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Dr. Eustachio D’Errico
Un Caso di Sclerosi Laterale Amiotrofica
Caso clinico
U 73 anni
Anamnesi familiare negativa per malattie neurologiche
Non storia di attività sportiva agonistica o esposizione a tossiciambientali
APR: Ipertensione arteriosa e glaucoma lieve in trattamento
luglio 2010: giunge alla nostra osservazione a seguito di richiesta diconsulenza specialistica dalla UO Pneumologia Universitaria, dove ilpaziente era ricoverato per insufficienza respiratoria
DiffusioneAprile 2010
deficit di forza progressivo ai 4 artidifficoltà nell’articolazione della parola
episodi di disfagia per i liquidi Calo ponderale kg 3
Luglio 2010Insufficienza respiratoria
ricovero c/o UO Pneumologia Universitaria del Policlinico di Bari
Caso clinico
Esordio clinicoMarzo 2010
deficit dei muscoli estensori del collo capo cadenteIpostenia mano destra Dispnea per sforzi lievi
Caso clinico Luglio 2010 Valutazione neurologicaDistretto bulbaredispnea, disfagia prevalente per i liquidi, disartria medio-lieve, ipotrofia della linguasenza fascicolazioni, labilità emotiva;Distretto spinalefascicolazioni ai 4 arti, ipotrofia, tetraipostenia ipostenia marcata dei muscoli delcollo con caduta del capo. ROT iperelicitabili ai 4 arti. Babinski e Hoffman bilateraleALSFRS-r21/48.
Elettromiografia: perdita unità motoria, potenziali di denervazione, fascicolazioni alivello di muscoli sternocleidomastoideo, trapezio, deltoide, bicipite, tibialeanteriore , quadricipite (sofferenza del II motoneurone).PEM: disturbo della conduzione nervosa lungo il tratto cortico-spinale connessoall’aidx (sofferenza del I motoneurone).Indagine genetica: mutazione R115C SOD1 (pervenuta gennaio 2011). TARDBP,FUS, ANG, C9ORF72: negative.
DiagnosiSLA definita secondo El Escorial revised criteria.
Caso clinico Luglio 2010 Valutazione Pneumologica
Valutazione obiettiva : inefficacia della tosse. Dispnea. Rumori umidi allebasiEGA: ipossiemia PO2 65mmHg, PCO2 47 mmHgEsame spirometrico FVC 48%, SNIP <40
deficit ventilatorio di tipo restrittivoMonitoraggio cardiorespiratorio notturno: episodi frequenti didesaturazioni ossimetriche , apnee.
Valutazione Otorino
Fibrolaringoscopia: incostante ristagno nei recessi faringei
Deficit ventilatorio di tipo restrittivoInefficacia tosse
Disfagia
Caso clinico: follow up
Da Luglio 2010 a Ottobre 2010 progressivo erapido peggioramento delle funzioni motorie,della respirazione, della deglutizione e fonazione
Dicembre 2010
Anartria
Insufficienza respiratoria severa.
Episodio di ab-ingestis
Ricovero in Rianimazione
Tracheostomia
PEG
Da Dicembre 2010 ad oggi
Quadro clinico
Paziente domiciliato
a) Allettato per grave tetraparesib) Ventilato meccanicamente tramite tracheostomia,c) Alimentato tramite PEG.d) Utilizzo di comunicatore a controllo oculare e sintesi vocalee) Utilizzo di strategie informatiche impiantate in casa per meglio
controllare l’ambiente circostante e rispondere alle comuni esigenzequotidiane
Caso clinico: follow up
Caso clinico: Aspetti
• Età d’esordio avanzata (73aa) e progressione molto rapida (7 mesi tra esordio etracheostomia).
• Apparentemente sALS;tuttavia evidenza di una nuova mutazione SOD1 in eterozigosi, a livello del codone115 dell’esone 4 (R115C) sostituzione di un arginina (aa +) con una cisteina (aaneutro) alterata conformazione enzimatica quaternaria elevata tossicitàenzimatica.
• In letteratura è stata descritta (Kostrzeva, 1994) in eterozigosi una mutazionesimile del gene SOD1, R115G (argininaglicina), responsabile di una forma di SLAaggressiva e ad esordio tardivo (Rabe, 2010).
• Evidentemente il codone 115 dell’esone 4 codifica l’aminoacido che riveste unruolo cruciale della struttura proteica della SOD1.
• Lo stretto rapporto genotipo-fenotipo non è la regola a volte le fALS e le sALSsono indistinguibili.
• Fattori determinanti: altri geni, ambiente.
Caso clinico: segnalare
Fenotipo: Genetica
Fenotipo: Genetica
Fenotipo: Genetica
Genetica: Quando???
Eterogeneità fenotipica: multifattoriale
SLA: espressione clinica finale dell’interazione di una serie di processibiologici disfunzionanti, nessuno dei quali, preso singolarmente, può essereconsiderato responsabile unico della patologia.- eccito-tossicità da glutammato- disfunzione mitocondriale- stress ossidativo- neuroinfiammazione- misfolding proteico
Alterato metabolismo delle proteine del citoscheletro motoneuronale.
PREDISPOSIZIONE GENETICA
“ALS genetic database” http://alsod.iop.kcl.ac.uk
FATTORI AMBIENTALIFATTORE TEMPO
Al-Chalabi A, Hardiman O. The epidemiology of ALS: a conspiracy of genes, environment and time. Nat Rev Neurol. 2013 Oct 15.
ETEROGENEITÁ FENOTIPICA E SPREADING DI MALATTIA
L’elevata eterogeneità fenotipica della SLA è indicativa di una differenteespressione del danno motoneuronale.
Tre variabili principali, indipendenti tra loro:
• il tipo di esordio: focale; la sede è casuale.
• il grado di compromissione dell’UMN e LMN: variabile in ciascun distrettocorporeo.
• la velocità di progressione dei segni di UMN e LMN: variabile ereciprocamente indipendente.
Fenotipo: Clinica
Segni di coinvolgimento di primoprimomotoneurone (UMN)
Segni di coinvolgimento disecondosecondo motoneurone (LMN)
• Ipertono muscolare• Iperreflessia osteo-tendinea• Riflessi patologici
• Paresi flaccida• Ipotrofia muscolare• Fascicolazioni• Crampi• Ipo/Areflessia osteo-tendinea
• Riso e pianto spastico• Sbadiglio forzato• Clono della mandibola• Segno del grugno
• Fascicolazioni linguali• Disfagia• Disartria• Dispnea• Scialorrea• Ipostenia mm masticatori
FenotipoBulbare
FenotipoSpinale
SLA: non solo sistema motorio
- Decadimento cognitivo- Alterazioni comportamentali- Sistema sensitivo
Fenotipo: Clinica
Curare, o meglio trattare
Riluzolo: 50 mg cp, 1 cp x2/die
Incrementa la sopravvivenza di circa 3-4 mesi
(Bensimon G,N Engl J Med 1994; Lacomblez L, Lancet 1996) .
Effetti collaterali: fatica, sonnolenza, nausea, alvo diarroico,
vertigini, incremento enzimi epatici, ipercheratosi.
Unico farmaco specifico
Malato SLA
MMG
FisiatraADI
Famiglia/CaregiverRianimatore
ORL
Pneumologo
Neurologo
Gastroenterologo
Curare o meglio PRENDERSI CURA
Assistente sociale
Fisioterapista/logopedista
ASSISTENZA H24
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
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