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2013/2014 Licenciatura em Biologia Humana Biologia do Desenvolvimento. Um modelo de metaplasia do esófago. Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Daniela Marques nº30355 Jessica Pincante nº30639. Esófago de Barrett. Refluxo gastroesofágico e desenvolvimento de metaplasia. - PowerPoint PPT Presentation
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Um modelo de metaplasia do esófago
Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Daniela Marques nº30355
Jessica Pincante nº30639
2013/2014Licenciatura em Biologia Humana
Biologia do Desenvolvimento
Esófago de Barrett
Refluxo gastroesofágico e desenvolvimento de metaplasia
O refluxo gastroesofágico descreve o refluxo crónico de ácido gástrico ou fluído biliar para o esófago, resultando em metaplasias,
nomeadamente Esófago de Barrett.
O esófago de Barret é caracterizado por uma metaplasia em que o epitélio do esófago é substituído por um outro tipo de epitélio, morfologicamente semelhante ao epitélio normal do intestino.
O esófago de Barrett trata-se de uma condição pré maligna associada ao aumento do risco de cancro do esófago, em especial,
o adenocarcinoma do esófago.
• Caracteriza-se por uma anomalia no fecho do esfíncter inferior do Esófago, permitindo a passagem dos ácidos para o esófago.
• Associado a hábitos alimentares, obesidade, hérnia discal, tabagismo e por vezes álcool.
• Só 3-5% dos casos com EB evoluem para adenocarcinoma, no entanto este último tem uma incidência de cerca de 90%. Na maioria dos casos é fatal.
Alterações/Anomalias Genéticas
Anomalias genómicas:
do esófago de barrett, incluem a perda de informação genética
(especialmente perda de 9p21, 5q, 13q, 17p e 18q)
para a doença progressiva, há um desequilíbrio mais extenso, incluindo o ganho ou perda de informação genética (especialmente ganhar 2p, 8q e 20q; e
perda de 18q que resulta na transformação de SMAD4)
Também foram identificados vários miRNAs que são desregulados no Esófago de Barrett em progressão para adenocarcinoma do esófago, nomeadamente miR-196, -194, -200, -141 e -21.
Alterações/Anomalias Genéticas
Todas estas anomalias genéticas causam desregulamentações consecutivas , por exemplo, nos genes supressores de tumor (p53, perda de 17p), nos receptores do factor de crescimento (TGF-α, factor de crescimento transformador) e/ou nos factores regulatórios do ciclo celular (ciclina D1).
Marcadores de diagnóstico e prognóstico
NF-kB AFAP1-AS1
TP53 e CDKN2A
NF-kB
NF-kB
ApoptoseInvasão celular
Proliferação celular
Sobrevivência celular
Angiogénese
A sua inibição leva ao desenvolvimento de adenocarcinoma
do esófago associado ao esófago de barrett
AFAP1-AS1
Alterações na metilação estão associados ao esófago de Barrett e ao adenocarcinoma do esófago, destancando-se a hipometilação de DNA não codificante e expressão exagerada do AFAP1-AS1.
A hipometilação está associada à expressão exagerada de AFAP1-AS1, que resulta em efeitos pró cancerígenos nas células do esófago.
AFAP1-AS1
AFAP1-AS1
Proliferação celular
Migração celular
Invasão celular
Apoptose
resulta em efeitos
cancerígenos nas células do esófago
TP53 e CDKN2A
Alterações que desregulam o
crescimento celular
Activação de oncogenes e inibição de genes
supressores de tumor
Resultam em alterações morfológicas do tecido
do esófago
A instabilidade genómica está relacionada com as classificações mais graves de esófago de barrett, sendo que pode também ter um elevado risco de progressão para adenocarcinoma do esófago.
TP53 e CDKN2A
Dentro destas alterações genéticas, mutações adjacentes aos genes supressores de tumor TP53 e CDKN2A têm sido associadas com um
elevado risco de progressão de esófago de Barrett para adenocarcinoma do esófago.
Assim, quanto maior a quantidade de alterações adjacentes a estes genes, maior é o risco de
progressão de Esófago de Barrett para Adenocarcinoma do Esófago.
Potenciação ou Inibição entre Marcadores
Proteína do retinoblastoma, ciclinas e quinases dependente
de ciclinas (CDKs)
Factores de Crescimento
Apoptose
Fase G1
R
Fase S
Fase G2
Rb ( gene supressor tumoral, com papel no controle do ciclo celular e da apoptose)
Regulada por fatores externos, principalmente de interações entre a proteína do retinoblastoma (Rb), ciclinas e quinases dependentes de ciclinas (CDKs)
PROTEÍNA DO RETINOBLASTOMA, CICLINAS E QUINASES DEPENDENTE DE CICLINAS (CDKS)
FACTORES DE CRESCIMENTO
Dois receptores de TGF-β1, do tipo 1 e 2
Estímulos proliferativos
Estímulos inibitórios de proliferação
Células normais
Células de adenocarcinoma
Proteínas SMAD2 e SMAD3 Sinalização intracelular
Ligação com SMAD4 Formação do complexo SMAD2,3,4
APOPTOSE
p53
Bax Β-catenina
Apoptose COX-2MAPK
EGF
CC2RGastrina +
receptor de CCK2R (colecistoquina)
Modos de Tratamento/Prevenção
Técnicas Ablativas
Prevenção com Drogas Anti-
Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas
Existem estudos de novos métodos preventivos e de tratamento de Adenocarcinoma do esófago a partir de Esófago de Barrett, mas nem todos parecem ser conclusivos. Ainda assim, existem dois métodos que parecem ser os mais eficazes e apelativos.
Técnicas AblativasTécnicas
Fotoquímicas
Terapia fotodinâmica
Técnicas Térmicas
Coagulação de árgon no plasma
Crioterapia
Técnicas Mecânicas
Endoscopia de Recessão da Mucosa (EMR)
Laser
Electrocoagulação multipolar (MPEC)
Radiofrequência ablativa (RFA)
Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas
Produzem supressões de
proliferação celular
Induzem uma paragem no ciclo celular de
células de adenocarcinoma do
esófago
DAINEs (presença de inibidores de
COX-2)
SPG20 TLR4 ELMO1 DOCK2
Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas
Anti proliferação celular
Produzem efeitos semelhantes aos
das DAINEs
Efeitos apoptóticos
Estatinas
Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas
ESTATINAS
• verificou-se que estas reduziram o
risco de incidência de
Adenocarcinomas do Esófago em
43%, em indivíduos com
Esófago de Barrett
AMBAS
• em combinação, mostraram um decréscimo de
74% na incidência de
Adenocarcinomas do Esófago, em pacientes com
Esófago de Barrett
• verificou-se uma redução de 41% da
incidência de adenocarcinomas
do esófago, em pacientes com
Esófago de Barrett
DAINEs
Referências• Panagiotis Tsibouris, Erasmia Vlachou, Peter Edward Thomas Isaacs; “Role of chemoprophylaxis with either NSAIDs or statins
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