6-1. Cystinosis. Elena Levtchenko (rus)

Цистиноз 2013: диагноз, лечение, исход

Елена Левченко, доктор медицины, доктор наук

Moscow, October 23, 2013

Первое описание цистиноза

Эмиль Абдерхальден1877 - 1950

Ранний тест на беременность

Тест для диагностики рака

Тест на раннее слабоумие

Abderhalden E. Familiäre Cystindiathese. Z. Physiol Chem 38: 557-561, 1903

Цистиноз

– Аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное лизосомальным накоплением цистина ввиду нарушения оттока цистина из лизосом

– Орфанное заболевание: частота ~1:100,000-200,000 (кластеры в некоторых популяциях)

– Наиболее распространенная причина врожденной генерализованной проксимальной канальцевой дисфункции (почечный синдром Фанкони)

5

Структура гена CTNS (17p13, 23 kb)

1 2 3c

44

5 6 7 8 9 10

11 12

ATG TAG

Цистинозин: предполагаемая структура

GYDQLYFPQA

Chergui et al. 2001

Наиболее частая мутация в популяции Северной Европы: делеция 57 kb (Town et al. 1998)

6

ядро

H+

H+

цистин

цистин

цистеин

лизосома

цитоплазма

цистинозин

Распад белка

цистин

цистин

цистеин

цистеин

N

C

Накопление цистина при цистинозе

Почки: норма 200 - 400 x

Печень: норма 80 - 1000 x

Мышца: норма 40 - 70 x

Головной мозг: норма 5 - 20 x

Gahl et al. 2001

8

Clinical forms• Инфантильная форма (>90%):

– Синдром Фанкони ~ 3-6 месяцев– Терминальная стадия почечной

недостаточности (ESRD) ~ 10 лет• “Поздняя” (ювенильная) форма (~5%):

– Поздняя (часто в пубертатный период)– Легкая тубулопатия, более выраженная

протеинурия (даже в нефротическом диапазоне)

– Более позднее прогрессирование до ESRD• Окулярная форма• Переход между окулярной и ювенильной

формами (Servais et al. 2008)

Неф

ро

пат

ич

ески

й

ци

сти

но

з

Clinical case

• Рождена в результате 40-недельной нормальной беременности

• Вес при рождении 3200г• Отсутствие симптомов до 6 месяцев• 6-9 месяцев: отсутствие прибавки в

весе, рвота, замедленное развитие• 9 месяцев: диагноз почечного

диагноза Фанкони по причине ЦИСТИНОЗА

Продолжительность

Вес

Постепенное развитие синдрома Фанкони на фоне цистиноза

возраст (месяцы)

1 2 3 4 5 6 7 8

Поч

ечны

е си

мпт

омы

аминоацидурия

глюкозурия

фосфатурия

Выведение бикарбоната почками

Резко выраженный синдром Фанкони

Levtchenko et al. 2006

Биохимические симптомы резко выраженного синдрома Фанкони

• Генерализованное нарушение функции проксимальных почечных канальцев:– Полиурия– Аминоацидурия– Глюкозурия– Фосфатурия– Потеря Na+, K+ , HCO3– Гиперкальциурия– Низкомолекулярная протеинурия, альбуминурия– Гиперурикозурия– Карнитинурия– Иные растворенные вещества, реабсорбированные в

проксимальные почечные канальцы

Клинические симптомы почечного синдрома Фанкони

• Отсутствие прибавки в весе/задержка роста • Рвота• Запор• Дегидратация• Гиповитаминоз• Задержка развития/гипотония

13

Диагноз цистиноза

• Предполагаемая клиническая картина– цистиноз – наиболее частая причина синдрома Фанкони

• Определение повышенного содержания цистина в гранулоцитах :– Контроль < 0,3 нмоль ½ цистин/мг белка– Гетерозиготы < 1 нмоль ½ цистин/мг белка– Пациенты на момент постановки диагноза > 2 нмоль½ цистин/мг

белка– Пациенты, получающие цистеамин < 1 нмоль ½ цистин/мг белка– Значения вашей собственной лаборатории!

• Кристаллы цистина в роговице глаза (>1 год)

• Молекулярный анализ гена цистиноза

14

Светлая кожа и волосы

Гиповитаминоз на момент первичного осмотра

Кристаллы цистина в роговице глаза

Лечение цистиноза

• Симптоматическая терапия:– Свободный доступ к воде и туалету– Восполнение потерь с мочой по причине почечного

синдрома Фанкони– Индометацин– Гормонозаместительная терапия, по мере

необходимости (тироксин, инсулин, тестостерон)– гормон роста у детей с задержкой роста

• Специфичное лечение цистеамином

Симптоматическое лечение (1)

• Калий: – Калий цитрат (могут потребоваться высокие дозы) – KCl

• Щелочи:– Калий цитрат– (натрий бикарбонат)

• Фосфат:– Фосфат натрия и калия – Фосфат компании Sandoz (1табл: P 16 ммоль, Na 20

ммоль, K ммоль)– доза фосфата < 50 мг/кг/сутки (<1,6 ммоль/кг/сутки)

• (NaCl) требуется в редких случаях

Симтоматическая терапия (2)

• 25(OH)вит D

• 1,25(OH)2витD (по мере необходимости)

• Карнитин < 50мг/кг/сутки x3 – Отслеживать плазменную концентрацию и профиль

• Индометацин 0,5-1мг/кг/сутки x2– Отслеживать функции почек– Прекратить лечение при возрасте > 2-3 лет– Избегать комбинации с ингибиторами АПФ

18

Действие цистеамина

cystine

cytoplasm

цистинозин

lysosomeNH2 COOH

CH

CH2

S

S

CH2

CH

NH2 COOH

+

HS

CH2

CH2

NH2

SH

CH2

CH

NH2 COOH

NH2 COOH

CH

CH2

S

S

CH2

CH2

NH2

+

цистин цистеамин

цистеинцистеин –цистеамин

Переносчик цистеина

Переносчик системы c

цитоплазма

лизосом

Применение Цистеамина

• Доза: 1,3 г/м2/сутки x4 (макс. 1,9 г/м2/сутки, взрослые 2г/сутки)

• Применение каждые 6 часов

• Начальная суточная доза1/6 – ¼ - постепенно увеличивать дозу в течение 6-8 недель

• В случае тошноты, абдоминальной боли: снизить дозу в течение 1 недели и затем попытайтесь вновь увеличить дозу

• По мере необходимости, использовать ИПН

• Мониторинг лечения: дети x4 р. в год, взрослые x2р. в год; значение 6 часов после дозирования в гетерозиготном диапазоне

Мониторинг терапии цистеамином

1 2 3 4 5 6 ч

мм

оль

ци

сти

на/

мг

бел

ка

0.25

0.5

25

50

Ци

стеа

ми

н м

км

оль/

л

Цистин при уровне лейкоцитов < 0,5 нмоль/мг белка (=1/2 нмоль цистина/мг белка)

Markello et al. 1993

n= 67

n =

32

n = 17

1979-1984

0

5

10

15

20

1979-1984

0

10

20

30

40

1985-1990

0

5

10

15

201985-1990

0

10

20

30

40

1991-1996

0

5

10

15

201991-1996

0

10

20

30

40

1997-2002

0

5

10

15

201997-2002

0

10

20

30

40

2003-2008

0-1

2-3

4-5

6-7

8-9

10-1

1

12-1

3

14-1

5

16-1

7

18-1

90

5

10

15

20

2003-2008

0-1

2-3

4-5

6-7

8-9

10-1

1

12-1

3

14-1

5

16-1

7

18-1

90

10

20

30

40

Cystinosis patients Control patients

8.8

8.7

9.9

10.3

12.7

11.4

9.3

10.5

10.9

10.2

Возраст при начале заместительной почечной терапии

Van Stralen et al. CJASN 2011

Цистиноз Контроль8.8

8.7

9.9

10.3

12.7

11.4

9.3

10.5

10.9

10.2

Данные из регистра ESPN/ERA-EDTAn = 245 (1-19 лет)

Регистр по цистинозу Eunefron 2012

Декада рождения Средняя выживаемость при заболевании почек (года)

1970-е 11,8

1980-е 12,9

1990-е 16,6

10-летняя выживаемость пациента, рожденного в 1990-х, достоверно выше, чем у пациента, рожденного в 1980х (p = 0,0313; относительный риск выживаемости = 2,4, 95% CI = 1,13 – 4,90).

Van’t Hoff et al. EUNEFRON conference 2012

Причины более низкой эффективности цистеамина, чем это предполагалось

• Задержка диагноза цистиноза (задержка лечения цистеамином)

• Некомплаентность терапии цистеамином:– Сложный дозовый режим (4 раза в сутки):

• < 25% пациенты соблюдают назначенный режим (Levtchenko et al. 2006)

– Жалобы со стороны ЖКТ (Dohil et al. 2003)

– Неприятный запах изо рта и запах пота (Besouw et al. 2007)

• Возможно, не все последующие эффекты нарушения цистинозина (помимо накопления цистина) корректируются цистеамином

Выживаемость при заболевании почек зависит от деплеции цистина

Van’t Hoff et al. EUNEFRON conference 2012

0 - 6 mo. 7 - 12 mo. 13 - 18 mo. 19 mo. - 5 yr. Over 5 yr.

7%

26%

39%

27%

2%

17%

33% 31%

18%

1%0%

11%

32%

43%

14%

North America Europe South America

В Северной Америке и Европе 72% и 81% пациентам ставят диагноз в возрасте до 18 месяцев, соответственно (N=279)

43% в южной Америке

Международный регистр Cure Cystinosis (CCIR): возраст при постановке диагноза

Возраст при начале терапии цистеамина определяет прогноз заболевания почек

Greco et al. Pediatr Nephrol 2010

* * *** *

***

*****

28

Кон

цен

трац

ия ц

исте

амин

а (м

г/л

))

WB

C у

рове

нь ц

исти

нп(м

мол

ьl ½

цис

тин/

мг

бел

ка

Time (min) Langman et al. CJASN 2012

Улучшение комплаентности: цистеамин пролонгированного

высвобождения (RP103)

Выживаемость при почечном трансплантате

Van Stralen et al. 2011

30

Внепочечное поражение

Орган зрения– светобоязнь 50% 8-12 лет – ретинальная слепота 10-15% 13-40 лет

Эндокринные органы– гипотереоз 50% 5-10 лет– сахарный диабет 5% 18-40 лет– гипогонадизм у мужчин 70% 18-40 лет

Нейромышечное заболевание– миопатия 20% 12-40 лет

Неврологические жалобы 2-10% 21-40 лет– эпилепсия– психическое нарушение– мозжечковые и пирамидные признаки– инсульто-подобные эпизоды

Gahl et al. 2002

Терапия цистеамином не допускает или отсрочивает внепочечные осложения (Nesterova et al. 2008)

Лентовидная кератопатия при цистинозе

Ретинопатия при цистинозе

Дистальная миопатия при цистинозе

Кортикальная атрофия при цистинозе

Последующее наблюдение пациентов с цистинозом:

многодисциплинарный подход

• Дети: каждые 3 месяцев– рост, кормление, биохимические параметры– коррекция симптоматического лечения– коррекция дозы цистеамина в соответствии с уровнями

цистина в лейкоцитах – офтальмологическое обследование: ежегодно

• Взрослые: ежегодно– коррекция дозы цистеамина в соответствии с уровнями

цистина в лейкоцитах– особое внимание уделяется внепочечным осложнениям:

• Офтальмологическое обследование, обследование щитовидной железы, толерантность к глюкозе, мышечная сила, функция легких, костная денситометрия, генетические консультации/планирование семьи

Цистиноз 2013: 110-ая годовщина

• Огромный прогресс был сделан в понимании молекулярного механизма и лечения цистиноза

• Значительное улучшение прогноза у пациентов с цистинозом с текущим увеличением продолжительности жизни после 50 лет

• Появляются новые вида терапии, основанные на более глубоком понимании физиологии заболевания

Выражение благодарности

I. Bongaers

B. van den Heuvel

M. BesouwK. Ivanova S. Van Aerschot

NijmegenL. MonnensM. WilmerR. Masereuw

RomeF. EmmaA.Taranta

LondonW. van’t Hoff

ParisP. NiaudetC. AntignacS. Parker