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Alergía vs Pseudoalergia
o Hipersensibilidad
No Alérgica:
El Sindrome de Intolerancia
a la Histamina
Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.
Profesor Asociado de Farmacología e Inmunología
Facultad de Medicina – UNMSM
Secretario de la Sociedad Peruana de
Inmunología y Alergia
«Lo que es comida para un hombre puede
ser un feroz veneno para otro».
Lucretius circa 75 años AC
Poeta romano
HISTAMINA
Es una pequeña molécula producida por
decarboxilación del aminoácido L-histidina por
la enzima L-histidina decarboxilasa.
CH2
C
N
HH3N+
COO-
NH
CH2
N
H3N
NH
CH2+
H+
CO2
L-Histidina-Descarboxilasa
L-Histidina Histamina
Liberación de Histamina
Histamina se libera por dos procesos:
- Liberación Independiente de Energía y Ca++: (Hipersensibilidad No
Alergica)
Se denomina liberación por desplazamiento y se produce inducido por
farmacos como morfina, y amino antibioticos. También por injuria del
mastocito causado por venenos o traumas mecánicos.
- Liberación Dependiente de Energía y Ca++: (Alergia – Hipersensib. I)
Se denomina liberación por degranulación y se produce por sensibilización
del mastocito por una IgE específica contra un antígeno y la exposición
subsecuente a dicho antígeno. La activación de complemento mediada por
IgG o IgM pueden también producir degranulación.
IgG anti
FceRI
IgG anti
IgE
Sustancia P
C5a
Opiáceos
ALERGENO
PBM eosinofIlica
IgE
NO INMUNOLOGICOINMUNOLOGICO
Toll-like receptor
Productos bacterianos,
virus
LOS FARMACOS
EL ALCOHOL ALGUNOS
ALIMENTOS SON
HISTAMINO LIBERADORES
FceRI
FceRI
FceRI
FARMACOLOGIA
Volumen de Distribución Vd (L/Kg)
Volumen de distribuciónde la Histamina.
Pharmacokinetics of histamine dihydrochloride in healthy volunteers and cancer patients: implications for combined immunotherapy with interleukin-2. J Clin Pharmacol. 2002 Jul;42(7):774-81. Middleton M, Sarno M, Agarwala SS, Glaspy J, Laurent A, McMasters K, Naredi P, O'Day S, Whitman E,Danson S, Cosford R, Gehlsen K.
59 L/Kg
Farmacocinética de los Antihistamínicos de
Segunda Generación
Desloratadina
Fexofenadina
Cetirizina
Levocetirizina
Loratadina
Vida media Tmax Vol. Dist. (h) (h) (L/kg))
8 1 120
8 1 0.4
10 1 0.4
27 1-3 49
11-15 1-3 5.6
Source: Summaries of Product Characteristics, available at: http://emc.medicines.org.uk
Simons FER NEJM 2004 ; Molimard et al. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh et al. Drugs 2001.
Histidina
Inhibido por TritoqualineDAO= diamino oxidasa
HNMT=Histamina metil transferasa
El DAO tambien metaboliza a:
1,4-diaminobutano (putrescina),
1,5-diaminopentano (cadaverina), y
Agmatina, que por decarboxilacion
produce L-arginina
Alcohol Alcohol. 1987;22(4):389-94.
Influence of pyridoxal 5'-phosphate on ethanol-induced changes in histamine
catabolism in the guinea pig.
Kierska D, Sasiak K, Maslinski C.
Department of Biogenic Amines, Polish Academy of Sciences, Lodz.
In guinea pigs, chronic intragastric administration of a 20% ethanol solution
for 18 days (in increasing doses from 5 to 10 g/kg/day) leads, on the 18th
day, to an enhancement of histamine level in the liver and the small intestine
by up to 170% and 180% respectively. In these tissues the rate of histamine
oxidative catabolism was depressed by about 20%. Histamine N-
methyltransferase activity, as well as the level of acetylhistamine were not
affected. Pyridoxal 5'-phosphate (2 mg/animal/day) tended to normalize both
histamine levels and the rate of histamine oxidative catabolism.
CLINICA
Sd de
Kounis
Sd del
Rojo
Que tanta Histamina es excesiva?
El umbral depende de:
• Origen genético – defecto en el catabolismo por falla de
Histamina metil transferasa (HMT) o Diamino Oxidasa (DAO)
• Enfermedades – cirrosis, hepatitis viral.
• Condiciones psicológicas.
• Medicación – primer paso hepático.
Es una nueva enfermedad
No es una nueva enfermedad
Hasta ahora es una enfermedad
olvidada
Intolerancia a la Histamina:inhibicion experimental de la DAO
Congestion
Taquicardia
Arritmia
Hipotension
Enrojecimiento
Pruritus
Flush
Urticaria
Dolor de
cabeza
Sensación de
mareo
Broncho-
constriccion
Asma
Convulsiones
Diarrea
Vómitos
Acidez
Nase
Herz
Haut Magen
Darm
Gehirn
Intolerancia a la Histamina
Lunge
• Sintomas• Cefalea
• Rinorrea
• Bronquitis obstructiva/Asma bronquial
• Arritmias/Taquicardia
• Diarrea o heces blandas.
• Hipotonia
• Dismenorrea (?)
• Fuerte inflamación local a picaduras de mosquitos (?)
• Picadura de Himenopteros rx anafilaxia. Negativo Prick test /
RAST
• Pricktest y RAST suelen ser negativos !!!
• Para mejorar evitar:• Vino tinto, cerveza, champán
• Atún (pescados azules en general)
• Queso de pasta dura
• Embutidos crudos
• Tomate / ketchup
• Chocolate
Intolerancia a la Histamina
Alimentos "Alergias"
Primaria
Huevo
Leche
Trigo
Soja
Maní
Frutos de
cáscara
Pez
Crustáceos
Asociada
a Polen
Manzana
Zanahoria
Frutos de
cáscara
Durazno
Cereza
Kiwi
Apio
Especias
Melones
Pistacho
Mango
Plátano
Asociado
a Latex
Banana
Palta
Maroni
Kiwi
Durazno
Almendra
Higo
Asociado
a Ficus
Higo
Kiwi
Papaya
Piña
Platano
Intolerancia
a Histamina
Quesos
añejos
Embutidos
Chucrut
Espinacas
Tomate
Vino Tinto
Cerveza
blanca
Vinagre
Chocolate
Liberadores
de
Histamina
Fresas
Cítricos
Tomate
Crustáceos
Piña?
Leguminosas
Leche?
Itoh Y, et al. Comparison of cellular mechanisms underlying histamine release from rat
mast cells induced by ionic and nonionic radiographic contrast media.
Invest Radiol 2004;39:455-461
• Mecanismo Celular de las Liberacion de Histamina por el Mastocito por
medio de contraste (modelo de mastocito murino bronquial)
Liberación de histamina por medios de contraste iónicos y no
iónicos.
Por medios de contraste iónicos.
Dibutiril cAMP: inhibe específicamente la liberación de histamina
por medios de contraste iónicos (↓ cAMP intracelular)
p-Bromofenacilbromuro (inhibidor PLA2) inhibe la liberación de
histamina por medios de contraste iónicos y no iónicos.
Medio de contraste ionico y no ionico activación de la FLA2
Medio de contraste iónico caída del cAMP
Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“)
Kaliner M, et al. Increased urine histamine levels and contrast media reactions.
Invest Radiol 1984;19:116-118
• Pacientes con pielografia: n=200
Para todos los pacientes (incluso los asintomáticos)
aumentaron los niveles de metilhistamina en la orina.
Los pacientes con clínica y con reacción adversa
tuvieron excepcionalmente fuerte liberación de
histamina
Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“)
1. Es típico de mujeres (80%) en una edad
promedio de 40 años.
- Influencia de las hormonas sexuales
(estrogenos)?
2. Después de tomar la medicación, se producen
inhibicion del DAO y esta persiste durante
varias semanas.
Intolerancia a la Histamina
Aumento de las Actividad en el Suero de la DAO en mujeres gestantes
Gravidez y metabolismo de la Histamina
SSW
0 5 10 15 20 25 30 35 40
DA
O (
nK
at/l)
0
2
4
6
8
10
12
n=83
semanas
Using a recently established porcine model, it was clearly shown that oral histamineadministration is extremely dangerous in the presence of diamine oxidase (DAO)blockade. Due to the severity of the symptoms (20% death) and the clinical relevance,further interest has been focussed on strategies to prevent or alleviate food inducedhistaminosis. In a randomized controlled trial, 10 pigs under DAO blockade werechallenged with oral histamine (60 mg). Half of these animals received a prophylacticpremedication with a combination of H1- and H2-receptor antagonists. As expected, allanimals developed a massive increase in plasma histamine levels, with significantlyhigher values in the control group (median: 123 ng/ml) compared to the antihistaminegroup (median: 32 ng/ml). In contrast, clinical symptoms were only observed in thecontrol group. The maximum fall in mean arterial pressure (hypotension) was 60 mmHg(median for control group) but only 15 mmHg (median) under antihistaminepretreatment. These results firstly provide further evidence for the causal role ofhistamine in the new disease concept and secondly enable us to investigate appropriatetherapeutic measures for patients at risk.
Agents Actions. 1989 Apr;27(1-2):212-4.Food-induced histaminosis under diamine oxidase (DAO) blockade in pigs: furtherevidence of the key role of elevated plasma histamine levels as demonstrated bysuccessful prophylaxis with antihistamines.Sattler J, Lorenz W, Kubo K, Schmal A, Sauer S, Lüben L.
Intolerancia a la Histamina:inhibicion experimental de la DAO
Experimento: Test de provocación por Histamina en cerdos
0
20
40
60
80
100
120
run-in 0 Min 20Min
40Min
60Min
80Min
100Min
120MinH
ista
min
aP
lasm
a e
n n
g/m
l
Inhibition regulär
I
60m
g h
ista
min
a p
.o.
J. Sattler et alExitus
Los pacientes con los siguientes medicamentos deben evitar alimentos con Histamina, ya
que debido a la histamina no puede ser degradada por la Diamino oxidasa. Alimentos con
histamina, por lo tanto, podrían producir cefalea, rinitis, urticaria, diarrea, hipotensión,
arritmia cardíaca o desencadenar asma severa.
11 mas vendidos bloqueadores del DAO
Acetilcisteina
Ambroxol
Aminofilina
Amitriptilina
Cloroquina
Acido Clavulanico
Isoniazida
Metamizol
Metoclopramida
Propafenona
Verapamilo
Medicamentos Inhibidores de la DAO
Farmacos Liberadores de Histamina o Inhibidores del Diamino Oxidasa
TIPO DE SUSTANCIA AGENTES QUE INTERFIEREN CON EL METABOLISMO DE LA
HISTAMINA
Medios de Contraste
Relajantes Musculares Bromuro de pancuronio, Cloruro de alcuronio, tubocurarina
Narcoticos Tiopental
Analgesicos Morfina, petidina, AINES (aspirina, metamizol)
Anestesicos locales Prilocaina
Inotropicos Dobutamina
Antihipertensivos Verapamilo, alprenolol, hidralazina
Antiarritmicos Propafenona
Diureticos Amilorida
Farmacos – motilidad
Intestinal
Metoclopramida
Antibioticos Cefuroxima, cefotiam, isoniazida, pentamidina, acido
clavulanico, cloroquina.
Mucoliticos Acetilcisteina, ambroxol
Broncodilatadores Aminofilina
Anti H2 Cimetidina
Citostaticos Ciclofosfamida
Antidepresivos Amitriptilina
DIAGNOSTICO
Anamnesis
• (Debe preguntar, rara vez es espontánea)
• En el Prick test habones mas grandes, multiloculares, muy pruriginosos a
la Histamina
• Determinación de los niveles de histamina en el plasma y los niveles
séricos de vitamina B6 y DAO
• Fuerte inflamación local de las picaduras de insectos
• Historia de la intolerancia de contraste
Intolerancia a la Histamina
Diagnóstico
Anamnesis
Sintomas de Intolerancia a la Histamina?
Sintomas disparados por alimentos ricos en Histamina?
Farmacos liberadores de Histamina o
Inhibidores de la Diamino Oxidasa?
Alergias?
Enfermedades Concomitantes?
Dieta diaria
Mejora por una dieta libre de Histamina,
antihistaminicos, estabilizadores de mastocitos,
sustitucion de la Diamino Oxidasa?
2 Sintomas de Intolerancia
a la Histamina
+
Mejora por dieta de alimentos libres de Histamina
Dieta libre de Histamina, antihistaminicos,
estabilizadores de mastocitos,
sustitucion de la Diamino Oxidasa
Certificacion de la medicacion antes de exponer a
Farmacos liberadores de histamina o inhibidores
de la Diamino Oxidasa
Mastocitosis?
triptasa
Alergia a Alimentos?
Prick test, RAST, RIDA,
provocacion
Exclusion de otras enfermedades
Subyacentes ej: endoscopia para
Sintomas gastrointestinales
Medicion de
Diamino Oxidasa
+ Histamina
Doble ciego, provocacion
Con Histamina controlada con
placebo
Maintz L et al. Dtsch Artzebl 2006;103:A3477-83.
Diagnóstico de la Intolerancia a la Histamina
Histamina(ng/ml)
normal : <0.3
Triptasa(µg/l)
normal : <11.4
DAO(U/ml)
(normal : >10)
(borderline: 3-10)
Vitamina B6
(nmol/l)
(normal : >40)
Histamina(ng/ml)
normal : <0.3
Triptasa(µg/l)
normal : <11.4
DAO(U/ml)
(normal : >10)
(borderline: 3-10)
Vitamina B6
(nmol/l)
(normal : >40)
TERAPIA?
TERAPIA:• Evitación: dieta libre de Histamina.
• Antihistamínico de síntesis.
Inhibe a la enzima decarboxilasa
de la histidina e impide la
formacion de histamina.
(tritoqualine).
• Antihistamínicos H1 y H2
• Sustitución del deficit de DAO…?
Suplementación de DAO
En particular, la histamina en grandes cantidades se encuentra en lacarne descompuesta, los animales que se alimentan de carroñacomo los leones la toleran fácilmente. Mientras que un leónproduce grandes cantidades de DAO la enzima degradante, unhombre si consume carroña inevitablemente mueren. Se sabe poresto que la intolerancia a la histamina por deficiencia de DAOcumple un papel clave.
En consecuencia el uso de suplementos de DAO, conduce a laspersonas intolerantes a la histamina a poder complementar su dietapara disminuir los síntomas y poder consumir vino tinto y queso,chocolate o pescado.
Histamina liquida (10 mg/ml)Lectura a los 30 min
Control, a los 15‘
Despues de 5‘ + DAODERM
Despues de 10‘ + DAODERM
Despues de 15‘ + DAODERM
DAO-Gel
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