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Università di Roma TOR VERGATACL in Medicina
Biochimica (Prof L. Avigliano)
GENERALITA’ SUL METABOLISMO
DIGESTIONE ED ASSORBIMENTO DEI CARBOIDRATI
GLICOLISI
ENERGIA per
gradiente elettrochimico (Na/K ATPasi) processi biosintetici (es. sintesi proteica) trasporto di molecole transmembrana trasduzione del segnale lavoro meccanico (respirazione, contrazione cardiaca,
contrazione muscolare)
FONTI DI ENERGIA- carboidrati GLUCOSIO- trigliceridi ACIDI GRASSI- scheletro carbonioso degli amminoacidi
RESA ENERGETICA ~ 35 %
“SOTTOPRODOTTI” calore, CO2, H2O, NH3 ( urea)
UTILIZZAZIONE D’ENERGIA A RIPOSO organo
fegato
sistema nervoso 3% peso corporeo
muscolo
stomaco e intestino
cuore
rene
polmoni
altro
Na/K ATPasi
sintesi proteine
miosina ATPasi
calcio ATPasi
ciclo dei substrati
alltro
consumo ATP
METABOLISMO
VIA METABOLICA - METABOLITA- ENERGIA
CATABOLISMO - REAZIONI ESOERGONICHEDEGRADAZIONEDEIDROGENAZIONE (NAD+, NADP+, FAD)PRODUZIONE DI ATP
ANABOLISMO - REAZIONI ENDOERGONICHESINTESIIDROGENAZIONE (NADPH + H+) CONSUMO DI ATP
Metaboliti in comune Meccanismi di controllo regolano il flusso metabolico Diversa localizzazione cellulare e d’organo
DEIDROGENASI
NAD+ NADH + H+
NON LEGATO COVALENTEMENTE
OSSIDA: ALCOL ALDEIDE/CHETONE ACIDO
NADP+ NADPH + H+
FAD FADH2 LEGATO COVALENTEMENTE ( enzima di membrana, esempio Complesso II)
OSSIDA: IDROCARBURO saturo IDROCARBURO insaturo (+ H2O ALCOL)
Componenti della DIETANUTRIENTI:glucidi, lipidi, proteine, vitamine, minerali
NUTRIENTI ESSENZIALI L’organismo è incapace di sintetizzarli e devono essere assunti con la dietaacidi grassi 6 ed 3, alcuni amminoacidi, minerali,quasi tutte le vitamine
DIETA
BIOSINTESI
RISERVE
Il nutriente per essere utilizzato deve prima subire i processi di
- Digestione
Polimero monomero - per scissione idrolitica
- Assorbimento
lume intestinale enterocita circolo (plasma, linfa)
MALASSORBIMENTO Difetti digestione /assorbimento
DIGESTIONE
BOCCA saliva: digestione amido (-amilasi)
STOMACO digestione proteine (e trigliceridi)- HCl - zimogeni ed enzimi (pepsinogeno) - fattore intrinseco (assorbimento vit B12)
INTESTINO TENUE digestione proteine, carboidrati, lipidi bile - funzione digestiva, HCO3
-, sali biliari-funzione escretoria ( sostanze lipofile, quali pigmenti biliari, farmaci)
secrezione pancreatica: HCO3-, zimogeni ed enzimi
COLON fermentazione batterica
secrezione conseguenze
—————————————————————————
HCl assorbimento ferro (anemia)
fattore intrinseco assorbimento vit B12
sali biliari assorbimento lipidi e vit liposolubili
enzimi pancreatici digestione di tutti gli alimenti
ALTERAZIONI
unica fonte energetica utilizzabile in assenza di O2
fonte obbligata per eritrocita
fonte di energia per il sistema nervoso strettamente aerobica
fonte energetica di riserva scarsa rispetto ai trigliceridi ma prontamente utilizzabile-glicogeno epatico (50-100 g sufficienti per 8-12 h, a riposo)-glicogeno muscolare (400 g totali)
facilita il metabolismo lipidico con scarso glucosio (es digiuno) si formano i corpi chetonici
risparmia le proteinein assenza di glucosio si ha biosintesi di glucosio - gluconeogenesi -da glicerolo ed amminoacidi
glucosio vs acido grasso
FONTI DI GLUCOSIO
DIETAAMIDO, saccarosio, lattosio
RISERVE Glicogeno epatico
BIOSINTESIGluconeogenesi epatica
80% amilopectina legame 1-4 ed 1-6
-amilasi salivare-amilasi pancreatica endoglicosidasi
20% amiloso legame 1-4
AMIDO ALIMENTARE
maltosio G–G
maltotrioso G–G–G
idrolizza legame 1-4
POLISACCARIDI
Cellulosa: non sintetizziamo enzimi in gradi di idrolizzare il legame Glu 1-4 Glu
destrinaG–G
G–G–G
DISACCARIDI: idrolizzati da enzimi sintetizzati dall’enterocita e
siti sulla membrana plasmatica
-glicosidasi
maltasi scinde legame Glu 1-4 Glu
saccarasi scinde legame Glu 1-2 Fru
isomaltasi scinde legame Glu 1-6 Glu
-galattosidasi
lattasi scinde legame Gal 1-4 Glu
IPOLACTASIA: Polimorfismo genetico porta a
Fenotipo “non persistente”: adulto cala al 10%, stato ancestrale normale nei mammiferi
Fenotipo “persistente”: stessi livelli nell’adulto -popolazione nord Europa e
area mediterranea - (mutazione 6.000-9.000 anni fa con la pastorizia; per favorire assorbimento di calcio nei popoli nordici)
Trasporto attivo contro gradiente
cotrasportatore Na+/glucosio (SGLT1)
Trasporto mediato secondo gradiente
trasportatori del glucosio GLUT
ASSORBIMENTO dei MONOSACCARIDIm
emb
rana
ba
so
-late
rale
mem
bra
na
apic
ale
GLUT2
GLUT5
SGLT1
Na+/K+-ATPasi
Glu
Gal
Na+
Fru
glicemia dopo digiuno notturno ~ 5 mM (80 mg/dL)
3,5 mM (digiuno prolungato) 7,2 mM (ricco pasto glucidico)
glicosuria 9-10 mM
Metabolismo glucidico regolato da ormoni
insulina: ipoglicemizzante
glucagone, cortisolo, adrenalina: iperglicemizzanti
danno da eccesso di glucosio
il gruppo aldeidico è un gruppo reattivo che porta a
- glicazione non enzimatica di proteine il gruppo aldeidico reagisce con il gruppo amminico di proteine il livello di Hb glicosilata è un indice del controllo glicemico
- autoossidazione e formazione di ROS (specie reattive dell’ossigeno)
GLUT proteine di trasporto di glucosio attraverso la membranaTrasporto bidirezionale, indipendente da ATP
finora identificate 12 isoforme (GLU1 GLUT12 da geni diversi)
GLUT1 eritrocita, ubiquitario insulina indipendenteGLUT2 intestiono, fegato, isole pancreatiche insulina indipendente GLUT3 cervello insulina indipendenteGLUT4 muscolo, tessuto adiposo regolato dall’insulinaGLUT5 intestino (specifico per fruttosio)
Isoforme diverse per specificità di substrato e parametri cinetici
GLUT1 Km 3 mMGLUT2 Km 17 mM - bassa affinità mai saturo, flusso lineare con
concentrazione di GluGLUT3 Km 1,7 mM - alta affinità, saturo anche a basse conc GluGLUT4 Km 5 mM
GLUT 4 - riserva intracellulare. In seguito allo stimolo dell’insulina, GLUT4 va incontro a rapida traslocazione sulla membrana, con aumento dell’attività di trasporto
Trasporto descritto da una funzione Michaelis - Menten
Gex + T GT Gint + T
con una cinetica di saturazione
V = Vmax –––––––– Vmax = kcat TGex
Km + Gex
specifico e dipende daLivello del trasportatoreAffinità del trasportatore per il glucosioCapacità di turnover del trasportatore
A B
B: Parte iniziale ingrandita delle curve Anella curva con alta Km (in rosso ) la parte iniziale appare rettilinea
Risultato: trasporto mediato ma velocità indipendente dal trasportatore e dipendente dal gradiente di concentrazione (come nel trasporto passivo)
v
Cex
v
Cex
ESOCHINASI alta affinità (Km = 0,1 mM) cervello, muscolo, ubiquitaria- funziona in presenza di bassa disponibilità di glucosio- non specifica- inibita dal prodotto G6P
GLUCOCHINASI epatica bassa affinità (Km = 5 mM)- funziona in presenza di alta disponibilità di glucosio- specifica per il glucosio- non inibita dal prodotto G6P- inducibile (ormoni, dieta)
insulina glucosio digiuno diabete (conseguente alta glicemia)
qualunque sia il destino metabolico G + Mg-ATP G6P(glicogenosintesi, glicolisi, via dei pentosiP, ac glucuronico)
G6P FOSFATASI epatica G6P + H2O G + Pi
CONTROLLO GLICEMIA
G6P punto di arrivo di glicogenolisi e gluconeogenesi
GLICOLISI
GLICOLISI
unica via in grado di produrre ATP in assenza di O2
tramite
FOSFORILAZIONE A LIVELLO DEL SUBSTRATO
Resa energetica della glicolisi anaerobica:
5% rispetto alla fosforilazione ossidativa ma più rapida
Matthews -van Holde
ESISTONO DUE MECCANISMI PER LA SINTESI DELL’ATP
MITOCONDRIALEfosforilazione ossidativa: richiede gradiente di membrana
CITOPLASMATICAfosforilazione a livello del substrato: avviene in soluzione, pertanto il legame ad alta energia deve essere trasferito direttamente da un composto ad un altro
Intermedi della glicolisi sono 2 composti fosforilati con Go’ di idrolisi più esoergonico del legame fosfoanidridico presente nell’ ATP ( -31 KJ/mol)
fosfo enolpiruvato (Go’ di idrolisi = - 62 KJ/mol)
1-3 bis fosfoglicerato (Go’ di idrolisi = - 49 KJ/mol)
LEGAMI AD “ALTA ENERGIA”
legami la cui idrolisi è fortemente esoergonica > 25 kJ/mol
Fosfo anidrideFosfo guanidinaAcil fosfatoEnol fosfato
- 62 enol-fosfato
- 49 acil-fosfato
-31 fosfo-anidride
-14 estere
-10 estere
Go’ di idrolisi (KJ/mol)
N.B. le tappe della glicolisi sono reversibili tranne la 1, 3 e 10
Le tappe reversibili sono pertanto utilizzate anche per il processo di
gluconeogenesi
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