патофізіологія білкового обміну

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ БІЛКОВОГО ОБМІНУ

Лектор – Досенко Віктор Євгенович, д.м.н., професор,

завідувач відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту фізіолоії ім. О.О.Богомольця НАН України

- білкове голодування - дефіцит травних ферментів- порушення активації ферментів

ВСМОКТУВАННЯ

Порушення білкового обміну

СИНТЕЗ

КІНЦЕВІ ЕТАПИ ОБМІНУ АМІНОКИСЛОТ

ДЕГРАДАЦІЯ

ПЕРЕТРАВЛЮВАННЯ

- ураження кишкового епітелію - дефіцит пермеаз із порушенням транспорту моноаміно-монокарбонових (аланін, валін), двохосновних

(аргінін, лізин), дікарбонових (аспарагін, глютамін) амінокислот

- порушення трансамінування, дезамінування, декарбоксилювання- порушення утворення і виділення сечовини та інших азотистих продуктів обміну

- дефекти генетичного коду- порушення трансляції

- протеасомний протеоліз- лізосомний протеоліз, аутофагія- трипептидилпептидаза ІІ

К.М.Веремєєнко

ДЕГРАДАЦІЯ (ПРОТЕОЛІЗ) БІЛКІВ

ОБМЕЖЕНИЙ

НЕОБМЕЖЕНИЙ

ПОЗА-КЛІТИННИЙ

ВНУТРІШНЬО-КЛІТИННИЙ

ОБМЕЖЕНИЙ

НЕОБМЕЖЕНИЙ

- активація внутрішньоклітинних проферментів системи апоптозу, ПОМК та ін.

- активація проферментів системи травлення, зсідання крові, -комплементу та ін.

- перетравлення білків у системі травлення

- протеасомний протеоліз- лізосомний протеоліз- кальпаїни

1977 р. - нелізосомний шлях руйнування внутрішньоклітинних білків

80-роки – виділення ПРОТЕА-СОМИ

Альфред Гольдберг

ВИДИ ПРОТЕАСОМ

ІМУНОПРОТЕАСОМА

КОНСТИТУЦІЙНА

ТИМОПРОТЕАСОМА

Білок-мішень

УбіквитинE1

ПРОТЕАСОМА

20S cубодиниця

α-кільце

β-кільце

19S cубодиниця

УБІКВИТИН-ЗАЛЕЖНИЙ ПРОТЕАСОМНИЙ ПРОТЕОЛІЗ

Арон Чехановер Аврам Гершко Ірвін Роуз

За відкриття убіквітин-залежного механізму руйнування білків

The Nobel Prize in Chemistry 2004

Роль протеасомного протеолізу в організмі

Протеоліз “зношених”, модифікованих,

окиснених білків

Регуляція поділу та диференціації

клітин

Регуляція транскрипції та

трансляції

Регуляція аутофагії

Регуляція апоптозу

Імунна відповідь, презентація антигенів

Деградація білків з коротким терміном

“напівжиття”

Презентація антигенів Презентація антигенів внутрішньоклітинноговнутрішньоклітинного паразита паразита

МАШИНЕРІЯ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ

РЕЦЕПЦІЯ ІНСУЛІНУ

та внутрішньоклітинні механізми реалізації

ефектів інсуліну

Ендоплазматичний ретикулум та протеасомний протеоліз

Молекулярні шаперони

(chaperones), або білки теплового

шоку (HSP)

HEAT SHOCK PROTEINS AND CHROMOSOMAL PUFFS

Endoplasmic reticulum to nucleus signaling

Endoplasmic reticulum to nucleus signaling

Стрес ендоплазматичного ретикулуму та відповідь на “анфолдингові” протеїни (UPR)

ДЕГРАДАЦІЯ (ПРОТЕОЛІЗ) БІЛКІВ

ОБМЕЖЕНИЙ

НЕОБМЕЖЕНИЙ

ПОЗА-КЛІТИННИЙ

ВНУТРІШНЬО-КЛІТИННИЙ

ОБМЕЖЕНИЙ

НЕОБМЕЖЕНИЙ

- активація внутрішньоклітинних проферментів системи апоптозу, ПОМК та ін.

- активація проферментів системи травлення, зсідання крові, -комплементу та ін.

- перетравлення білків у системі травлення

- протеасомний протеоліз- лізосомний протеоліз- кальпаїни

Фагоцитоз позаклітинного мікроба

АУТОФАГІЯ - [греч. auto и phagos – самопоїдання] – біологічно запрограмований шлях деградації білків та

цілих органел за участі лізосомного апарату, механізм, що запезпечує клітину поживними речовинами в разі переходу

на ендогенне харчування

Молекулярні механізми аутофагії

АУТОФАГІЧНА КЛІТИННА СМЕРТЬ

DIFFERENT TYPES OF CELL DEATH IN CULTURE OF NEONATAL CARDIOMYOCYTES

Visualization of living, necrotic and apoptotic cells with use of Hoechst 33342

Visualization of autophagic cells with use of monodansylcadaverine

Білкові “дистрофії” або диспротеїнози

ПАРЕНХИМАТОЗНІ• “Зерниста” – накопичення білків на ранніх стадіях ушкодження

клітини• Гіаліново-крапельна – порушення деградації білків цитоскелету

на ранніх стадіях ушкодження клітини• Гідропічна – накопичення білків при тривалому ушкодженні

клітини• Рогова – накопичення в клітинах шкіри нерозщепленого

кератину

СТРОМАЛЬНО-СУДИННІ• Мукоїдне набухання• Фібриноїдне набухання• Гіаліноз• Амілоїдоз

АМІЛОЇДОЗАМІЛОЇДОЗ

Роль порушення протеасомного Роль порушення протеасомного протеолізу в патогенезі амілоїдозупротеолізу в патогенезі амілоїдозу

Гіпотетичний шлях утворення амілоїдної бляшки

Роль аутофагії в патогенезі хвороби Роль аутофагії в патогенезі хвороби АльцгеймераАльцгеймера

Споживання м`яса в світі (кг/рік)

5,4 мільйона американців мають хворобу АльцгеймераПісля 70 років захворює 5 - 6% людей, після 80 років - 16 - 18%.

У 2012 році утримання пацієнтів із хворобою Альцгеймера обійшлося у 200 міліардів доларів...

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ПРИСОЕДИНЕНИЯ УБИКВИТИНА К БЕЛКУ-МИШЕНИ

• нарушение вторичной структуры протеина, в том числе и неправильная третичная структура аминокислотных последовательностей

• генетически обусловленная специфическая структура белка, которая позволяет его распознавание как субстрата протеолиза

• чрезмерное гликозилирование пептидов• повреждение бокових цепей остатков аминокислот

(например окисление остатков метионина)• изменение конформации N-терминальной поверхности

пептида (например специфически расположенный лизин субстрата)

• алостерическая активация убиквитиновой системы• фосфорилирование белка-мишени • распознавание субстрата через концевой NH2 –

остаток (N-концевое правило).

ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ ТРИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ II

Разрушение олигопептидов, образующихся после протеасомного протеолиза

Участие в антигенной презентации путем подготовки

(trimming) пептидных последовательностей

Участие в формировании пищевого поведения

организма

Осуществление внутриклеточной

взаимосвязи белкового и липидного обмена

(возможно через влияние на PPARγ, LPL)

Компенсаторная роль TPP II в протеолизе при потере или

снижении активности протеасомного протеолиза

Можливі шляхи участі внутрішньоклітинних протеолітичних систем в атерогенезі

Протеоліз модифікованих при

оксидативному стресі білків

Участь в обміні ліпопротеїдів

Регулювання поділу і

диференціації

Регуляція апоптозу ГМК та ендотелію

Експресія молекул клітинної адгезії

Деградація білків з коротким терміном

“напівжиття” (NFkB, p53 та ін.)

часткова компенсація зниженої активності

протеасоми

Вплив на ліпідний обмін (через PPARγ,

LPL та ін.)

Участь в антигенній презентації

Формування харчової поведінки