Bh Abril 2006

Dr. Carlos Frederico Pinto

IOV - HRVP

Irregularidade da informação

e QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE

Modelos• Modelo Gompertziano

– As funções de crescimento e tempo variam com o tempo [t f(t) tende a 0].

• Skipper-Schabel-Wilcox Model – Modelo log-Kill: mortalidade “logarítmica”

• Delbruck-Luria– Bactérias nunca expostas a bacteriófagos

desenvolvem mutações espontâneas que as tornam resistentes, de maneira aleatória.

Teoria de Goldie-Coldman

– uma taxa de mutação de x=10-6 representa 1 mutação para cada milhão de mitoses,

– portanto, a probabilidade de encontrar nenhum mutante resistente numa população de 105 é de 90%;

– no entanto, a mesma chance em uma população de 107 é de apenas 0,0045%;

– ou seja : a INCURABILIDADE de um tumor está entre 105 ou 107 células...

Teoria de Goldie-Coldman– O volume aproximado de 109 células compactadas é 1cc, – Um tumor de 1cc deverá conter algo entre 107 e 108

células.

O modelo conclui então que tumores maiores de 1cc são sempre incuráveis!

– O modelo também prediz maior vantagem para tratamento combinado com o maior número de drogas instituído precocemente, para reduzir a probabilidade de novas mutações.

Modelo de Norton-Simon A regressão de um tumor de

crescimento gompertizano é regressão gompertiziana, não exponencial.

A melhor forma de eliminar populações heterogêneas de células é eliminar as de crescimento acelerado primeiro

(e numericamente dominantes), e então as células de crescimento mais lento (numericamente inferior) e mais

resistentes.

Norton, Simon. Can Treat Rev 1975.

F-up

A 60 mg/m2C 600 mg/m2

P 175 mg/m2 (3 h)

CRESCIMENTO

RÁPIDO

CRESCIMENTO

LENTO

tempo

Modelo Norton-Simon

F-up

CALGB 9344 / Intergroup 0148n = 3121

A: 60 = 75 = 90 mg/m2

P 175 mg/m2 (3 h)

RR: Recid: 17%

RR: Morte 18%

Henderson et al. JCO 2003

Tam em RE (+)Após QT

C: 600 mg/m2

Evolução em mama...

• Tamoxifeno é bom

• Inibidor de aromatase é melhor....

• Esquemas de 1ª geração são bons...

• Esquemas de 2ª geração são 20% melhores...

• Esquemas de 3ª geração são 20% melhores...(?!?!)

CÂNCER DE PULMÃO

Adjuvant Chemotherapy for Early NSCLC

• Adjuvant chemotherapy is effective in early stage 1B/2 NSCLC

JBR.10 trial [1] CALGB 9633 trial [2]

Regimen Vinorelbine/Cisplatin Paclitaxel/Carboplatin

Overall survival

• Absolute benefit

15% at 5 years 12% at 4 years

• Risk of death -30% (P = .012) -38% (P = .028)

Tolerability 59% received > 3 cycles

85% received 4 cycles

SafetySome neurotoxicity

Grade 3/4 neutropenia (38%)

1. Winton TL, et al. 40th ASCO; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 7018.2. Strauss GM, et al. 40th ASCO; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 7019.

Randomized Trial of UFT adjuvant for T1N0 T2N0 Adenoca of the lung

#2498 H Kato, JLCRG

• 999 pacientes, seguimento mediano 70 meses• UFT 250mg/m2/d x 24m (3% de tox G III)

• S 5a UFT=88% C = 85% (p=0,036)• S 5a T2 UFT= 85% C = 74% (p=0,005)

• UFT oral melhora sobrevida significativamente em tratamento adjuvante, especialmente T2

Result of IALT: cddp vs obs in 1867 ressected NSCLC

#6 T Le Chevalier, IALT

• Dose de CDDP entre 300-400 mg• entre 1995-2000, 56 m seguimento med• 67% receberam >300mg cddp

QT ControleS 2a 70% 67%S 5a 45% 40%

p<0.03

SLD 5a 39% 34% p<0.003

CÂNCER DE ESTÔMAGO

Intergroup 116- ResultadosSobrevida Global (%)

Importância para a cura...

• Capaz de redução logarítmica de mortalidade em diversas neoplasias:– Mama– Pulmão– Cólon– Testículo– Gliomas– Ovário

– Cabeça e pescoço– Estômago– Esôfago– Bexiga– ......

ONDE ESTÁ WALLY?

Surgical Treatment Variation in Intergroup 116: the effect of

undertreatment

Hundall, MacDonald, et al.

Ann Surg Oncol 9:278-286; 2002

Surgical Treatment Variation in Int 116: the effect of undertreatment

• Hundall, Macdonald, et al. Ann Surg Oncol 9:278-286(2002)

• Análise completa dos dados cirúrgicos dos 553 pacientes

• Usadas as regras gerais japonesas para classificação: D0 D1 D2 D3.

• Análise usando o Indice de Muruyama para doença Residual (Muruyama Index of Unresected Disease) - MI

Regras gerais da Japanese Research Society for the Study of Gastric Cancer

(JRSGC)

• Estações 1-6 : perigástricos

• Estações 7-12: gastrica esquerda, hepática comum, celíaca, hilo esplênico, artéria esplênica, hepatoduodenal;

• Estações 13-16: extraregionais, não elegíveis para o estudo Int-116

Codificação cirúrgica

• Localização do tumor: proximal, médio ou distal

• Tipo da gastrectomia: proximal, distal ou total

• Nível de linfadenectomia (D – JRSGC)

• Indice de Muruyama (MI)

Muruyama Index: Rede Neural Artificial

• Análise de 5702 pacientes do NCC Tokio operados entre 1962-1992:

• Variáveis:– Idade– Sexo– Localização– Grau de invasão– Borrmann

• 1/3 foi utilizado para treinar o software

• 1/3 para aprendizado da rede

• 1/3 para análise

Tipo de linfadenectomia

Variável %D0 %D1 %D2

AJCC

IB 70 21 9

II 57 33 10

IIIA 53 37 10

IIIB 49 42 10

Tipo de linfadenectomia

Variável %D0%D1 %D2

T1-T2 59 32 9T3 52 38 10T4 47 40 13

N0 55 29 16N1-3 + 57 35 9N>4 + 52 39 9

MI versus Categoria D no Int-116

Nº de CasosD0 D1

D2M Index

0 5 18 331-5 2 4 26-140 182 159 19>140 110 17 0

MAIOR RISCO

Sobrevida global no Int-116:QT-RT vs observação

Sobrevida Global no Int-116:MI < 5 vs MI > 5

“In countries such as Japan, where more extensive regional nodal treatment is routine and where a substantial proportion of patients present with earlier-stage disease, the value of adjuvant chemoradiotherapy should be explored in the context of a large

phase III trial similar to ours. At this point, however, in a typical US gastric cancer patient recovering from a typical US cancer operation, with good performance status and with good enteral intake, adjuvant postoperative chemoradiotherapy improves survival”.

Scott A. Hundahl, MD, John S. Macdonald, MD, Jacqueline Benedetti, PhD and Thomas Fitzsimmons, MD for the Southwest Oncology Group and the Gastric Intergroup Annals of Surgical Oncology 9:278-286 (2002)

Câncer Colorretal

Modelo derivado de estimativas de sobrevida em

5 anos com cirurgia + terapia adjuvante

Linfonodos T Baixo Grau Alto GrauC + QT C + QT

0 linfonodos T3 74 82 70 79T4 63 74 57 70T1-2 71 81 67 77

1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61T4 37 53 30 46T1-2 51 64 44 59

>4 lnfds + T3 27 44 21 37T4 13 27 9 21

12%12%

15%15%

15%15%

Resultados de sobrevida INT-0089

Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício

N0 1-10 73 14%

>20 87

N1 1-10 67 23%

>20 90

N2 1-10 51 20% >20 71

Exercitando o conceito...

em doença metastática...

Tournigand, ASCO 2001

• N=220 • endpoint = PFS após ambos tratamentos FOLFOX6 FOLFIRIFOLFIRI FOLFIRI FOLFOX6FOLFOX6RR 56% 54%TTP 8,1m 8,5mOS 20,4m 18,9mRRRR 4% 4% 15% 15%TTPTTP 2,5m 2,5m 4,1m 4,1m

ESMO 2004: FOCUS Trial

• MCR UK

• 2135 pacientes com doença incurável

• Uso otimizado de 5FU, oxaliplatina e irinotecan

• Dr. Matthew Seymour: “O estudo demonstra com suficiente evidência que é possível obter resultados similares de sobrevida com tratamento sequêncial

Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais

Autor Ano % pcts OS

c/ 3 drogas (m)

Saltz 2000 5% 14,8

Douillard 2000 16% 17,4

DeGramont 2000 29% 16,2

Giacchetti 2000 60% 19,4

Tournigand 2001 68% 21,0

Grothey 2002 75% 21,4

E3200: study design

•Stratification factors– ECOG PS: 0 versus 1, 2– prior XRT

FOLFOX4 +bevacizumab(10mg/kg, q2

weeks)

FOLFOX4

Bevacizumab (10mg/kg, q2

weeks)

Previously treated

metastatic CRC

PD

PD

PD

Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract

2)

PS = performance statusFOLFOX = 5-fluorouracil (5-FU)/leucovorin (LV) + oxaliplatinPD = progression of diseaseXRT = radiotherapy

E3200: overall survival

ONDE ESTÁ WALLY?

FOLFOX4 +bevacizumab(10mg/kg, q2

weeks)

FOLFOX4

Bevacizumab (10mg/kg, q2

weeks)

PD

PD

PD

IRINOTECAN +/- 2ª DROGA

FOLFOX4

IRINOTECAN +bevacizumab(10mg/kg, q2

weeks)

AVASTIN IN NSCLC:ECOG 4599

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Eligibility:

• No prior Rx

• Stage IIIB/IV

• Non-SqCCa

•No Brain Mets

• ECOG PS 0-1

Eligibility:

• No prior Rx

• Stage IIIB/IV

• Non-SqCCa

•No Brain Mets

• ECOG PS 0-1

CBDCA: AUC = 6

Paclitaxel: 200 mg/m2

CBDCA: AUC = 6

Paclitaxel: 200 mg/m2

CBDCA: AUC = 6

Paclitaxel: 200 mg/m2

Avastin: 15 mg/kg

CBDCA: AUC = 6

Paclitaxel: 200 mg/m2

Avastin: 15 mg/kg

Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED

ECOG 4599: Results

N=878 Carbo/Taxol/Bev

Carbo/Taxol

Median Survival

12.5 months 10.2 months

P < 0.05

Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED

ECOG 4599: Results

N=878 Carbo/Taxol/Bev

Carbo/Taxol

Median Survival

12.5 months 10.2 months

P < 0.05

Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED

Diferença = 66 dias

Câncer de Ovário

Meta-análises paclitaxel: BMS e MRC

• Sobrevida livre de recidiva: hazard ratios =

– 0.84, 95% CI = 0.70 a 1.02 [MRC] e – 0.87, 95% CI = 0.72 a 1.05 [BMS]

• Sobrevida global:hazard ratios =

– 0.82, 95% CI = 0.66 a 1.01 [MRC] e – 0.82, 95% CI = 0.68 a 1.00 [BMS]

Conclusões:

• Peter Harper, MD, NHS Foundation Trust, UK, ASCO 2005:

“Based on ICON 3 study results, the largest randomized trial in

ovarian cancer published to date, carboplatin alone is equivalent to

carboplatin and paclitaxel.”....(!?)

Considerações finais

• A quimioterapia adjuvante é hoje arma indispensável no arsenal terapêutico do oncologista.

• A percepção do benefício pode ser obscurecida por viés analítico...

• Algumas variáveis inconsistentes podem ser minimizadas pela quimioterapia adjuvante.

• Inúmeras variáveis podem concorrer no benefício...

...definir e identificar as variáveis

relevantes que aí concorrem é hoje a principal função do oncologista...

o que significa que... é necessário compreender melhor a

extensão dos benefícios e a qualidade global da assistência, antes da incorporação de novas tecnologias...

São Paulo, segunda-feira, 17 de abril de 2006

PANORÂMICA

REMÉDIO CORPORATIVO

GM gasta US$ 17 milhões anuais com Viagra

A General Motors gasta US$ 17 milhões com Viagra e outros remédios similares à droga que aumenta a potência sexual, afirma Sharon Baldwin, porta-voz da GM. Os gastos com seguro-saúde foram de US$ 5 bilhões em 2005, e os executivos da GM usam o exemplo do Viagra para ilustrar o que eles consideram como descontrole dos gastos com saúde da empresa.

...pois alguns exageros, à luz da razão, são injustificáveis...

3 Year DFS vs. 5 Year OS as an endpoint for Adjuvant Colon Cancer

Studies: Data from Randomized Trials

D Sargent1, S Wieand2, R Goldberg1, M O’Connell2, A Benson3, P Catalano3, J Benedetti4, G Francini5, L

Shepherd6, JF Seitz7, R Labianca8

1Mayo Clinic-NCCTG, 2NSABP, 3ECOG, 4SWOG, 5University of Siena (Italy), 6NCIC-CTG (Canada),

7University of the Mediterranean (France), 8Ospedali Riuniti (Italy)

Suggestion

• 3 year disease free survival (DFS) is an appropriate endpoint to replace 5 year overall survival (OS) as an endpoint in adjuvant colon trials– Would allow more rapid completion, reporting

of trials

Trial First Accrual

Treatment Arm N

NCCTG 784852 1978 5-FU/lev 247 INT 0035 1985 5-FU/lev 926 NCCTG 874651 1988 5-FU/CF 408 Siena 1985 5-FU/CF 239 NCIC 1987 5-FU/CF 359 FFCD 1982 5-FU/CF 259 NSABP C01 1977 MOF 773 NSABP C02 1984 PVI 5-FU 718 GIVIO 1989 5-FU/CF 867 NCCTG 894651* 1989 5FU/Lev/CF 915 NCCTG 914653* 1993 5FU/Lev/CF 878 INT 0089* 1990 5FU/Lev/CF 3549

Total 10138 *Did not include a no treatment control arm

Total: 38 treatment arms

0,5

0,55

0,6

0,65

0,7

0,75

0,8

0,5 0,55 0,6 0,65 0,7 0,75 0,8

5 Year OS

3 Y

ear

DF

S

3 year DFS vs 5 year OS

Conclusion (1)

• On an arm by arm basis, 3 year DFS is an excellent predictor of 5 year OS

• Event rates virtually identical– No impact on sample size– Power for 3 yr DFS will adequately power 5 yr

OS

Conclusion (2)

• As an endpoint for comparison, 3 yr DFS may slightly overestimate 5 yr OS – May change the conclusion in a non-trivial

proportion of trials

• If long-term OS is what we really care about, conclusions based on 3 yr DFS must be considered ‘subject to confirmation’

A MELHOR DROGA DO MOMENTO

• Só é possível produzir resultados seguros eliminando as variáveis imponderáveis...

• Onde está Wally?• ECOG 4599• HERA• NCCTG• NSABP

A droga do momento e a indústria

• Porque nos estudos HERA e NCCTG e NSABP o Herceptin foi obrigatoriamente usado por 1 ano?

• Porque crossover não foi permitido no ECOG 4599

NSCLC Quimioterapia 1975-2004

Taxa de

Resposta

1 Year Survival

2 Year Survival

Anos 70: Sem Quimioterapia 0% 10% 0%

Anos 80:

Agente Único 15% 20% 10%

Anos 90:

Dois Agentes 25% 35% 20%

Anos 2000:

Três agentes 35% 35% 20%

Fenômeno de WILL ROGERS

Taxa de

Resposta

1 Year Survival

2 Year Survival

Anos 70: US + cintigrafia hepática e óssea 0% 10% 0%

Anos 80: TC AXIAL

+ Cintigrafia 15% 20% 10%

Anos 90: TC

HELICAL + RECIST 25% 35% 20%

Anos 2000:

RECIST + PET 35% 35% 20%

Fenômeno de Will Rogers:

• Ganho tecnológico no estagiamento e avaliação de pacientes com câncer avançado:– Paciente em bom estado geral (e com natural

expectativa de vida melhor), provável EC III na década

de 70: EC III ou EC IV???

– Se IV tratado como III: piora o subgrupo EC III e piora o subgrupo EC IV

– Se IV tratado como IV: melhora o subgrupo EC III e melhora o subgrupo EC IV

Anos 70

US + Cintilógrafo

Anos 80: TC AXIAL

+ Cintilógrafo

Anos 90: TC

HELICOIDAL + RECIST

Anos 2000:

RECIST + PET

EC IV = 30% estagiado como EC III pior SV p/ EC III e pior para EC IV

EC IV = 20% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III melhor para EC IV em ~10%

EC IV =10% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III e para EC IV ~ 20%

EC IV =< 5% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III e para

EC IV ~25%

NSCLC Quimioterapia 1975-2004

Stage

Migration

1 Year Survival

Anos 70: US + cintigrafia hepática e óssea 30% 10%

Anos 80: TC AXIAL

+ Cintigrafia 20% 20%

Anos 90: TC

HELICOIDAL + RECIST 10% 35%

Anos 2000:

RECIST + PET 5% 35%