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Microangiopatie trombotiche
Valerio De Stefano Istituto di Ematologia,
Policlinico Agostino Gemelli, Università Cattolica, Roma
2
“Thrombotic microangiopathy and TTP are not synonymous terms”.
“TMA is not itself a diagnosis and is not an etiology for a specific disorder; it is a pathologic abnormality associated with diverse clinical syndromes”
George & Selby, BMT 2004
3
Stavrou & Lazarus, MJHID 2010
Stavrou & Lazarus, MJHID 2010
6 6
Rare: 4-6/million Female: 70% cases. Peak incidence: 4th decade Acute, life threatening disorder >70% cases-idiopathic Secondary forms due to pregnancy, drugs,
infection (HIV, Bartonella), malignancy (most commonly gastric adenocarcinoma)
Mortality 15-20% (90% before PE)
Modified from Bukowski RM, 1982
9 Hosler et al Arch Path Lab Med 2003
Hosler et al Arch Path Lab Med 2003
AUTOPSY CASES
Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Sadler, J. E. et al. Hematology 2004;2004:407-423
Figure 4. Occurrences of relapses among 18 surviving patients in the Oklahoma TTP-HUS Registry who had severe ADAMTS13 deficiency documented at the time of their initial
diagnosis
Schistocytes
RBC fragments similar to schistocytes can be found in non-TMA-related genetic or acquired RBC disorders (associated with anisopoikilocytosis and a wide range of additional RBC size and morphological changes):
• RBC membrane disorders • thalassemia • megaloblastic anemia • primary myelofibrosis • thermal injuries
Courtesy of Prof. Gina Zini
Courtesy of Prof. Gina Zini
Int J Lab Hematol. 2011 Nov 15
Int J Lab Hematol. 2011 Nov 15
A count on 1000 RBCs offers a reasonable compromise between the precision required and the time needed for the count
1. Br J Haematol. 1995 Mar;89(3):643-4. Thrombotic thrombocytopenic purpura-like syndrome in the absence of schistocytes. Fava S, Galizia AC. Department of Medicine, St Luke's Hospital, G'Mangia, Malta. Thrombotic thrombocytopenic purpura is an uncommon disorder that if left untreated has a very high mortality. Schistocytes are generally considered essential for the diagnosis. A patient is presented with a thrombotic thrombocytopenic purpura-like syndrome in whom schistocytes were persistently absent and who responded to plasmapheresis. PMID: 7734369 [PubMed - indexed for MEDLINE]
1. South Med J. 2005 Mar;98(3):392-5. Thrombotic thrombocytopenic purpura without schistocytes on the peripheral blood smear. Daram SR, Philipneri M, Puri N, Bastani B. Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Saint Louis University School of Medicine, Saint Louis, MO 63110, USA. A hallmark of the clinical syndrome of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is evidence of microangiopathic hemolytic anemia. The presence of schistocytes onthe peripheral blood smear, elevated plasma lactic dehydrogenase, and decreased haptoglobin concentration are used as evidence of microangiopathic hemolytic anemia to make a diagnosis of TTP. This report describes a case of recurrence of TTP in the absence of schistocytes in the peripheral blood smear during the recurrent episode. Although careful attention should be paid to microscopic examination of a blood smear in any patient presenting with acute renal failure and thrombocytopenia, this case emphasizes the need to consider TTP-hemolytic uremic syndrome in the differential diagnosis, even in the absence of peripheral schistocytosis. PMID: 15813170 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Moake JL et al, Unusually large plasma FVIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. NEJM 1982
Copyright ©1997 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Blood 1997;89:3097-3103
Figure 1.
Blood 1997;89:3097-3103
Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Sadler, J. E. et al. Hematology 2004;2004:407-423
Figure 1. Domain structure of the plasma VWF-cleaving metalloprotease, ADAMTS13
Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Sadler, J. E. et al. Hematology 2004;2004:407-423
Figure 2. ADAMTS13 activity in normal and thrombotic thrombocytopenia purpura (TTP) plasma
Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Rieger, M. et al. Blood 2005;106:1262-1267
Figure 1. Anti-ADAMTS13 IgG antibody titers in healthy donors, patients with TMA, thrombocytopenic disorders, and autoimmune diseases other than TMA
Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Rieger, M. et al. Blood 2005;106:1262-1267
Figure 2. Anti-ADAMTS13 IgM antibody titers in healthy donors, patients with TMA, thrombocytopenic disorders, and autoimmune diseases other than TMA
33
Primary: Congenital Acquired idiopathic (autoimmune) : Acute
Relapsing
Secondary: Infections: HIV, E.Coli Pregnancy Drugs: Ticlopidine, quinine, interferon, simvastatin,
CSA Autoimmune disease BMT Malignancy
34
PTT ereditaria Meno del 10% del totale Maschi=femmine Tra i 0 e 4 anni
20% tra i 20 e 30 anni
Frequenti recidive Conosciuta come sindrome
di Upshaw-Schulman Mutazioni del gene
ADAMTS13 sul cromosoma 9q34
PTT acquisita
Circa il 90% di tutti i casi
Femmine 70%
Picco tra i 30 e 40 anni
30% di recidive
Talora scatenata da infezioni o gravidanza (circa il 20%)
Autoanticorpi vs ADAMTS 13
35
Anticorpi inibitori Inibiscono l’attività proteolitica di ADAMTS13 o ne accelerano la
clearance dal plasma legandosi alla proteasi Anticorpi non inibitori
non neutralizzano l’attività in un test di inibizione una moderata attività ADAMTS13 può essere correlata con un
aumento di clearance dal plasma per opsonizzazione o altri meccanismi non noti
Anticorpi inibitori e non inibitori possono essere simultaneamente presenti nei pazienti TTP
Bassi livelli di attività(<5%-10%) ed alto titolo di anticorpi correlano con l’aumento di recidive 1
35
1. Alvarez-Larran A., Ann. Hematol. 2009
Frequency of women among patients with TTP-HUS and frequency of pregnancy among women with TTP-
HUS (1964-2002)
(adapted from George et al, Curr Opin Hematol 2003)
women pregnancy 1st tr. 2nd tr. 3rd tr delivery
1476 / 2229 (66%)
108 / 837
(13%)
8%
16%
30%
47%
From Sanchez-Luceros et al, Blood Coagul Fibrinol 2003
Copyright ©2001 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Mannucci, P. M. et al. Blood 2001;98:2730-2735
Figure 2.
40
YES (usually) Pathology: TTP- platelet and VWF. HUS-Fibrin rich TTP-multisystem, HUS-local Normal ADAMTS 13 in HUS
ADAMTS13 during HELLP syndrome
HELLP Pregnancy Healthy women
Range
vWF:Ag % 314 186 96 48-139
vWF:RCo % 243 140 89 46-142
vWF:CB % 208 152 94 51-155
ADAMTS13% 31 71 101 47-152
From Lattuada et al, Haematologica 2003
Treatment of acute TTP
Rock et al, 1991
Survival of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura
Cataland & Haifeng, Curr Opinion Hematol 2005
47
Anti-CD 20 chimeric monoclonal antibody acts on B-lymphocytes
Used in: acute refractory / acute relapsing TTP electively in patients with IgG antibodies to ADAMTS 13
375mg/m2 IV
24 hours after PEX in acute TTP Weekly therapy
Give 4-8 treatments
monitored via ADAMTS 13 activity & IgG antibody to ADAMTS 13
48
11 reports (2002-2007) 41 patients (1 – 14, median 2 patients) Clinical and laboratory response in 40 of
41 patients (97%) Median follow-up 9 months (range 1 – 25) Relapse at + 13 mo. and +18 mo. in 2 of
40 responders (5%)
Scully et al, BJH 2006
50
1 report (Scully et al, 2006) 11 patients Clinical and laboratory response in 11 of
11 patients (100%) Median follow-up 11 months (range 1 – 33) No relapse during follow-up
Scully et al, BJH 2006
52
0102030405060708090
15.1
2.0
4
29.1
2.0
4
12.1
.05
26.1
.05
9.2
.05
23.2
.05
9.3
.05
23.3
.05
6.4
.05
20.4
.05
4.5
.05
18.5
.05
1.6
.05
15.6
.05
% A
DA
MT
S 1
3 a
cti
vit
y
0
20
40
60
80
100
% Ig
G A
Bs t
o A
DA
MT
S 1
3
ADAMTS 13 activity IgG antibodies to ADAMTS 13
53
0
20
40
60
80
100
120
1 8 58 77 129 136 303 616 786 848 854 891 949
TIME (days)
AD
AM
TS
13
acti
vity
(%
)
0
20
40
60
80
100
IgG
an
tib
od
ies
to A
DA
MT
S 1
3 (%
)
Rituximab Admission X 4 X 4
ADAMTS 13 activity: IgG antibodies to ADAMTS 13:
Acute and elective use of Rituximab
54
pre Rituximab 3/12 post Rituximab pre-Rituximab 3/12 post Rituximab0
100
200
%
ADAMTS 13 activity Anti-IgG antibodies to ADAMTS 13
Scully et al, BJH 2006
Platelet count Pre Rituximab Therapy
pre 1st Rituximab pre 2nd Rituximab pre 3rd Rituximab pre 4th Rituximab0
80
160
240
320
400
plat
elet
cou
nt X
109 /L
56
2 reports (2005) 6 patients ( 1 and 5) Clinical and laboratory response in 6 of 6
patients (100%) Median follow-up 20 months (range 1 – 48) No relapse during follow-up
Fakhouri et al, Blood 2005
Thromb Haemost 2007
59 Heidel, TH 2007
60
Out of 66 patients with antibodies treated with RTX, none had serious adverse events
One patients (treated with concomitant long-term steroids) experienced CMV reactivation
One patient HCV+ had no progression of hepatitis
Incidence quoted 7% (autoTx) to 14% (alloTx) or 0.5% (autoTx) to 0.13% (alloTx)
Review of 6562 patients (Mayo Clin. Proc. 2003; 78: 421): 1.1% (range 0.28% - 4%)
Sem. Thromb. Hemostas. 2006; 32: 98
63
Endothelial cell injury due to toxic conditioning regimens, CMV infection, cyclosporine, a possible graft-vs-host effet on
endothelium, decrease in ADAMTS 13 mortality: 13-23%
64
Intravascular hemolysis (absent haptoglobin)
Red cell fragmentation Increased reticulocytes Elevation LDH Drop in platelet count (< 100,000) Negative Coomb’s test (Absence of DIC)
65
In the Mayo Clinic series (10 patients) 80% of the patients had changes in mental status and 90% had renal insufficiency.
Stavrou & Lazarus, MJHID 2010
67
Discontinuation of cyclosporin Plasma exchange Antithrombin concentrate Defibrotide High-dose intravenous immunoglobulins
68 68
69
Microangiopatia trombotica complemento-mediata con prevalente interessamento del parenchima renale Insufficienza renale acuta Emolisi intravascolare massiva Insufficienza del microcircolo con interessamento
multiorgano: Cervello (frequente) Polmoni Apparato cardiovascolare (ipertensione, cardiopatia)
70
SEU tipica SEU atipica
Più rara
Scatenata da stress (infezioni,
chirurgia...) spesso nessun fattore è individuabile
ESRD nel 50% dei casi
Elevata mortalità (>25% a 5 anni)
Recidive frequenti
Più comune Indotta dalla tossina di Shiga (Stx)
secreta da ceppi di E. Coli (0157:H7) Frequente anamnesi positiva per
diarrea emorragica Significative sequele renali nel
25% dei casi Morte od ESRD nel 12% dei casi Non recidiva
1Upadhyaya K et al. Pediatric. 1980;65:115-20; 2Stella Shin H et al. ASN 2011; abstract: TH-PO371; 3Gallo EG et al. Pediatr Nephrol. 1995;9:117-9; 4Palermo MS et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009;7:697-707; 5Stahl AL et al. Blood 2011;117:5503-13; 6Mache C et al. International Conference on HUS-MPGN-PNH 2010; abstract ; 7Thurman J. CJASN. 2009; 1920-4; 8Orth D et al. J Immunol 2009;182:6394-40; 9Morigi M et al. J Immunol. Epub 2011; 10Chandler WL et al. N Engl J Med. 2002;346:23-32. 11Frank C et al. N Engl J Med. Epub 2011; 12Garg AX et al. JAMA. 2003;290:1360-70; 136. 13Schlieper A. Arch Dis Child. 1999;80:214-20; 14Schlieper A. Archives of Disease in Childhood 1992, 67:930-4; 15Noris M et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1035-50; 16Bitzan M et al. Thromb Hemost. 2010;36:594-610.
71
La diarrea è una caratteristica comune nella SEUa
Percezione: pazienti con storia di diarrea “È la STEC-SEU”
Evidenze mediche: diarrea emorragica o senza sangue è
riportata nel 30% dei pazienti affetti da SEUa 1
La terminologia D+ e D- non consente una differenziazione
accurata fra STEC-SEU e SEUa
STEC-SEU precedentemente denominata SEU diarrea positiva/D+
SEUa precedentemente denominata SEU diarrea negativa/D- 2
1. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7:23-35. 2. Ohanian M et al. Clin Pharmacol. 2011;3:5-12. 71
72
Il sistema del complemento rappresenta una componente del sistema immunitario1
È costituito da proteine solubili e di membrana che interagiscono reciprocamente
È composto da tre vie di attivazione con una sequenza effettrice finale comune Classica della Lectina Alternativa
sempre attiva grazie all’idrolisi basale del C3 e legame con il Fattore B
72
I componenti vengono indicati con la lettera C, seguita da un numero
I componenti specifici vengono indicati con le lettere maiuscole B e D
1. Holers VM et al. Immunol Rev. 2008;223:300-316.
73
74
75
• Nella SEU tipica, la tossina batterica determina l’attivazione del complemento verso gli endoteli vascolari – La shiga toxin causa la morte delle cellule epiteliali intestinali bloccandone la sintesi proteica
→ Diarrea emorragica − Una volta penetrata in circolo la tox
→Attiva il complemento come risposta all’infezione →Danneggia direttamente l’endotelio
• al quale si lega tramite un recettere uguale a quello presente sull’epitelio intestinale
attivando così la via alternativa del complemento
1. C. Loirat , J. Saland, M. Bitzan in Press 2012 2. del Conde I et al. J Exp Med 2005;201:871-879 3. D. Orth J. Immunol. 2009 182,6394-6400 75
Shiga-Tox
Ribosomi
76
77
• Nella SEU atipica, l’attivazione del complemento
contro gli endoteli è provocata da
– un deficit congenito di proteine di regolazione del
complemento
– produzione di anticorpi contro le proteine di regolazione
del complemento
1. C. Loirat , J. Saland, M. Bitzan in Press 2012 2. del Conde I et al. J Exp Med 2005;201:871-879 3. D. Orth J. Immunol. 2009 182,6394-6400 77
78
79
Proteina Effetto % Prognosi Trapianto
Fattore H Nessun legame sull’endotelio 25 Morte o ESRD 75% Recidiva 80-90%
Fattore H (R1-R3) Autoanticorpi anti-FH 6 ESRD 35% Recidiva 20%
MCP Assenza sulla membrana 12,5 Morte o ESRD <20% Recidiva 15%
Fattore I, B C3 convertasi stabilizzata
I: 7% B: 2%
Morte o ESRD 70% Recidiva 75% (I)
C3 Resistenza all’inattivazione 7% Morte o ESRD 60% Recidiva 50%
M. Noris, N Engl J Med 2009;361:1676-87 79
80
81
C5b-9 Membrane Attack Complex
Cell Lysis Proinflammatory Platelet Activation Leukocyte/Monocyte
Activation Endothelial Activation Prothrombotic
Cell Destruction Inflammation Thrombosis
Anaphylaxis Inflammation Thrombosis
C5a Potent Anaphylatoxin Chemotaxis Proinflammatory Leukocyte/Monocyte
Activation Endothelial Activation Prothrombotic
Lectin Pathway Alternative Pathway Classical Pathway
C3 Immune Complex Clearance Microbial Opsonization
C3 + H2O Alwais active (chronic)
C5
Pro
xim
al
Te
rmin
al
81
82
Modified from: Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-60. Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545. Noris M et al. NEJM. 2009; 361:1676-87. Stahl A, et al. Blood 2008;111:5307-15. Camous L et al. Blood. 2011;117:1340-9. 82
83 H.-M. Tsai / Transfusion Medicine Reviews 28 (2014) 187–197
84
La diagnosi di SEUa
non è legata all’identificazione
di una mutazione genetica
non viene identificata nel 30-50 % dei pazienti
84 M. Noris M. et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: 1844-1859
85
Conseguenze Nessuna
mutazione
identificata
Mutazione
identificata
% di pazienti che muore o esita a ESRD con la prima manifestazione clinica1,2
28-37% 40-44%
% di pazienti che muore , necessita di dialisi, o subisce un danno renale cronico entro il primo anno dopo la diagnosi2
66% 63%
% di pazienti che muore o necessita di dialisi nel lungo periodo2
51% 57%
.J. Caprioli et al. Blood. 2006;108:1267-1272 85
86
L’ incidenza della SEU atipica è stimata in 1-2
casi/milione/anno
20% a carattere familiare
nel bambino sotto i 5 aa: 6,1 casi/milione/anno
SEU tipica 10 volte più frequente
TTP (diagnosi differenziale): 4 casi/milione/anno
Noris e Remuzzi, NEJM, 2009 361:1676-87
87
Insufficienza renale acuta Ematuria macroscopica Febbre Incremento della
creatininemia e dell’azotemia
Anemia acuta Emoglobina < 8 g/dL Test di Coombs negativo Schistocitosi (fino al 10%)
Piastrinopenia da consumo
Altri segni LDH ↑ Bilirubina indiretta ↑ Aptoglobina ↓
Complementemia C3 serico normale nell’80%
dei pazienti Fattore H (CFH) livelli
plasmatici normali nello 87% dei pazienti con mutazione CFH
1. McCrae, K., Sadler, J., Cines, D. (2005). 2. R. Hoffman, Hematology Basic Principles and Practice (4th.
Edition). Chpt 132, pp2287-2304 3. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859
88
1. Sallee M et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2028-2032 2. Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:239 3. Noris M, et al. CJASN. 2010;10:1844-1859. 4. Noris M, et al. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687.
Insorgenza violenta ed improvvisa che può
portare rapidamente a perdita di organi vitali
ed a morte 1,2
Il 33-40% dei pazienti muore o esita in
insufficienza renale terminale (ESRD) con la
prima manifestazione clinica3,4
89
Dovuta ad un deficit genetico
dei fattori di regolazione del
complemento la SEUa è una
malattia cronica e progressiva
Il progressivo peggioramento della
funzionalità di organi vitali può
portare fino alla loro insufficienza
e/o a morte prematura
M. Noris et al. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687 J. Caprioli et al Blood. 2006; 108:1267-72
No. at Risk 40 27 20 7 12
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00 0 3 6 25 12.5
Cum
ulat
ive
Frac
tion
of P
atie
nts
Free
of E
vent
s
Follow-up (months)
90
Breve termine
• Plasma terapia (PT)
• Dialisi
• Anti-ipertensivi
• Steroidi
• IVIg
• Anticoagulanti
Lungo termine
• Plasma terapia (infusione o aferesi)
• Terapia immunosoppressiva (pazienti con autoanticorpi)
• Dialisi • Nefrectomia • Trapianto renale (MCP; anti-
FH) • Trapianto di rene e fegato
(FH, FI, FB)
91
*
22
59
23
61
1
21
41
61
1 mese 6 mesi
Morte, ESRD ,TMA (%)
PE/PI (n =22) no PT (n=23) *M. Noris: Clin J Am Soc Nephrol 5: 1844–1859, 2010 ‡A. L. Sellier-Leclerc: J Am Soc Nephrol 18: 2392–2400, 2007
I benefici della plasma terapia non sono chiari per la maggior parte dei pazienti ǂ
ǂ
92
Combined liver-kidney transplantation has
been attempted in some patients, although
it is a high-risk procedure with up to a 50%
mortality rate
Bresin E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1(1):88-99.
93
Unadjusted 5-year survival rates
for pat ients with aHUS and ESRD
on dialysis: 35% to 39%1,2
1. Collins AJ et al. 2009 Ann. Data Report. Am J Kidney Dis. 2010;55(1 Suppl1):S1-S7. 2. ERA-EDTA Registry Annual Report 2011. Academic Medical Center, Department of Medical
Informatics, Amsterdam, The Netherlands. 2013
94
PTT E SEUa, si presentano clinicamente in
modo simile e sono state storicamente
raggruppate come TTP/HUS
Nel passato, il trattamento disponibile era lo
stesso per entrambe le patologie e non
richiedeva una diagnosi differenziale
94
1. Bianchi V et al. Blood. 2002;100:710-713. 2. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36:673-681
95
La SEUa colpisce i pazienti a tutte le età Percezione: bambino “si tratta di SEUa”; adulti “si tratta di TTP” Evidenza medica: il 40% dei pazienti affetti da SEUa sono adulti 1
I pazienti affetti da SEUa manifestano spesso interessamento del SNC Percezione: il paziente manifesta sintomi neurologici “è una TTP” Evidenza medica: fino al 48% dei casi segnalati di SEUa mostrano disfunzione neurologica 2
L'attività di ADAMTS13 permette di differenziare la SEUa dalla TTP Percezione: i sintomi clinici permettono la differenziazione tra SEUa e TTP Evidenza medica: la ridottissima attività di ADAMTS13 differenzia la TTP (≤5 %) 3-5
1. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;10:1844-1859. 2. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-521. 3. Tsai HM. Int J Hematol. 2010;91:1-19. 4. Sellier-Leclerc AL et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400. 5. Bianchi V et al. Blood. 2002;110:710-713.
La sola manifestazione clinica non permette di differenziare completamente la SEUa dalla TTP
95
96
"A single laboratory test may enable
physicians to distinguish TTP from HUS"
J. Moake et N. Engl J Med.1982;307:1432-5
ADAMTS 13 • Valore della determinazione dell’attività • Riscontro di autoanticorpi
97
L’attività di ADAMTS 13 tra il 5% e il 10 % è sufficiente per prevenire la formazione di trombi piastrinici nel microcircolo 1
La specificità del deficit severo di ADAMTS 13 (attività <5%) nel discriminare tra la TTP acuta dalla HUS è di oltre il 90% 2
1. Sasahara Y, et al. Int J Hematol. 2001;74:109-114 2. Bianchi et al, Blood. 2002;100:710-713
98
Valutare l'attività di ADAMTS13 e il test per Shiga-tossina/EHEC*
Trombocitopenia1,2
Conta piastrinica < 150.000 o >25% riduzione
dal basale 1
Insufficienza renale2,9-11
Livelli elevati di creatinina 9 e/o Ridotta filtrazione glomerulare 2,9 e/o Pressione sanguigna elevata 10 e/o
Analisi delle urine anormali 11
Sintomi neurologici 4-8:
Confusione 4,5 e/o Convulsioni 6,7 e/o
Altri disturbi cerebrali 5,8
Sintomi gastrointestinali 2,6,12:
Diarrea con o senza sangue12 e/o Nausea/vomito 6 e/o
Dolore addominale 6 e/o Gastroenteriti 2
Emolisi microangiopatica 2,3
Schistociti 2,3 e/o Livelli elevati di LDH2 e/o Ridotta aptoglobina2 e/o
Ridotta emoglobina2 con uno o più dei seguenti
>5% attività di ADAMTS1314 Shiga-tossina/EHEC positivo 17
TTP SEUa ‡ STEC-SEU *
≤5% attività di ADAMTS1314-16
‡ L’identificazione di una mutazione genetica non è necessaria per diagnosticare la SEUa 12 *Test Shiga-tossina/EHEC con storia/presenza di sintomi gastrointestinali
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98
99
Eculizumab è indicato in tutte le forme di
SEUa indipendentemente dalla presenza
di una mutazione genetica
Eculizumab può essere utilizzato nei
pazienti in dialisi e nel pre e post trapianto
99
Agenzia Europea per i Medicinali. Novembre 2011
100
C5
Pros
sim
ale
Term
inal
e
1. Soliris ® (eculizumab) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Alexion Europe SAS; 2012. 2. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-1264. 3. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066. 4. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395.
C5a
Soliris
Funzioni prossimali del complemento rimangono intatte 1,2
• Anafilassitossina debole 2,4
• Clerance complesso immunitario 2
• Opsonizzazione microbica 2
Attività del complemento terminale C5a e C5b-9 bloccata 1,2
Soliris si lega con alta affinità a C5 1,2
Cascata del complemento 2,3
C5b-9 C5b
C3 C3a
C3b
100
101
Safety & Efficacy of Eculizumab in aHUS Patients Resistant to Plasma Therapy
Safety & Efficacy of Eculizumab in aHUS Patients on Chronic
Plasma Therapy Long-term Extension
Studies
102
Mean creatinine reduced 48% across the entire population
Mean Change From Baseline: 96 ± x10921 x10 /L (p <0.0001 )
Clinical evidence of progressing TMA
n=17
103
76
88 88
0
20
40
60
80
100
6 mesi 1 anno 2 anni
Patie
nts A
chie
ving
Hem
atol
ogic
N
orm
aliz
atio
n (%
) Conta piastrinica e livello di LDH normali per ≥2 misurazioni consecutive, ≥4 sett
13/17 15/17 15/17
Clinical evidence of progressing TMA
104 Long duration of disease and chronic kidney damage
105 Long duration of disease and chronic kidney damage
106
adverse events reported as possibility, probably or definitely related to study
Safety
107
Eculizumab è indicato nel trattamento di pazienti
adulti e pediatrici affetti da
Emoglobinuria parossistica notturna (EPN).
In tutte le forme di SEU atipica indipendentemente
dalla presenza di una mutazione genetica
Eculizumab può essere utilizzato nei pazienti in dialisi e nel
pre e post trapianto
108
q14d
La soluzione diluita di Eculizumab deve essere somministrata mediante una
infusione endovenosa della durata di 25 – 45 minuti tramite una fleboclisi a
caduta, una pompa a siringa o una pompa per infusione
109
Tutti i pazienti devono essere vaccinati contro il meningococco almeno 2 settimane prima del trattamento con Eculizumab
I pazienti trattati prima che siano trascorse 2 settimane dalla somministrazione del vaccino devono essere sottoposti ad una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione
109
110
111
112
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