Yeni Oral · Yeni Oral Antikoagülanlar Hastaneye minör cerrahi için başvuran, Koagülasyon...

Prof. Dr. Tunç FIŞGINMedicalpark Bahçelievler Hastanesi,

Çocuk Kemik İliği Nakil Ünitesi, İstanbulBahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, İstanbul

Yeni Oral Antikoagülanların

Pediatri Pratiğinde Yeri

Yeni Oral Antikoagülanların Nelerdir ?

SUNUM PLANI

Yeni Oral Antikoagülanların Özellikleri

Yeni Oral Antikoagülanlar ile İlgili Klinik Çalışmalar

Yeni Oral Antikoagülanların Pediatride Kullanım Alanları

TPHD, Mayıs 2017, İzmir

Yeni Oral Antikoagülanlar

Rivaroksaban, ApiksabanEdoksaban, Betriksaban gibi ajanlar, aktif faktör X’a bağlanarak trombin üretimini inhibe eder

Dabigatran ise aktif trombine bağlanarak koagülasyon kaskadını durdurur

Direkt aktif faktör X inhibitörleri –ksaban ekleriDirekt trombin inhibitörleri –gatran eki alır

Yeni Oral Antikoagülanlar

Yeni Oral Antikoagülanlar

Yeni Oral Antikoagülanlar

Serbest ve bağlı aFX’u reversibl olarak bağlarTrombin üretimini azaltırPıhtı oluşumunu ve büyümesini durdurur2/3 karaciğerden metabolize edilir 1/3 böbrekten atılır2-4 saat etki5-9 saat yarılanma ömrü

Rivaroksaban

Yetişkin Çalışmalarında1. Nonvalvüler atrial

fibrilasyona bağlı tekrarlayıcı derin ven trombüs (DVT) ve pulmoner embolizmin tedavi ve korunmasında

2. Kalça ve diz protez operasyonları ilişkili DVT oluşumu korunmasında

2 X 15 mg PO ..21 gün1 X 20 mg PO .. Uzun süreli

Thachil J. The newer direct oral anticoagulants: a practical guide. Clin Med 2014;14:165-75. Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41

Yeni Oral Antikoagülanlar

Hastaneye minör cerrahi için başvuran, Koagülasyon bozukluğu olmayan 1-23 ay2-6 yıl7-11 yıl12-16 yılYetişkin

Rivaroksaban

Teröpatik düzey: 100–300 ng/ml 0, 25, 50, 100, 250, ve 500 ng/mlPT, APTT, Anti Faktör Xa, Endojen trombin potansiyeli

Yaş grupları arasında farklılık saptanmadı

Attard C, Monagle P, Kubitza D, Ignjatovic V. The in-vitro anticoagulant effect of rivaroxaban in neonates. Blood Coagul Fibrinolysis. 2014 Apr;25(3):237-40. Attard C, Monagle P, Kubitza D, Ignjatovic V. The in vitro anticoagulant effect of rivaroxaban in children. Thromb Res. 2012 Nov;130(5):804-7.

Yeni Oral Antikoagülanlar

12-18 yaş

9 çocuk, Ort: 15,5 yıl

Venöz tromboembolik olay

Faz I, Faz II çalışma

Tek doz 10 mg (n=4)

Tek doz 20 mg (n=5)

Rivaroksaban

30 – 50 kg

15 mg tek doz

˃50 kg

20 mg tek doz

Young G, et al. Development of a rivaroxaban dosing regimen for treatment of VTE in children

aged 12 to 18 years. J Throm Haemost. 2015;13(Suppl 2):37

Yeni Oral Antikoagülanlar

6 ay – 18 yaş

VTE geçirmiş, tedavisi

tamamlanmış ancak

tekrarlama riski nedeni ile

uzun süreli tedavi

Rivaroksaban

10 mg...0,143 mg/kg

20 mg...0,286 mg/kg

AUC,

Cmax,

PT, aPTT,

anti-faktör Xa

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01145859

Rivaroxaban Pharmacokinetics/Pharmacodynamics (PK/PD) Study in Pediatric Subjects

Yeni Oral Antikoagülanlar

AUC, Cmax açısından

Yetişkin ile çocuk arasında büyük farklılık yok

Süt çocuğu ve okul öncesi dönemde

doz yükseltme gerekebilir

Rivaroksaban

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01145859

Willmann S et al. Development of a paediatric population-based model of the pharmacokinetics of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014 Jan;53(1):89-102.

Yeni Oral Antikoagülanlar

Rivaroksaban – Klinik Çalışmalar

Radulescu VC. Anticoagulation Therapy in Children. Semin Thromb Hemost. 2017

Yeni Oral Antikoagülanlar

Apixaban

Serbest ve bağlı aFX’u reversibl olarak bağlarTrombin üretimini azaltırPıhtı oluşumunu ve büyümesini durdurur% 73 karaciğerden metabolize edilir %27 böbrekten atılır1-3 saat etki5-14 saat yarılanma ömrü

Yetişkin Çalışmalarında1. Atrial fibrilasyona bağlı

sistemik embolizm ve inme gelişimi önlenmesinde oral warfarin den daha etkin

2. Kalça ve diz protez operasyonları ilişkili DVT oluşumu korunmasında

3. DVT ve PE tedavi ve korunmasında etkin

2x10 mg 7 gün takiben 2x5 mg PO

Thachil J. The newer direct oral anticoagulants: a practical guide. Clin Med 2014;14:165-75. Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41

Yeni Oral Antikoagülanlar

12 – 18 yaş

Santral Venöz Katater

Günde 2 doz

Farmokokinetik ve

Farmakodinamik

Çok Merkezli Çalışma

2012 tarihinde bir açıklama

yapılmaksızın sonlandırılmış

Bristol-Myers Squibb. Multiple-dose study apixaban in pediatric subjects with an indwelling central venous catheter.

https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01195727

Apixaban

Yeni Oral Antikoagülanlar

0,66 mg/m2 PO-1,33 mg/m2 PO.2X

SANTRAL VENÖZ KATATER

1,17 mg/m2 PO – 2,43 mg/m2 PO....1X

TROMBOEMBOLİK HADİSELER

0,05 mg/kg - 0,2 mg/kg....................PO

LÖSEMİK HASTALARDA PEG ASPARAGİNAZ KULLANIMINDA

Apixaban

Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41

Yeni Oral Antikoagülanlar

Apixaban

Radulescu VC. Anticoagulation Therapy in Children. Semin Thromb Hemost. 2017

Yeni Oral Antikoagülanlar

Edoksaban

Serbest ve bağlı aFX’u reversibl olarak bağlarTrombin üretimini azaltırPıhtı oluşumunu ve büyümesini durdurur% 50 karaciğerden metabolize edilir %50 böbrekten atılır1-2 saat etki9-11 saat yarılanma ömrü

Schulman S. Advantages and limitations of the new anticoagulants. J Intern Med. 2014;275(1):1–11.Giugliano RP, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093–104.

Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41

Yetişkin Çalışmalarında1. DVT/PE sonrası 5-10 günlük

parenteral antikoagülan sonrası inme ve sistemik embolizm riskini azaltma

2. Kalça ve diz protez operasyonları ilişkili DVT oluşumu korunmasında

1X30 veya 60 mg PO

Yeni Oral Antikoagülanlar

Edoksaban

Radulescu VC. Anticoagulation Therapy in Children. Semin Thromb Hemost. 2017

Yeni Oral Antikoagülanlar

Serbest ve pıhtıdaki trombini bağlar, antitrombin

varlığından etkilenmez

Fibrin üretimini azaltır

Dabigatran Eteksilat enterosit, hepatosit ve

plazmadaki esterazlar ile dabigatrana dönüşür

Böbrekten atılır (%80)

1-3 saat etki, 12-17 saat yarılanma ömrü

Plazmada etkin konsantrasyon aralığı 70-380 ng/mL (2x150 mg)

Dabigatran

Thachil J. The newer direct oral anticoagulants: a practical guide. Clin Med 2014;14:165-75. Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41

Yeni Oral Antikoagülanlar

Dabigatran

Yetişkin Çalışmalarında

1. Atrial fibrilasyonda warfarin ile

karşılaştırıldığında, her iki dozda kullanımda da

sistemik emboli ve inme gelişiminde azalma ve major

kanama yan etkisinde azalma

En sık yan etki Dispepsi

2X110 (Major kanama az)/150 (Major kanama aynı)

Thachil J. The newer direct oral anticoagulants: a practical guide. Clin Med 2014;14:165-75. Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41

Yeni Oral Antikoagülanlar

0-1 ... 1-˂5 ... 5-˂10 ... 10- 17 yaşSağlıklı çocukların plazmalarındaTeröpatik düzey: 0, 50, 250, ve 450 ng/ml

PT, APTTTrombin time (TT)Dilue Trombin Time (dTT)Ecarin Clotting Time (ECT)

Dabigatran

Yaş grupları arasında farklılık

saptanmadı

TT, dTT, ECT tetkikleri ile

plazma dabigatran düzeyleri

arasında lineer ilişki mevcut

Dietrich K, et al. Assessing the anticoagulant effect of dabigatran in children: an in vitro study. Thromb Res. 2015;135(4):630–5

Yeni Oral Antikoagülanlar

Dabigatran

Hawes EM et al. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of dabigatran.

Journal of Thrombosis and Haemostasis, 11: 1493–1502

Dilue Trombin Time (dTT) , Ecarin Clotting Time (ECT)

Yeni Oral Antikoagülanlar

VTE standart tedavi sonrası3 gün9 Hasta (6 Kız), 15.7 ± 1.3 yılBaşlangıç dozu1.71 mg/kg (75-125 mg) Takip eden 2.14 mg/kg X 2 PO

Bir hasta çalışmadan ayrılmış ?2 hasta ilaç ilişkili yan etki ?

Dabigatran

100 mg X2 POserbest ve total dabigatran konsantrasyonu:28 ve 34.2 ng/ml

125 mg X2 POserbest ve total dabigatran konsantrasyonu:41.6 and 58.2 ng/mlAdelosanda geniş çalışmalara ihtiyaç var

Boehringer Ingelheim. Safety and tolerability of dabigatran etexilate in adolescents.

https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT00844415

Yeni Oral Antikoagülanlar

En büyük problem ilacın yüksek doz

alındığında yada kanama geliştiğinde

antidot?

Andexanet alfa ....aFX

Ciraparantag

Oral ilaçlar

Dabigatran

Ansell JE. Universal, class-specific and drug-specific reversal agents for the new oral anticoagulants.

J Thromb Thrombolysis 2015;Oct 8

Yeni Oral Antikoagülanlar

Dabigatran – Klinik Araştırmalar

Radulescu VC. Anticoagulation Therapy in Children. Semin Thromb Hemost. 2017

Yeni Oral Antikoagülanlar ÖZET

Yeni Oral Antikoagülanlar son yıllarda YETİŞKİN onayları

alınmış ve standart klinik kullanıma girmiştir

Yetişkinde kullanım ile ilgili etkinlik, takip

gerektirmemesi, oral kullanım gibi kazanımları

mevcuttur

Yeni Oral Antikoagülanlar ÖZET

Çocukluk çağı tromboembolik hadiseleri için onayları

henüz yoktur

Klinik araştırmalar güvenlik, etkinlik, doz ve antidot

noktalarında devam etmektedir ve ümit vericidir

TEŞEKKÜR EDERİM