particules ont été internalisées dans les cellules endothéliales (d, flèche blanche). Les nanoparticulesobservées sur une grille formvar® (e) ou dans l’humeur aqueuse, prélevée 24 heures après injection intracamérulaire (f) ont le même aspect que celuiobservé in vivo.

2a 2b2d 2e

2c2f


1082

tinite à CMV chez les personnes at-teintes du SIDA. Les patients ontreçu une injection intravitréennede ganciclovir encapsulé dans desliposomes dans l’œil droit. L’œilgauche servait de témoin, recevantdu ganciclovir libre par injectionintravitréenne directe. Aucune hé-morragie ou DR ne se sont pro-duits dans l’œil droit. Cependant,au début, une baisse d’acuité vi-suelle, se stabilisant par la suite, aété constatée. En effet, les change-ments cliniques principaux aprèsl’injection intravitréenne de liposo-mes consistent en de petites opa-cités localisées, c’est-à-dire de pe-tits corps étrangers vitréens blancset diffractant la lumière, situésdans la partie plus inférieure del’œil, des condensations vitréennes,en regard d’anomalies rétiniennes.Les formulations de liposomes dif-fusent largement dans la cavitévitréenne et sont responsablesd’opacités interférant avec l’acuité

visuelle du patient et la capacité del’ophtalmologiste à examiner le fondd’œil jusqu’à résorption complète dela formulation, 14 à 21 jours aprèsadministration. En dépit de cet in-convénient, l’examen hebdoma-daire n’a montré ni progression dela rétinite à CMV, ni nouvelles lé-sions dans l’œil traité avec les lipo-somes tandis que dans l’œil contro-latéral (injection de ganciclovir ensolution) était constatée une réacti-vation de l’ancienne rétinite àCMV. Le ganciclovir encapsulé parles liposomes a également réduit lenombre d’injections intravitréennes.

Traitement des uvéites

De Kozak et al. [41] ont utilisé desnanoparticules de cyanoacrylaterecouvertes de polyéthylène glycol(PEG) contenant du tamoxifènepour inhiber l’inflammation intra-oculaire sur un modèle d’uvéite ex-périmentale auto-immune de rat.Ces nanoparticules ont permis une

inhibition significative dans l’ex-pression et l’ampleur de l’uvéitepour les yeux traités sans toxicitéoculaire détectable.

Retardement du processusdégénératif rétinien

Des microsphères de PLGA contenantdu GDNF injectées dans la cavitévitréenne de souris rd1-/rd1- ontretardé la dégénérescence réti-nienne dans les yeux traités. Danscertains de ces yeux traités, uneagrégation des microsphères dePLGA et une réaction gliale locali-sée à la surface de la rétine ont éténotées [134].

Injection dans l’espace sous-rétinien

Ogura et al. [42] ont été les pre-miers à injecter des microsphèresde PLA chargées de rhodaminedans l’espace de sous-rétinien parvoie transvitréenne chez le lapin. Il

Figure 3 : Image en fluorescence de la face endothéliale de cornées montée à plat (a), 24 heures après l’injection intracamérulaire de nanosphèresde PLA chargées de rhodamine (20 μl, PLA 2,7 mg/ml, rhodamine 0,83 μg/ml dans du PBS, diamètre de 180 μm ± 30 nm) montre les nanoparticuleschargées de rhodamine qui émettent une fluorescence ponctuelle et intense (flèches) quand elles ne sont pas encore dégradées ou une fluorescencediffuse lorsqu’elles sont en cours de dégradation (tête de flèche) libérant leur colorant qui diffuse dans le cytoplasme des cellules endothéliales autourdes noyaux (N). La microscopie environnementale (ESSEM-FEG) (b) permet de mettre en évidence la répartition focale des nanoparticules injectéesdans la cavité vitréenne (flèche) à la surface de la rétine (astérisque noir), selon la distribution hyaloïdienne (astérisque blanc).

3b3a


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a été observé une captation parl’épithélium pigmentaire persis-tante jusqu’à quatre semaines,sans dommage de la structure ar-chitecturale neuro-rétinienne. Ense basant sur ces travaux, Clelandet al. [135] ont développé un mo-dèle murin de néovascularisationsous-rétinienne par injection sous-rétinienne de microsphères dePLGA, libérant un facteur de crois-sance recombinant endothélialvasculaire humain.

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

La nécessité cruciale de limiter la fré-quence des injections intra-oculairesrépétées dans le traitement de ladégénérescence maculaire liée àl’âge, de l’œdème maculaire diabé-tique ou des suites d’inflammationintra-oculaire chronique a amplifiéle besoin de développement desimplants à émission prolongée.Pour augmenter l’efficacité de libé-

ration des substances et leur po-tentiel thérapeutique, ces systèmesont été implantés à divers empla-cements oculaires. Des études pré-cliniques étendues ont pu évaluerdifférents types d’implants dans letraitement de maladies oculairesspécifiques. Comme nous l’avonsdécrit dans cette revue, la plupartdes systèmes développés libèrentefficacement les composés actifsencapsulés de substances théra-peutiques et induisent un effet

Figure 4 : Fragments nucléotidiques codant pour des principes thérapeutiques actifs (les oligodéoxynucléotides : ODN), très sensibles à la dégradationenzymatique, peuvent être protégés de la dégradation par des nanoparticules (Np) qui les véhiculent jusqu’à leur site effecteur. Pour un effet prolongé,les Np sont lentement libérées de microsphères de PEI injectées dans le vitré (a). Après injection intravitréenne, ces microsphères diffusent dans levitré à la manière de l’acétonide de triamcinolone en formant un granité vitréen opalescent (b). Sur des coupes histologiques de rétine (c), lesnanoparticules contenant des ODN marqués en vert s’accumulent au niveau de la limitante interne (flèche blanche) et pénètrent les couches rétiniennesselon le trajet emprunté par les cellules gliales de Müller (double flèches). Elles peuvent aussi être localisées au niveau des cellules pigmentées ducorps ciliaire (d, flèches).

4a 4b4c 4d


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thérapeutique marqué sur les ma-ladies oculaires expérimentale-ment induites. Cependant, la toxi-cité des produits de dégradationissus du (ou des) polymère(s) desimplants et le besoin de techniqueschirurgicales élaborées ont entravéle développement de ces systèmespour un usage clinique courant.

Les implants non biodégradablespeuvent libérer des substances en-capsulées d’une façon contrôléependant une période prolongée.Les implants biodégradables n’ontpas besoin d’être retirés et peuventêtre insérés par simple injection.Cependant, la capacité de ces sys-tèmes biodégradables, comme lePLGA, à libérer une grande quan-tité de médicament est limitée.Quoi qu’il en soit, les deux typesd’implants peuvent trouver leur in-térêt dans notre arsenal thérapeu-tique en fonction du stade de lamaladie et de ses manifestationscliniques. Ainsi, la combinaison dedifférents systèmes offrira dansl’avenir de meilleurs résultats thé-rapeutiques et devra probable-ment être soigneusement évaluéeindividuellement.

Concernant le choix de site d’im-plantation, les connaissances ac-tuelles indiquent que la distanceentre l’implant et le secteur atteintest un facteur capital d’efficacité etde rentabilité. Ainsi, lorsque l’onvise la rétine externe ou la cho-roïde, l’implantation dans la cavitévitréenne peut ne pas être l’optionoptimale. Le développement desimplants transscléraux ou intras-scléraux appropriés sera très pro-bablement tourné, à l’avenir, versune libération plus efficace desprincipes thérapeutiques actifs auniveau ciblé de la rétine externe oude la choroïde avec de moindreseffets secondaires.

Dans notre laboratoire, nous nousconcentrons actuellement sur ledéveloppement des systèmes parti-culaires de délivrance médicamen-teuse possédant des propriétés spé-cifiques de ciblage ou de résidencetissulaire dont le potentiel de libéra-tion contrôlée nous semble d’ungrand intérêt. Ces systèmes particu-

laires peuvent être administrés auxtissus oculaires visés par différentesméthodes d’application sans re-cours obligatoire à la chirurgie. Deplus, les améliorations techniquesde taille et de composition de cesparticules autorisent désormais uneémission lente et contrôlable de lasubstance encapsulée pendant despériodes prolongées avec la possibi-lité de ciblage spécifique cellulairesou de tissulaires. En outre, la capa-cité actuelle à développer les systè-mes particulaires thermo- ou lu-mino-labiles amène à prendre encompte le temps et le site de libé-ration contrôlée du médicamentencapsulé en fonction de la symp-tomatologie constatée au cours dela pathologie.

Il est possible de moduler la libé-ration et la délivrance de substancesthérapeutiques en concevant spéci-fiquement des implants et en adap-tant leur composition chimique. Laminiaturisation de ces implants,l’utilisation des systèmes micropar-ticulaires et leur sensibilité à la cha-leur ou à la lumière sont les défisactuels sur lesquels les travaux ac-tuels se focalisent. La connaissanceaccrue et le savoir-faire de ces der-nières années consolident notreespoir de développer des SDM effi-caces à propriétés thérapeutiquesélevées et à effets secondaires indé-sirables minimaux.

Nous espérons que ces systèmestrouveront bientôt leur cheminvers le lit du patient pour apporterdes modalités plus efficaces detraitement dans les pathologiesoculaires chroniques cécitantes ac-tuellement difficilement curables.

Remerciements : Les auteurs tien-nent à remercier particulièrementCarole Bloquel et Michèle Savoldellipour leur précieuse contribution àce travail.

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Dispositifs de délivrance de principes actifs pour des applications ophtalmologiques