Toxina botulínica en urologia

TOXINA BOTULÍNICA

Rosa Estela Romero AguilarResidente de Segundo año

Urología

RESEÑA HISTÓRICA

•Se descubrió a raíz de sus propiedades tóxicas temibles

•1820, Justinus Kerner, Würtenburg, salsas con carne

•1895-1897, Emile Pierre van Ermengem y Wilhelm Kempner, botulismo x toxina de 1 bacilo anaerobio=>Bacillus botulinus

Historia del Clostridium botulinum Walter Ledermann D Rev chil infect ed aniversario 2003; 39-41

•1940s Carl Lamanna, arma biológica, obtuvo la toxina botulínica tipo A en forma más pura

•70s C. botulinum=> 7 toxinas antigénicamente distintas

•1980 USA tx estrabismo rebelde, después blefarospasmo, tortícolis y desórdenes musculares.

•1996, Schurch 1er uso de BTX-A, inyectada en el esfínter urinario externo, para disinergia detrusor esfínter en pacientes con lesión de la médula espinal

1)Historia del Clostridium botulinum Walter Ledermann D Rev chil infect ed aniversario 2003; 39-41, 2)Uso de la toxina botulínica en el tratamiento de los trastornos del tracto urinario inferior. Situación actual, Altaf Mangera, Christopher R Chapple, Arch. Esp. Urol. 2010; 63 (10): 829-841

ESTRUCTURA MOLECULAR•7 serotipos en función de sus propiedades

antigénicas▫A, B, C1, C2, D, E, F y G.

•A, B, E, F, G: acción farmacológica en el ser humano; C, D: son inactivas.

•Tipo A=> +difundida en terapéutica, proviene de dos cepas distintas.

•Tipo B => +reciente y <tiempo de acción

Principios de acción e indicación de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical, P. Grise, Y. Daoudi, Y. Tanneau, L. Sibert, EMC - Urología E – 18-207-F-30 2005

•Los serotipos:▫bacteria +proteína atóxica

(hemaglutinina)= 900kDa▫No digerible =>absorción

sistémica•Se sintetiza en forma de

prototoxina▫Cadena polipeptídica inactiva

(140-170 kDa)

•Una proteasa producida x la bacteria la separa => forma activa. ▫cadena pesada + cadena ligera unidas por

un puente disulfuro sensible al calor•Cadena ligera => acción farmacológica•Cadena pesada=>especificidad serotípica

La toxina produce bloqueo neuromuscular presináptico del impulso parasimpático

Inhibiendo la secreción de la acetilcolina.

Parálisis muscular localizada y de larga duración

Toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical neurógena, M. Khodari, R. Yiou, EMC - Urología Volume E – 41-261 2012

MECANISMO DE ACCIÓN

•3 etapas: ▫Acoplamiento ▫Incorporación ▫Inhibición de la liberación del

neurotransmisor

Acoplamiento

La cadena pesada se fija a un

receptor específico de la región

mielinizada en la membrana

sináptica de la neurona motora

Incorporación

X endocitosis la toxina se

incorpora a la terminación

nerviosa en una vesícula llamada

endosoma

La cadena ligera atraviesa la

membrana del endosoma y se dirige hacia el citoplasma de la terminación nerviosa celular

Inhibición de la liberación

del neurotransmis

or (cadena ligera)

Se ejerce en las proteínas

de almacenamient

o y de exocitosis de

la acetilcolina.Cada serotipo

separa por hidrólisis un sitio específico en las

proteínas de almacenamiento.

La formación y la fusión de la

vesícula sináptica con la membrana presináptica se interrumpen

Supresión de la liberación cuántica de la acetilcolina.

•Las proteínas de almacenamiento => «complejo SNARE» ▫soluble NSF-attachment protein

receptor• Cada serotipo de toxina actúa sobre

un aminoácido de 1 proteína específica.▫Serotipo A => proteína SNAP-25▫Serotipo B => proteína

VAMPsinaptobrevina.

Acción en la unión neuromuscular

•Las fibras musculares que la ACo no estimula en la placa motora =>estado de relajación y de atrofia prolongada sucesivamente.

•Acción: en las cercanías del sitio de inyección, no + de 6 mm.

•No obstante, la acción se puede observar en los músculos cercanos

•Es altamente selectivo = potencia y no Ef2rios.

•Efectos clínicos:24-72 hrs de aplicación1)Toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical neurógena, M. Khodari, R. Yiou, EMC - Urología Volume E – 41-261 2012. 2)Uso de la toxina botulínica en el tratamiento de los trastornos del tracto urinario inferior. Situación actual, Altaf Mangera, Christopher R Chapple, Arch. Esp. Urol. 2010; 63 (10): 829-841

INDICACIONES

•El origen neurógeno de la hiperactividad vesical tiene diversas causas:▫lesión de la médula espinal, EM, EVC, etc.

•La indicación de BTX-A en este caso es clara y es 2da elección, tras el fracaso o E2rios mal tolerados de los anticolinérgicos ▫ sequedad bucal, estreñimiento, visión borrosa incluso

somnolencia

•La indicación de la 1ra inyección de BTX-A en el detrusor se han establecido con base en 2 subpoblaciones de pacientes neurógenos: ▫Indicación funcional

para reducir el Sx clínico de hiperactividad vesical refractaria al Tx usual

▫Indicación orgánica destinada a preservar el aparato urinario

superior, <factores de riesgo x presiones elevadas del detrusor (>40cmH2O)

•Indicación urodinámica▫hiperactividad del detrusor, con o sin

disinergia vesicoesfinteriana. ▫También se evalúan:

Capacidad cistomanométrica máxima (B4), Capacidad vesical funcional Distensibilidad vesical.

CONTRAINDICACIONES E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

•Miastenia y Lactancia •Hipersensibilidad a la formula•Infección en el sitio de inyección

propuesto•Su administración no se recomienda:

▫Embarazo, posible efecto teratogénico (desconocidos)

▫Enf de la unión neuromuscular (Sx de Lambert-Eaton y esclerosis lateral amiotrófica)

▫Trastorno grave de la crasis sanguínea▫Inyección de BTX <3 meses antes x otra

indicación (espasticidad focal).

•Interacciónes medicamentosas ▫>efecto:

aminoglucósidos, relajantes musculares del tipo tubocurarina, espectinomicina

▫<efecto: 4-aminoquinolonas (cloroquina, amodiaquín,

propoquina e hidroxicloroquina)

PRESENTACIÓN DE LAS TOXINAS

•Botox ▫BTX-A de Clostridium botulinum + NaCl

0,9 mg + albúmina sérica humana 0,5 mg.▫100U, polvo unida al complejo proteínico,

900 kD▫IM o SC▫Almacenar a -20 y -5 °C. ▫Reconstituirse c/ SF no preservada.

Después refrigerarse y usarse antes de 4hrs

•Dysport 500U ▫Complejo hemaglutinina-BTX-A de

Clostridium botulinum + solución de albúmina 20% 125.0 µg+ Lactosa 2.5 mg

▫500U, liofilizado, >500kDa▫IM▫Almacenar entre 2-8°C▫Reconstruir con 1.0 ml de SF no

preservada = 500 unidades/ml ▫Después refrigerarse entre 2 y 8°C y

usarse antes e 8hrs

• Xeomeen• BTX-A purificada libre de complejo proteínico▫100U, liofilizado, 150 kDa▫IM ▫Almacenar a temperatura ambiente <25°C. ▫Reconstituirse c/ SF no preservada.

Después almacenarse a 2-8°C y usarse antes de 24hrs

ESTUDIOS PREVIOS RECOMENDADOS

Calendario miccional de 3

Cistomanometría para detectar

una hiperactividad del detrusor

USG del árbol urinario para verificar la

normalidad y descartar litiasis

Urocultivo con antibiograma 10 días antes de la inyección,

si hay gérmenes >103/ml, iniciar

antibiótico al menos 2 días antes (evitar aminoglucósidos)

Aclaramiento de la creatinina en orina de 24 hrs

Prueba sanguínea de embarazo en mujeres fértiles

Tiempos en uso de

anticoagulantes o antiagregantes

plaquetarios (suspenderlos)

TÉCNICA QUIRÚRGICA

•Las inyecciones intravesicales de BTX-A se efectúan en el quirófano

•La mayoría de las veces ambulatorias excepto:▫pacientes con un riesgo elevado de

desarrollar un cuadro de hiperreflexia autónoma (como los lesionados medulares de nivel

superior a T6), la TA debe controlarse de forma continua x 24hrs

•Endoscopio vesical rígido o flexible. ▫rígido ofrece una mejor imagen y facilita la

inyección aunque provoca + dolor•Aguja flexible para inyección endoscópica

de uso pediátrico (23 G de diámetro externo por 35cm de longitud total).

•Jeringas de 10ml para Botox y Xeomeen o de 1ml para Dysport.

Material

Preparación del paciente• Con urocultivo estéril, la profilaxis antibiótica

es opcional: ▫Fluoroquinolona VO o cefalosporina de 3ra

generación • La anestesia local se efectúa 30 min antes de

la intervención ▫ Instilación intravesical de 40 ml de lidocaína al

2% o ▫20 ml de lidocaína al 1% y 30ml de bicarbonatos

al 14%. • El catéter se deja pinzado hasta el momento de

la intervención.Toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical neurógena, M. Khodari, R. Yiou, EMC - Urología Volume E – 41-261 2012

Técnica de inyección en la pared vesical

•Se coloca al paciente en decúbito supino con los brazos al costado del cuerpo, las piernas separadas y apoyadas sobre soportes para hacer la endoscopia vesical.

•El cirujano se ubica entre las piernas del paciente y maneja el endoscopio vesical.

•Puede estar asistido por un instrumentista que sostiene la jeringa de la inyección y se sitúa a la izquierda o la derecha en función de la mano hábil del cirujano

•Técnica inicialmente descrita por Schurch et al.

• Inyectar en una sola sesión las dosis de cada producto en 20-30 puntos en el músculo vesical

•Realizada la anestesia, se empieza por una uretrocistoscopia que permite identificar los puntos de inyección en la capa muscular superficial.

•Tras llenar la vejiga con 100 ml de SF, bajo control visual se inserta una aguja flexible de calibre 23 G.

•Ésta se conecta mediante una cánula a una jeringa de 10 ml o 1 ml con BTX diluida.

•Cada jeringa es relevada, con la precaución de mantener la aguja en el músculo para evitar el reflujo del líquido intravesical a la cánula.

•El detrusor se inyecta en 30 sitios en las caras laterales, la cara superior y la cara posterior retrotrigonal.

•Los puntos más anteriores de la cara superior son difíciles de alcanzar y, a veces, dolorosos

•En la práctica, los puntos de la cara superior se interrumpen a la altura de la burbuja de aire y completan los puntos posteriores.

•El trígono no se inyecta por el riesgo teórico de inducir un reflujo vesicorrenal.

•En cada punto se inyecta 1ml Botox o 0,25 ml Dysport

Variante técnica

•Se han publicado variantes de la técnica descrita por Schurch.

•Se refieren a poblaciones mixtas neurógenas y no neurógenas y exclusivamente no neurógenas para hiperactividad vesical no neurógena o idiopática

• SITIO DE LA INYECCIÓN• Kuo et al han estudiado los efectos de Botox

en pacientes con hiperactividad vesical idiopática y refractaria a anticolinérgicos.

• Se inyectaron 200Ude Botox en 40 sitios (posterior y lateral), 5 U (0,5 ml) en c/inyección, en el espacio submucoso para producir un inflamiento de la mucosa vesical

• Demostrado ser eficaz ya que <sensación de la vejiga al inhibir los nervios sensitivos. Pero, sucede por >residuo posmiccional, retención urinaria transitoria y desarrollo de IVUs

•Karsenty et al. han demostrado que la inyección trigonal en 10 sitios de 200 U de Botox no provocaba reflujo vesicoureteral de novo en los pacientes afectados por una hiperactividad vesical idiopática y resistente a tx.

•Schulte-Baukloh et al proponen una inyección suplementaria en dosis bajas en el esfínter en pacientes con hiperactividad vesical refractaria al Tx anticolinérgico.

•En pacientes con micción conservada, permitió disminuir de forma significativa el residuo posmiccional y evitar los autocateterismos

•NÚMERO DE INYECCIONES•Autores proponen <la cantidad de sitios,

+en hiperactividad vesical idiopática.•Smith et =>técnica simplificada en 10

sitios de inyecciones, con resultados fiables y sin E2rios▫En la consulta y sin profilaxis antibiótica,

se inyectan 100U de Botox en 10 sitios (excepto el trígono) a través de un cistoscopio flexible y bajo anestesia local.

• CISTOSCOPIO FLEXIBLE O RÍGIDO• Equipos han comenzado a utilizar cistoscopio

flexible y aguja ultrafina (de 27 G). Técnica de Dasgupta

• Antes de pasar la aguja se introduce una vaina fina en el trocar del cistoscopio.

• Las inyecciones se dividen en partes iguales entre la cúpula, la cara posterior y las paredes laterales evitando el trígono vesical.

• La aguja ultrafina limita el escape de la toxina y la longitud hace poco probable la inyección más allá de la vejiga.

• Se usa en modo ambulatorio, bajo protección de una profilaxis antibiótica y con anestesia local.

Fin de la intervención•No hay que dejar un catéter vesical

permanente.•Es suficiente un simple cateterismo

evacuador.•Egresar al asegurarse de micciones

espontáneas o por autocateterismo. •El paciente puede reanudar su vida

normal el día siguiente a la inyección.

RESULTADOS•La aparición de los efectos clínicos puede

ser de 2-10 días•El efecto de la toxina desaparece de forma

progresiva tras 9 meses en el detrusor. •Grado de satisfacción elevado•Obtener la continencia permite disminuir o

detener los anticolinérgicos.•Algunos autores recomiendan detener el tx

de forma gradual tras la inyección, sobre todo en los pacientes con E2rios.

•Un análisis de 1.000 pacientes tratados revela:▫Efecto rápido de 24-72 hrs▫<del # de episodios de incontinencia (39-

100%),▫ continencia completa (30-87%), ▫mejores parámetros urodinámicos,▫>capacidad vesical máxima (+11-303%) ▫<presión máxima del detrusor (5-83%)

•Mejoría en calidad de vida (35-78%)•Efecto promedio dura 8 meses

REINYECCIÓN•Cuando el efecto de la BTX desaparece, se

puede reinyectar tantas veces como sea necesario, respetando un intervalo de 3 meses entre 2 inyecciones.

•Después de las reinyecciones, la eficacia de la primera inyección se mantiene

•Algunos pacientes parecen desarrollar tras varias inyecciones un Sx de resistencia a la BTX.

COMPLICACIONES•No se ha comunicado ninguna

complicación grave por uso urológico de BTX

•Los efectos secundarios de la toxina son infrecuentes en esta indicación, y son por difusión a órganos vecinos.

•Se han descrito efectos sistémicos transitorios y totalmente reversibles▫Cansancio generalizado o debilidad

muscular

•El principal efecto 2rio es la disminución de la capacidad de contracción del detrusor, que a veces puede terminar en un bloqueo vesical temporal (de semanas o meses).

•Por esta razón hay que asegurarse de que el paciente sea capaz de practicar lo autocateterismos y acepte hacerlo

•Otras complicaciones son más infrecuentes y se relacionan con la cistoscopia y las punciones▫hematuria macroscópica ,12 horas

siguientes▫dolor por el paso del endoscopio y de la

aguja▫infección urinaria▫crisis de hiperreflexia autónoma con >TA

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