INTERACCIONES ENTRE LAS CÉLULAS Y SU AMBIENTE

Objetivo. Comprender las interacciones de la célula con otras células y su relación con el espacio extracelular, así como las alteraciones que pueden ocasionar patología.

Contenido• 3.1 El espacio extracelular • Matriz extracelular • Colágeno • Proteoglucanos • Fibronectina • Laminina • 3.2 Interacciones entre células y materiales extracelulares

• Integrinas • Adhesiones focales y hemidesmosomas: fijación de las células a su sustrato • 3.3 Interacciones entre células • Selectinas • Super familia de las inmunoglobulinas• Caderinas • Uniones adherentes y desmosomas: Fijación de unas células con otras• Función de los receptores de adhesión celular en la señalización transmembranosa• 3.4 Uniones de oclusión: sellado del espacio extracelular

GLUCOSAMINOGLICANOS (GAG’s)

GAG Masa mol (Da) Repetición de disacáridos

Azúcar amino sulfatada

Enlace covalent

e a proteína

Localización

Acido hialurónic

o (hialurona

to)

107-108Glucoronato y

N-acetilglucosamina

Ninguna NoCasi todo el tejido

conectivo, líquido sinovial, cartílago, dermis

Sulfato de queratán

10 000 - 30 000

Galactosa y N-

acetilglucosamina

N-acetilglucosamina Si Cartílago, córnea, disco

intervertebral

Sulfato de heparán

15 000 - 20 000

Glucoronato o iduronato y

N-acetilgalactosamin

a

N-acetilgalactosamin

aSi Vasos sanguíneos, pulmón,

lámina basal

Heparina 125 000 - 200 000

Glucoronato o iduronato y

N-acetilglucosamina

N-acetilglucosamina No Gránulos de la célula cebada,

hígado, pulmón, piel

Sulfato de condroitin

a 4

10 000 - 30 000

Glucoronato y N-

acetilgalactosamina

N-acetilgalactosamin

aSi Cartílago, hueso, córnea,

vasos sanguíneos

Sulfato de condroitin

a 6

10 000 - 30 000

Glucoronato y N-

acetilgalactosamina

N-acetilgalactosamin

aSi Cartílago, gelatina de

Wharton, vasos sanguíneos

Sulfato de dermatán

10 000 - 30 000

Glucoronato o iduronato y

N-acetilgalactosamin

a

N-acetilgalactosamin

aSi Válvulas cardíacas, piel,

vasos sanguíneos

AGRECAN

HIALURONATO

AGRECAN

HIALURONATO

Proteínas de unión

PROTEOGLICANOS50 000 Da

Decorín Betaglicán

3 000 000 Da Agrecán

SINDECANO

 Es sintetizada por los fibroblastos, condrocitos y fibras musculares lisas.De estructura enrollada en estado relajado, por lo que se puede estirar.

• Se pueden organizar formando fibras o láminas, a esto se debe la elasticidad de los pulmones.

• Es sintetizada por las células del tejido conjuntivo, y se une al colágeno y a otros componentes de la sustancia intercelular.

Fibras elásticas en la dermis reticular (fibras rojas) teñidas con orceína.

Las fibras elasticas se componen de elastina: Proteina rica en glicina alanina valina prolina no tiene hidroxilisinaforman enlaces covalenetes entre si y formanenlaces cruzados de desmosina

la elastina se deposita en la fibrilina defecto del gen 15, de fibrilina ocasiona el sindrome de marfan.

Síndrome de Marfan<Es un trastorno del tejido conectivo, el cual fortalece las estructuras corporales.Los trastornos del tejido conectivo afectan los sistemas esquelético y cardiovascular, al igual que los ojos y la piel.El síndrome de Marfan es causado por defectos en un gen llamado fibrilina-1. Este gen juega un papel importante como pilar fundamental para el tejido conectivo en el cuerpo.El defecto en el gen también causa crecimiento excesivo de los huesos largos del cuerpo. Las personas con este síndrome tienen  estatura elevada y las piernas y manos largas. La forma como ocurre este crecimiento exagerado no se ha comprendido bien.Otras áreas del cuerpo que resultan afectadas abarcan:•El tejido pulmonar (puede haber un neumotórax, en el cual el aire se puede escapar del pulmón hacia la cavidad torácica y colapsar el pulmón).•La aorta, el principal vaso sanguíneo que lleva sangre del corazón al cuerpo, puede estirarse o debilitarse (lo que se denomina dilatación aórtica o aneurisma aórtico).

•Los ojos, provocando cataratas y otros problemas (como por ejemplo, luxación del cristalino).•La piel.•El tejido que cubre la médula espinal. En la mayoría de los casos, el síndrome de Marfan se transmite de padres a hijos (hereditario). Sin embargo, hasta el 30% de los pacientes no tiene un antecedente familiar, lo cual se denomina "esporádico". En los casos esporádicos, se cree que el síndrome es ocasionado por un nuevo cambio genético.Las personas con el síndrome de Marfan generalmente son altas con brazos y piernas delgados y largos, y dedos en forma de araña (llamado aracnodactilia). Cuando estiran los brazos, la envergadura de éstos es mayor que su estatura.Otros síntomas abarcan:•Un tórax que se hunde o sobresale, llamado tórax en embudo (tórax excavado) o pecho de paloma (tórax en quilla)•Pie plano•Paladar muy arqueado y dientes apiñados•Hipotonía•Articulaciones que son demasiado flexibles (pero los codos pueden ser menos flexibles)•Dificultades de aprendizaje•Movimiento del cristalino del ojo de su posición normal (luxación)•Miopía•Mandíbula pequeña y baja (micrognatia)•Columna que se curva hacia un lado (escoliosis)•Cara estrecha y delgada

Colágeno: (I, II y III principales en animales) Familia de proteínas muy abundante en el organismo de los animales. En vertebrados más de 40 genes para sintetizar cadenas α de aminoácidos, que se asocian de tres en tres para formar hasta 28 tipos de moléculas de colágeno diferentes. Constituyen del 25 al 30 % de todas las proteínas corporalesSe organizan en fibras paralelas para resistir tensiones unidireccionales, como en los tendones y ligamentos, o fibras orientadas en forma de malla para soportar tensiones multi- direccionales, como en el hueso, el cartílago y tejido conectivo.

Las células se "agarran" de las moléculas de colágeno a través de diversas proteínas de adhesión como las integrinas, inmunoglobulinas, anexinas, etcétera.

12 de los 20 tipos más comunes de fibras de colágeno en órganos

Tipo de colágeno

Estructura Localización

I Fibrillas en banda Piel, tendón y huesoII Pequeñas fibrillas Piel y músculoIII Pequeñas fibrillas ,

asociadas con tipo IVPiel y músculo

IV No fibrilar, Toda la lámina basalV Fibras pequeñas Mayoría de tejido

intersticialVIVII

Micro fibrillas, asociada con tipo IDímeros

Mayoría de tejido intersticial Epitelios

VIIIIXX

XIXII

Unida a proteoglucano, asociada a tipo IIFibras grandes

Fibras pequeñasInteractúan con fibras I y III

Algunas células endotelialesCartílagoCartílago hipertrófico y mineralizante.CartílagoCartílago

Fibras de colágena en la túnica albugínea del ovario (fibras azules) teñidas con azán.

ELASTICAS

la sintesis de colagena, ocurre en el rer, como cadenas de procolagena

COLAGENA

Síndrome de Ehlers-Danlos

Nombre Número Descripción Gen(es)

Clásico Tipos 1 y 2

*Prevalencia: de 2 a 5 entre 100.000 habitantes.*Mutaciones: Colágenos tipo I y V.*Síntomas:Piel suave, aterciopelada y muy elástica que se rasga, lacera o presenta hematomas con facilidad y que cura lentamente, con tendencia a desarrollar crecimientos grasos o fibrosos benignos en áreas bajo presión. A veces, las venas se transparentan y hay una gran elasticidad en manos, sobre todo, hasta el punto de doblar los dedos por completo. El embarazo puede suponer un peligro para la vida en esta variante.

HGNC COL5A1 , HGNC COL5A2 , HGNC COL1A1

Hipermovilidad Tipo 3

*Prevalencia: Afecta a entre 1 por 10.000 a 15.000*autosómico-dominante*Mutaciones: En genes también implicados en la variedad vascular y en la de deficiencia de Tenascina-X.*Único tipo no diagnosticable mediante biopsia de piel o tejidos. Se emplean observaciones clínicas.*Síntomas: Puede darse piel sensible al dolor, aterciopelada; piel moderadamente hiperextensible y articulaciones inestables y laxas. Dislocaciones y subluxaciones frecuentes. Puede darse enfermedad degenerativa articular. El dolor asociado a esta afección es una complicación grave. Algunos individuos presentan prolapso mitral, que produce un incremento del riesgo de endocarditis infecciosa en intervenciones quirúrgicas, en particular en la cirugía maxilofacial, así como la posibilidad de progresar hacia el prolapso mitral con grave amenaza para la vida.

COL3A1, TNXB

Nombre Número Descripción Gen(es)

Vascular Tipo 4

*Prevalencia: 1/100.000*Mutación: Autosómico dominante en la síntesis del colágeno tipo III..Es clínicamente grave. Estudios pasados sitúan la expectativa de vida en torno a los 48 años. Sin embargo, estas cifras están probablemente sesgadas dado el hecho de que muchos de los casos no se diagnostican sino hasta el momento del fallecimiento.*Síntomas: La hipermobilidad se limita habitualmente a los dedos. La piel delicada presenta vasos sanguíneos frágiles, así como las cápsulas serosas de los órganos, con tendencia a la ruptura o a desarrollar aneurismas. La piel tiene un aspecto fino o traslúcido, observándose la red vascular subyacente en el pecho. Fragilidad y/o ruptura arterial, intestinal y uterina. Presencia extendida de hematomas. Apariencia facial característica: Ojos grandes y protuberantes, barbilla pequeña, nariz y labios finos y orejas sin lóbulos. Debido a la posibilidad de ruptura del útero, el embarazo puede suponer una amenaza para la vida en esta variante.

HGNC COL3A1

Cifoscoliosis Tipo 6

*Prevalencia: Menos de 60 casos declarados.*Mutación: Autosómico recesiva debido a un defecto de la enzima lisil hidrolasa.*Síntomas: escoliosis progresiva, debilidad muscular progresiva y esclerótica frágil.

HGNC PLOD1

Artrocalasia Tipos 7A y 7B

*Prevalencia: También es muy rara, con 30 casos declarados.*Mutación: Afecta al colágeno tipo I.*Síntomas: Esta variante puede manifestar articulaciones muy laxas e inestables, afectando a las caderas, que puede conducir a una osteoartritis grave y temprana, a fracturas, piel elástica y frágil.

HGNC COL1A1 , HGNC COL1A2

Dermatosparaxis Tipo 7C

*Prevalencia: Muy rara, con menos de 10 casos declarados.*Síntomas: Esta variante combina articulaciones inestables con piel extremadamente frágil que pierde elasticidad.

HGNC ADAMTS2

Síndromes asociados a alteración del colágeno tipo IV : síndrome de Alport y liquen escleroso y atróficoEl síndrome de Alport. Es un cuadro genético provocado por la alteración del colágeno tipo IV, habiendo formas ligadas al cromosoma X o autosómicas recesivas. Se caracteriza clínicamente por la presencia de microhematuria, que progresa a insuficiencia renal, sordera neurosensorial y ocasionalmente alteraciones oculares. Este colágeno está localizado en la membrana basal epidérmica, no se han descrito alteraciones cutáneas asociadas. El liquen escleroso y atrófico es una dermatosis de causa desconocida caracterizada por el desarrollo de placas cutáneas de atrofia y esclerosis

• Glicoproteína filamentosa abundante en las láminas basales de las MEC embrionarias.

• Íntimamente asociada a entactina y colágeno tipo IV en la lámina basal. 

Condronectina •

Glicoproteína que se asocia a receptores en la membrana plasmática de las células y a los componentes de la matriz extracelular.

• Principal glucoproteína dimérica de adhesión

( 2 polipéptidos).

• Forma una red de fibrillas, unidas mediante puentes de disulfuro.

• Interviene en la migración celular a través de la matriz extracelular.

• Es la principal proteína de unión entre las células y las fibras colágenas.

Matriz extracelular Cólágeno

Fibras de laminina

Fibras de laminina

CólágenoFibronectina

IntegrinaIntegrina

Fibronectina

En epitelios, regiones de contacto célula-célula: las uniones de oclusión sellan espacios, las de anclaje unen citoesqueletos entre sí o a la MEC y desmosomas que unen a las células

Interacción células y matríz extracelular mediante las uniones intercelulares

Variedad de proteínas que se clasifican en diversos grupos de acuerdo a semejanzas estructurales y funcionales. Se agrupan en familias o super familias, dependiendo de la estrecha similitud, entre los diversos miembros de un grupo en particular.

Variedad de las moléculas de adhesión

celular (CAM)La membrana posee proteínas integrales y periféricas, Las integrales tienen tres dominios en sus secuencias de aminoácidos: uno extracelular, uno intracelular y otro integrado en la membrana

•Las CAM se dividen en:• 1. Familia de las Selectinas (lectinas)

• 2. Familia de las Integrinas:

•3. La super familia de las Inmunoglobulinas (Ig)

•4. Las Cadherinas: (adhesión permanente)

Adhesión focalHemidesmosoma

Unión adherente: uniones en banda o cinturones (microfilamentos)Desmosoma: Uniones en punto (queratinas de FI)

• Median interacciones intercelulares débiles y entre las células de la matriz, dependiente de Ca+2 y Mg+2.

• Comprende a un grupo amplio de moléculas heterodiméricas constituidas por dos subunidades polipeptídicas transmembranales denominadas cadenas alfa y beta.

La Familia de las Integrinas

La Familia de las Integrinas

IntegrinasDesignación clásica

Otras designaciones

Principales ligandos Células que las expresan

a1 b1 VLA-1, CD49a/CD29

Colágeno, laminina Diversos tipos celulares

a2 b1 VLA-2, CD49b/CD29

Colágeno, laminina Diversos tipos celulares

a3 b1 VLA-3, CD49c/CD29

Colágeno, laminina, fibronectina

Diversos tipos celulares

a4 b1 VLA-4, CD49d/CD29

VCAM-1, fibronectina, cadena

a 4 integrina, MadCAM (?)

Linfocitos, monocitos, eosinófilos, céulas NK, células de melanoma

a5 b1 VLA-5, CD49e/CD29

Fibronectina Diversos tipos celulares

a6 b1 VLA-6, CD49f/CD29

Laminina Plaquetas, subpoblaciones leucocitarias

a1 b2 LFA-1, CD11a/CD18

ICAM-1,-2,-3 Todos los leucocitos

aM b2 Mac-1, CD11b/CD18

ICAM-1, C3bi Células mieloides, subpoblaciones linfocitarias, células NK

ax b2 P150/95, CD11c/CD18

Fibrinógeno, C3bi Células mieloides, células NK

aD b2 No descrito ICAM-3, VCAM-1 Células mieloides a IIb b 3 GpIIb/IIIa,

CD41/CD61 Fibrinógeno, factor von

Willebrand, fibronectina, vitronectina

Plaquetas  

av b3 CD51/CD61 Vitronectina, fibrinógeno

Células endoteliales, plaquetas

a4 b7 CD49d/- MadCAM-1, fibronectina, VCAM-

1,

Subpoblaciones linfocitarias

aE b7 No descrito E-caderina Subpoblaciones linfocitarias

Familia de las Selectinas

Son receptores de adhesión con una estructura muy conservada, con dominios tipo lectina, factor de crecimiento epidérmico, dos o más dominios tipo proteína reguladora del complemento, una región transmembranal y una región intracitoplásmica.

SelectinasDesignación clásica Otras designaciones Principales ligandos Células que las

expresan

L-selectina CD62L, LAM-1 GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1, Sgp200, PSGL-1, E-selectina

Granulocitos, subpoblaciones de linfocitos, monocitos

E-selectina CD62E, ELAM-1 PSGL-1 (CLA), ESL-1, L-selectina

Células endoteliales activadas

P-selectina CD62P, PADGEM PSGL-1, CD24 Células endoteliales y plaquetas activadas

Algunos miembros de la superfamilia de las Ig (ICAM‑1, ICAM‑2, VCAM‑1 y PECAM) están implicados en fenómenos de adhesión de leucocitos a células endoteliales y su subsiguiente migración.El receptor de adhesión ICAM‑1 interviene además en fenómenos de co‑estimulación de células inmunes y de adhesión entre leucocitos y entre éstos y células diana (fenómenos de citotoxicidad) .

Familia de las inmunoglobulinas

Interacciónes débiles (inestables),Heterofílicas

Interacción de 2 variedades celulares

Bacteria

Leucocito

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Designación clásica

Otras designaciones

Principales ligandos

Células que las expresan

ICAM-1 CD54 LFA-1, Mac-1 Linfocitos, macrófagos, células endoteliales activadas y epiteliales

ICAM-2 CD102 LFA-1 Células endoteliales no activadas y leucocitos en reposo

ICAM-3 CD50 LFA-1, a D b 2 Células derivadas de la médula ósea incluyendo a las células de

Langherans PECAM-1 CD31 PECAM-1

  Monocitos, neutrófilos, plaquetas, subpoblación de células T, células

NK y células endoteliales VCAM-1 CD106 VLA-4, a 4 b 7 Células endoteliales activadas,

macrófagos, células dendríticas y estroma medular

INFLAMACION

MIGRACION TRANS-EPITELIAL

Rolling de linfocitos

–Uniones adherentes

–Uniones ocluyentes

–Uniones comunicantes

UNIONES INTERCELULARES

HemidesmosomashemidesmosomaEstructura de unión de algunas células epiteliales, responsable de la fijación de estas células con el tejido conectivo subyacente. El hemidesmosoma, consiste en una placa proteica, situada junto a la membrana plasmática, anclada por el lado citoplasmático con tonofilamentos. La separación entre el hemidesmosoma y la lámina basal es de aproximadamente 25 nm. El hemidesmosoma se encuentra, generalmente, en epitelios dispuestos a considerables fuerzas mecánicas como la córnea, la epidermis, la vagina, el esófago, etc

• Distintos tipos de interacciones entre las integrinas y el citoesqueleto se encuentran en dos tipos de contactos célula-matriz:

• Las Adhesiones Focales : Anclan varios tipos celulares, incluyendo a los fibroblastos.

• Hemidesmosomas: Sitios de unión específica entre la integrina α6β4 se une a la laminina por lo que su función es anclar células epiteliales a la lámina basal.

• Unión adherente o Zónula adherens

• Cadherinas dependientes de Calcio• Microfilamentos de Actina.

• Desmosomas o Mácula adherens

Cadherinas dependientes de Calcio: (desmogleínas y desmocolinas)

Filamentos intermedios de queratina

Variedad de uniones en los tejidos

Variedad de uniones en un tejido

• M 1

Estrechas

Hendiduracomunicante

Desmosoma puntual

Desmosoma en banda Tonofilamento

s de queratina

Hemidesmosoma

Lamina basal

• Contienen proteínas especializadas, tales como la queratina (misma proteína que se encuentra en las uñas y el pelo), desmoplaquina y filamentos de desmina, que incrementan la rigidez de los tejidos.

El tipo más común de desmosoma –desmosoma de maceta ó puntual– que se encuentra en el epitelio, músculo liso y muchos otros tejidos animales. Son empalmes en forma de botón, que unen células y también funcionan como anclas para fibras del citoesqueleto.

DESMOSOMA

Filamentos interrmedios

Caderinas (desmogleinas y desmocolinas

Placa Desmoplaquinas

Proveen puntos rígidos de anclaje para componentes del citoesqueleto, como: los filamentos intermedios de queratina señalados.

Son uniones en punto por interacción de proteínas adaptadoras como desmoplaquinas, desmocolinas y queratina .

Filamentos intermedios de queratina.

Desmogleina y desmocolina de las cadherinas

Membrana basal: compuesta por lamina reticular y lamina basal.,

fibras reticulares compuestas de colágena 1 y 3 y es elaborada por fibroblastos fija la lamina basal con el tejido conectivo,,

LAMINA LÚCIDA:Laminina, entactina,Integrinas y distroglucanos

Colágena 4 en el lado de la lamina lucida y en el de las reticulares perlacano

Placa de fijacion colagena 7

Hemidesmosomas

Zona de unión a las moléculas

de la matriz extracelular

Cadena a

Cadena b

Extracelular

Citosol

Talina

F-actina

Vinculina

Proteína de cobertura

(capping protein)

INTEGRINAS