View
236
Download
5
Category
Preview:
Citation preview
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Dr. Stan van de Graaf
Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek, AMC Amsterdam
Medicijnen tegen zeldzame erfelijke ziekten:
Grote oplossingen voor kleine aantallen
Funding: Zonmw, European Research Council, Stichting BRIC de leverziekte
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Gen(~stukje DNA)
Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten?
RNA
2 meter lang~25.000 genen
Eiwit-code
start stop
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Betrokken genen?
Welke mutaties?
Moleculair/Cellulair defect
Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen
Medicijn werkzaam in lab
Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen
Klinische Trials
Registratie voor 1 bepaalde ziekte
Stappenplan medicijn erfelijke ziekte
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
ATP8B1 deficiëntie & leverziekte
0
25
50
75
100
0 5 10 15 20 25 30
age (years)
tran
spla
nt-f
ree
surv
ival
(%
)
Pawlikowska et al J of Hepatol 2010
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Betrokken genen?
Welke mutaties?
Moleculair/Cellulair defect
Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen
Medicijn werkzaam in lab
Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen
Klinische Trials
Registratie voor 1 bepaalde ziekte
Problemen Stappenplan
Registratie voor specifiek gendefect/enkele mutatie
Lage aantallen voor klinische trials
trage uitlees voor werking in mensen
Diermodel vaak afwezig
Medicijn werkzaam in lab
Probleem in cel afhankelijk van mutatie
Veel mutaties, soms maar 1 patient per mutatie
Erfelijke ziektes meestal zeldzaam (soms 1 per miljoen)
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Hoe nemen we deze horde?
Ziekte Amutatie 1 medicijn 1
mutatie 2
mutatie 3
medicijn 2
medicijn 3
Ziekte Zmutatie 97
mutatie 98
mutatie 99
medicijn 9997
medicijn 9998
medicijn 9999
>6000 zeldzame ziekten(vaak genetisch defect)
26-30 miljoen patiënten in Europa
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Specifieke versus algemene oplossing
Niet te reparerenSpecifieke oplossing
Algemene oplossing
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Hoe nemen we deze horde?
Bundelen ziekten
Ziekte Amutatie 1
mutatie 2
mutatie 3
Ziekte Zmutatie 97
mutatie 98
mutatie 99
Ziekte Bmutatie 4
mutatie 5
mutatie 6
medicijn 1
medicijn 2
medicijn 3
medicijn 9997
medicijn 9998
medicijn 9999
medicijn 4
medicijn 5
medicijn 6
verstoorde eiwit-vouwing
verstoorde eiwit-vouwing
verstoorde eiwit-vouwing
verstoorde eiwit-vouwing
Vouwings-medicijn X
Vouwings-medicijn X
Vouwings-medicijn X
Vouwings-medicijn X
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Betrokken genen?
Welke mutaties?
Moleculair/Cellulair defect
Medicijn werkzaam in lab
Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen
Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen
Klinische Trials
Registratie voor 1 bepaalde ziekte
Eiwitvouwing en Stappenplan
Lage aantallen voor klinische trials
Registratie voor meerdere ziekten/genetische mutaties
Voldoende patiënten voor klinische trials
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
DNA
RNA
RNA
Eiwitvouwing
eiwit
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
medicijnen voor eiwit-vouwingsproblemen
• Specialist (corrector)• Algemene aanpak (proteostase regulator)
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Metafoor voor proteostase-regulatorMaak de (te) strenge cel milder
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Metafoor voor proteostase-regulatorMaak de (te) strenge cel milder
Te laat bij controle-postVerkeerde kleur muts
U mag niet naar de finish!
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
ATP8B1 I661T : probleem in eiwitvouwingVerbetering met ‘algemene’ aanpak
Van der Velden et al. Hepatology 2010
Gezond
gemute
erd zo
nder b
ehan
delin
g
gemute
erd n
a beh
andel
ing
0
25
50
75
100
Ju
iste
lo
ca
tie
in
de
ce
l
•Sommige stoffen tegen taaislijmziekte werken hier ook
(terwijl ATP8B1 eiwit totaal niet lijkt op CFTR eiwit)
•Combi van stoffen werkt beter
•Beperkt herstel wellicht klinisch voldoende
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Hoe nemen we deze horde?
Bundelen ziekten
Ziekte Amutatie 1
mutatie 2
mutatie 3
Ziekte Zmutatie 97
mutatie 98
mutatie 99
Ziekte Bmutatie 4
mutatie 5
mutatie 6
verstoorde eiwit-vouwing
verstoorde eiwit-vouwing
verstoorde eiwit-vouwing
verstoorde eiwit-vouwing
Vouwings-medicijn X
Vouwings-medicijn X
Vouwings-medicijn X
Vouwings-medicijn X
verstoorde RNA splicing
verstoorde RNA-splicing Splicing-medicijn X
Splicing-medicijn Y
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Gen(~stukje DNA)
Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten?
3' UTR
RNA
2 meter lang~25.000 genen
Eiwit-code
start stop
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Ingrijpen op RNA splicing
wild-ty
pe
muta
ted R
NA
+ U1-
RNA
0
25
50
75
100
% c
orr
ect
splic
ing
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Betrokken genen?
Welke mutaties?
Moleculair/Cellulair defect
Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen
Medicijn werkzaam in lab
Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen
Klinische Trials
Registratie/gebruik
Problemen Stappenplan
lastige uitlees voor werking in mensen
Diermodel vaak afwezig
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Medicijn werkzaam in lab
Medicijn werkzaam/veilig in dieren
Klinische Trial
Registratie/gebruik
Problemen Stappenplan
Medicijn werkzaam in cellen bepaald individu/patiënt
Ja: (alleen) dan medicijn voorgeschreven
Medicijn werkzaam/veilig in patiëntcellen
Biopt soms onwenselijk (hart/hersenen/lever)
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Meet galzout-efflux in ‘levercel’ uit patient
I661T-patient volwassen huidcel
Nobelprijs Fysiologie en Geneeskunde 2012
“Alle mogelijkheden-cel”
Hartcel, levercel, neuron, darmcel, …..
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research
Voedsel tot nadenken
‘Algemene/gebundelde’ aanpak van zeer specifieke ziekten.Perspectief van de cel: grote overeenkomsten
Grotere haalbaarheid voor zeer zeldzame ziekten?
Hoe gaat de goedkeuring van dergelijke medicijnen? breder dan per ziekte/per mutatie
Hoe vinden we beste aanpak voor individuele patient?testen op cellen
voorspellende waarde van werking in cellen?
Recommended