Alzhei̇mer hastaliği ve protei̇n katlanmasi

Recep TURAN

PROTEOZOM KAVRAMI: Tüm hücrelerde, proteomun hatasız bir şekilde

işlemesinden, şaperon, transport molekülleri, ubikitin-temelli proteozom ve otofajiksistem gibi karmaşık yapıları barındıran moleküler bir ağ sorumludur.

Proteozom terimi kabaca proteinlerin homeostazıolarak tanımlanabilir. Proteinlerin doğal yapısına katlanması primer yapısındaki A.A. dizisine, şaperonların ve katlanmada görevli enzim ve proteinlerin işlevine bağlıdır.

Hücre içi kalite kontrol sisteminden kurtulabilen yanlış katlanmış protein dizilere agrege olmaya yatkındır.

AMİLOİD OLUŞUMU: Bazı durumlarda hücre içi yanlış katlanan proteinler

üstüste birikerek fibril benzeri yapılar oluşturur(Amiloid).

Amiloid proteolitik sindirime dirençli,kolay çözülemeyen bir yapıdadır. Amiloid birikimi olan dokuda hücreler arası bağlantı bozulmakta ve sonuçta hücre ölümü artmaktadır.

Romatoid artrit, A.A.A., Carpal tunnelsendromu, korneal distrofiler, tiroidkanserleri, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları amiloid birikimi ile ilişkilidir.

AMİLOİD OLUŞUMU: Amiloid öncülleri miktarlarının artmasına yada

mutasyonlara bağlı olarak proteazlar tarafından yıkılamazlar veya farklı enzimler tarafından yıkılarak birikime neden olacak proteinleri oluştururlar.

Amiloid proteinleri kararsız yapıda olup çevresel faktörlerin etkisiyle yapılarında beta tabakası katlanmaları oluşur. Bu katlanmalar fibril öncülü (protofibril) birikimini oluşturur.

Amiloid fibrillerin uzaması sırasında yapıya glikozaminglikanlar katılır. Daha sonra bu yapıya SAP(serum amiloid proteini ) eklenerek çözünmez yapıdaki amiloid fibrilleri oluşur.

AMİLOİD BETA (Aβ) ve E.R. Amiloid betanın öncülü olan APP(amiloid procursor

protein) tüm beyin dokusunda bulunan transmembran bir proteindir. 2 şekilde yıkılır.

α ve β sekretaz enzimleri ile ve γ ve β sekretazenzimleri ile ikinci durumda oluşan 37-43 aminoasitlik peptid(A β) amiloid oluşturma özelliğindedir. Beyinde gri madde de birikerek seril plakları adını alır ayrıca beyin damarları etrafında da birikimi gözlemlenmiştir.

Aβ Oligomerleri E.R ‘nin intraselüler bölümlerinde bulunur. E.R stresine ya da hücre ölümüne neden olur.

(PS1) ve (PS2) presenilin kalıtsal alzheimer ile ilişkilidir. PS1 E.R. de yer alan bir transmembranproteinidir.γ sekretaz bileşenidir ve APP ninkesiminden sorumludur.mutant ps1 içeren hücrelerde IRE 1 in indüklenmesi BIP düzeyindeki azalmaya neden olur.

Sağlıklı hücrelerde BIP APP ye bağlanarak salgı yolağına geçişi kontrol eder.İlginç bir biçimde Aβnörotoksik limite ulaştığında BIP APP’ ye bağlanmaz.

Aβ yükseldiğinde kaspaz 12 uyarılır ve apoptoza gidilir.