Патологічна фізіологія щитоподібної залози, дифузний...

Тиротоксикоз.Зоб Хашимото.

Лектор: к.м.н. Василь Нагібін

МЕХАНИЗМИ ПОРУШЕННЯМЕХАНИЗМИ ПОРУШЕННЯ

ЦЕНТРАЛЬНІЦЕНТРАЛЬНІ(гіпоталамо-гіпофізарний рівень)(гіпоталамо-гіпофізарний рівень)

ЗАЛОЗИСТІЗАЛОЗИСТІ(безпосереднє ураження ендокринного органу)(безпосереднє ураження ендокринного органу)

ПОЗАЗАЛОЗИСТІПОЗАЗАЛОЗИСТІ((порушення транспорту гормонів, або рецепціїпорушення транспорту гормонів, або рецепції))

ГІПОТАЛАМУС:Тироліберин (тиротропін релізінг гормон), медіальні нейрони паравентрикулярного ядра.ГІПОФІЗ:Активізація через повільний вхід кальцію та протеінкіназу СТиротропін, тиротропи, або тиротропоцити передньої долі

ГІПОТАЛАМУС:Т3 та Т4 в комплексі з бета рецепторами і кофакторами блокують промотор пре-про-тироліберину.Тиротропін блокує синтез тироліберіну через рецептори пов’язані з G-протеїномГІПОФІЗ:Тиротропін блокується Т3 та Т4 через TR-β2 та коінгібітори

Синтез тироїдних гормонів

Тиропероксидаза каталізує окиснення йоду, йодування тирозинів у складі тироглобуліну, конденсацію йодтиозинів у тиронини

СИНТЕЗ ТИРОЇДНИХ ГОРМОНІВ:

Синтез та секреція тироглобуліну в колоїд у просвіт фолікулаТранспорт йоду через тироцит в просвіт фолікула

Захоплення йодованого тироглобуліну, лізосомальне розщеплення і вивільнення тиронинів

Тироксидаза 2 (ізоформа подвійної оксидази

макрофагів) надає перекис

водню для реакцій

окисненняНатрій-іодний

симпортерБільшість

процесів під безпосереднім

контролем тиротропіну

Ендемічний зоб – наслідок дефіциту йоду в

харчовому раціоні

Вроджений гіпотиреоз (кретинизм)

може бути наслідком іододефіциту, або

вродженої патології гіпоталамо-

гіпофізарної системи

Пендрін – аніонний транспортер, що переносить хлор та бікарбонат аніон, а також йод з фолікулярної клітини до колоїду

Хвороба Пендреда – мутація білка пендрина, що проявляється в першу чергу глухотою та зміною будови внутрішнього вуха.

Зоб у 75 % хворих розвивається.

Спадкове аутосомно-рецесивне захворювання

1869-1946

Транспортери в плазмі• Тироксин-зв’язуючий глобулін (TBG)

70%• Тироксин-зв’язуючий преальбумін (TTR

або TBPA) 10-15%• albumin15-20%• вільний T4 (fT4) 0.03%• вільний T3 (fT3)0.3%

Транспорт в клітинуMonocarboxylate transporter 8

Organic anion-transporting polypeptide

L-type amino acid transporter

Спадкові порушення транспортерів

1. Monocarboxylate transporter 8• Allan–Herndon–Dudley syndrome

(розумова відсталість)

2. Monocarboxylate transporter 10• Синдром блакитних пелюшок

Мутація МСТ10 Синдром блакитних

пелюшок, триптофан не всмоктується з кишок,

перетворюється на індол, що вже всмоктується і далі на індікан

Дейодинази

ДейодиназиТиронін деіодинази підтримують баланс між активним та неактивним (ревертивним) Т3.

Тирозин деіодиназа – від тирозину для рециклінга йоду.

Вони використовують селен

Перший тип дейодинази (в усіх органах) стимулюється тироліберином та самим Т3. Велика кількість ліків здатна інгібувати його. Пригнічується при голодуванні.

Убіквітинізація деіодинази 2

Еутироїдний патологічний синдром (псевдодисфункція

щитовидної залози)• Клінічно значимі зміни рівня Т3 та Т4 при відсутності

ушкоджень щитоподібної залози та гіпоталамо-гіпофізарної системи.

• Переважно дисфункція деіодиназ за рахунок ефектів інших захворювань (запалення, пухлини, голодування)

• Проявляється підвищеноюконцентрацією rT3

Еутироїдний патологічний синдром (псевдодисфункція

щитовидної залози)

Мембранні рецептори

Alpha-v beta-3 – інтегрін, що зокрема є молекулою адгезії на тромбоцитах, де

він виступає рецептором для вітронектину (білку позаклітинного

матриксу)

ЕФЕКТИ МЕМБРАННИХ РЕЦЕПТОРІВ

Активація Na/K АТФази та Na/H обмінника, а отже збільшення концентрації натрію з

подальшою активацією Na/Ca обмінників і збільшенням концентрації кальцію в клітині

ЕфектиМЕМБРАННИХ РЕЦЕПТОРІВ• Збільшення серцевого викиду • Збільшення ЧСС • Збільшення ЧД• Транспорт ядерних• рецепторів в ядро

Ядерні рецептори -Транскрипційні фактори

ЗА ФУНКЦІЯМИ:• Активатори транскрипції• Інгібітори транскрипціїЗА МЕХАНІЗМОМ ДІЇ:• Безпосередньо контролюють зв’язування РНК-

полімерази з ДНК• Опосередковано (через залучення коактиваторів

або корепресорів)ЗА БУДОВОЮ ДНК-ЗВ’ЯЗУЮЧОГО ДОМЕНА:• “цинкові пальці” (ядерні рецептори)• “лейциновий зіппер”• “вилкоголові” (Forkhead), тощо.• ВСЬОГО БІЛЬШЕ 10 РОДИН.

Білки, які мають ДНК-зв’язуючі домени і здатні приєднуватись до певних конкретних ділянок ДНК,

регулюючи транскрипцію генів.

Гістон-ацетилтрансферази викликають ацетилювання гістонів, зменшення сили зв’язку

гістон-ДНК, вивільнення фрагменту ДНК і збільшення транскрипції

Гістон-деацетилази діють навпаки

Приклади кофакторів для транскрипційних факторів

Основні механізми

епігенетичних змін:

метилювання генів та модифікація

гістонів (ацетилювання, метилювання,

фосфорилювання, тощо)

• TR-α1 (широко експресується, а особливо в скелетних та серцевому м’язах)

• TR-α2 (гомолог першого, що активну експресується, але не здатен зв’язувати гормон)

• TR-β1 (мозок, печіцнка, нирки) • TR-β2 (гіпоталамус та гіпофіз)

Як альфа так і бета рецептори належать до транскрипційних факторів з групи “цинкові пальці”.Потребують для виконання своїх функцій ретиноїдний Х рецептор, гістондеацетилазу та ряд інших кофакторів

Деацетилювання гістонів та транскрипція генів мішеней

ЕФЕКТИ ЯДЕРНИХ РЕЦЕПТОРІВ

Збільшення базального рівня метаболізму за рахунок збільшення експресії:

• Субодиниць іонних каналів (Na/k, Na/H, Na/Ca)• Ферментів дихального ланцюга• Факторів росту та їх рецепторів (IGF, TGF, FGF

тощо).• Більше сотні генів-мішеней Посилює ріст та розвиток (зокрема

мозку)

Рефетофф синдромСиндром

резистентності до тироїдних гормонів – до 100 мутацій в

THRbeta, MCT8 та інших білків

Синдроми

• Гіпотиреоз – зниження функції• Гіпертиреоз – підвищення функції

Роберт Грейвс (1796-1853)

Karl Adolph von Basedow(1799-1854)

ДИФУЗНИЙ ТОКСИЧНИЙ ЗОБ

Аутоімунне захворювання з ураження щитоподібної залози, її збільшенням, що

супроводжується тиротоксикозом

ГІПЕРТИРЕОЗ

Аутоімунна патологіяМеханізми, що спрацьовують

при тиреотоксикозі• Забар’єрний орган (але весь, а не тільки

рецептори до TSH)• Рецептори до TSH не є забар’єрними

• Тиреотропний гормон потенціює дію Інсуліноподібного Фактору Росту

Фіброцити – клітини кістковомозкового походження – несуть рецептори до

тиротропного гормону поза щитоподібною залозою

Тиреотоксичний зоб і результати GWAS

Аутоімунна патологіяМеханізми, що спрацьовують

при тиреотоксикозі• Забар’єрний орган (але весь, а не тільки

рецептори до TSH)• Перехресні антигени (Yersinia

enterocolitica)• Спадкова схильність через поліморфізми генів,

які регулюють імунну систему:• Надмірна презентація одних антигенів, а не

інших (DR3 HLA)• Пригнічення Т-супресорів (PTPN22)

• Активація Т-хелперів (CTLA 4)

“Тренування” імунологічної

толерантності

Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22

cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4

Несиметрична інактивація Х-хромосоми створює передумови для подальшого аутоімунного захворювання шляхом утворення аутоімунних клонів Т лімфоцитів, що призводить до частішого виникнення тиротоксикозу у жінок

ПАТОГЕНЕЗ ОФТАЛЬМОПАТІЇ

Аутоімунний тироідит

Тиреоідит Хашимото

Хакарі Хашімото1881-1934

Тиреоідит ХашимотоГіпертиреозна форма –:Стимулююча дія аутоантитіл до епітеліальних клітин щитоподібної залозиКомпенсаторне виділення надлишку гормону тиреоцитами, що залишилисьВплив аутоантитіл до рецепторівтиреотропного гормону

Еутиреозна форма

Гіпотиреозна формаНаслідок руйнування більшої частини тироцитів аутоантитілами до тироглобуліну та тиропероксидази

Тиреоідит Хашимото

Аутоімунна патологіяМеханізми, що спрацьовують при аутоімунному тиреоідиті

Хашимото• Забар’єрний орган (тироглобулін,

тиропероксидаза, тиротропні рецептори)

• Перехресні антигени

Тиреоідити та інші аутоімунні хвороби

Аутоімунна патологіяМеханізми, що спрацьовують при аутоімунному тиреоідиті

Хашимото• Забар’єрний орган (тироглобулін,

тиропероксидаза, тиротропні рецептори)

• Перехресні антигени• Спадкова схильність через поліморфізми

генів, які регулюють імунну систему:• Надмірна презентація одних антигенів, а не

інших (DR3 HLA)• Пригнічення Т-супресорів (PTPN22)

• Активація Т-хелперів (CTLA 4)

Експериментальневідтворення

• Введення тироглобуліну,тиропероксидази з ад’ювантами• Введення готових моноклональних антитіл

(наприклад, стимулюючих)• Хімічні інгібітори тиропероксидази (мерказоліл)• Хімічні й механічні порушення гемато-тироїдного

бар’єру

• Thyroid Stimulating Hormone (TSH) Ab-3, Mouse Monoclonal Antibody

• THRB Human Protein, Ligand Binding Domain

Лікування• ТИРОТОКСИКОЗУ:• Хірургічне• Медикаментозне:

Інгібітори утворення гормонів тиропероксидази та іноді натрій-іодного

симпортеру (мерказоліл, карбімазол), бетаблокатори (бо їх ефект потенціюється

Т3, Т4), нестероїдні та стероїдні протизапальні

• Йод 131 – радіоактивний ізотоп

• ГІПОТИРЕОЗУ:• Замісна терапія гормонами

Дякую за увагуДякую за увагу