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Trombose Trombofilias Hereditárias e Adquiridas
Elbio Antonio D’Amico Paula Ribeiro Villaça
Trombose
• O termo trombose refere-se a formação de uma massa, a partir de constituintes do sangue, dentro da árvore venosa ou arterial de um animal vivo
• “This humour... immediatly congeals not only outside of the body but actually contained in its own surroundings: and this congealing of itself, we see terminate in the thrombus for by this term the Greeks name the congealed blood”. Cláudio Galeno
Deitcher SR, Rodgers GM. Winthrobe’s. IIed; 2004
Mackman N, Tilley RE, Key NS. Arterioscler Vasc Biol, 2007; 27:1687-1693
Formação do coágulo no local de lesão vascular
Trombose
• É o processo patológico resultante da iniciação e propagação inapropriadas da resposta hemostática
• Principais determinantes → Tríade de Virchow: alterações da função endotelial alterações reológicas (fluxo sanguíneo) alterações dos componentes do sangue: plaquetas sistema de coagulação sistema fibrinolítico
Loscalzo J. Pathogenesis of thrombosis. Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, eds. 1995
Trombose
• Território: arterial versus venoso • Fisiopatologia: arterial → estresse de cisalhamento elevado → plaquetas venoso → estresse de cisalhamento baixo → coagulação
r
z V max = 2<vz>
Velocidade vz(r)
Vz = 0 na parede Taxa de cisalhamento γ(r)
γ = 0 na linha central
R
γw
A velocidade e a taxa de cisalhamento são funções da distância radial, para um líquido newtoniano em um tubo cilíndrico em fluxo sob pressão. A velocidade é parabólica, com seu máximo acontecendo na linha central, sendo 2 vezes a velocidade média da massa (vz). A taxa de cisalhamento é zero no eixo do tubo e máxima nas suas paredes (γw)
Kao S-H, McIntire LV. Rheology. Thrombosis and Hemorrhage.Loscalzo J, Schafer AI. 2003
Variações típicas de taxas de cisalhamento e estresse de cisalhamento da parede vascular
Vaso sanguíneo Taxa de cisalhamento (por segundo)
Estresse de cisalhamento (dina/cm2)
Grandes artérias
300-800 11,4-30,4
Arteríolas 500-1.600 19,0-60,8
Veias 20-200 0,76-7,6
Vasos estenosados
800-10.000 30,4-380
Kao S-H, McIntire LV. Rheology. Thrombosis and Hemorrhage.Loscalzo J, Schafer AI, eds. 2003
Tromboses Arteriais
• Aterosclerose • Estados de
hipercoagulabilidade: Síndrome antifosfolípide Plaquetopenia induzida pela
heparina • Endoteliopatias: Hiperhomocisteinemia Radioterapia Quimioterapia (5-FU)
• Vasculites: Tromboangiite obliterante Arterite de Takayasu Arterite de células gigantes LES Artrite reumatóide Esclerodermia • Miscelânea: Compressão extrínseca Dissecção aórtica Síndrome da compressão da
artéria poplítea
Fisiopatologia do tromboembolismo venoso
• Possivelmente, todos os pacientes com TEV têm um ou mais fatores de predisposição genética
• Possivelmente, todos os episódios de TEV têm um fator precipitante ou desencadeante
Trombofilia
• é a tendência à trombose • alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático
que resultam em risco aumentado de trombose • não causa necessariamente prejuízo clínico contínuo, mas
reduz a capacidade de dominar flutuações induzidas por interações com o ambiente
Lane DA et al; Thromb Haemost, 1996; 76:651- 662
Trombofilias Hereditárias Características Clínicas
• Tromboembolismo venoso (> 90% dos casos): Trombose venosa profunda dos MMII Embolia pulmonar Tromboflebite superficial Trombose venosa mesentérica Trombose venosa cerebral • História familiar de trombose* • Primeiro episódio usualmente em idade jovem (< 45 anos)* • Recorrências freqüentes* • Púrpura fulminante neonatal (deficiência homozigótica da
proteína C ou proteína S)
Lane DA et al; Thromb Haemost, 1996; 76:824- 834 * Menos evidentes na presença do FV Leiden
Simioni P et al. Semin Thromb Hemost 2006;32:700–708
• Redução das proteínas anti-trombóticas (perda funcional):
Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS • Aumento da proteínas protrombóticas
(ganho funcional): Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW
Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária
Fisiopatologia do tromboembolismo venoso
• Em indivíduos com fator predisponente genético de baixo grau, o evento trombogênico desencadeante deve ser relativamente forte (clinicamente evidente)
• Em indivíduo com fator predisponente genético de alto grau, o evento predisponente é relativamente menor e freqüentemente subclínico
Condição Risco relativo de TEV (OR)
Prevalência em casos não selecionados com TEV (%)
Cirurgia 6 12-70
Imobilização ou hospitalização 11 16
Gestação 4 5
Puerpério 14 8
Contraceptivos orais 5 30-60
Terapia de reposição hormonal 2-4 15-43
Anticorpos antifosfolípides 10 5-15
Concentrações elevadas de fatores da coagulação
2-3 15-25
Hiperhomocisteinemia 2 15-20
Condições trombofílicas adquiridas – Risco relativo de TEV (OR) e prevalência em casos não selecionados de TEV
Mannucci PM. Semin Thromb Hemost, 2005; 31: 5-10
• Redução das proteínas anti-trombóticas (perda funcional):
Idade mais jovem Trombose venosa idiopática ou secundária Maior probabilidade de história familiar e de recorrência Purpura fulminans neonatal
(Def. homozigótica de PC ou PS) • Aumento da proteínas protrombóticas
(ganho funcional): Idade mais avançada Menor morbidade
Trombofilias Hereditárias
Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias: Quais Testes?
• Quantificação da AT • Quantificação da PC • Quantificação da PS • Pesquisa do fator V Leiden • Pesquisa da mutação G20210A do gene da protrombina • Quantificação da homocisteína
Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias: Quando?
• O modo de tratamento não se altera com a identificação de uma trombofilia hereditária ou adquirida
• O processo inflamatório da fase aguda da trombose pode interferir na concentração dos inibidores fisiológicos da coagulação
• Os anticorpos antifosfolípides podem ser consumidos na formação do trombo
• Os testes devem ser realizados 3 meses após o evento trombótico agudo
Investigação de Trombofilia Hereditária NÃO
• Não altera a intensidade do tratamento • Não altera o tempo de tratamento, exceto nas associações • Má interpretação dos resultados pelos portadores
assintomáticos
Investigação de Trombofilia Hereditária SIM
• Esclarecimento da(s) causa(s) do TEV ou complicações gestacionais
• Abordagem dos portadores sintomáticos e assintomáticos em situações de alto risco para TEV
• Prevenção de complicações obstétricas nas portadoras • TRH em portadoras assintomáticas
Trombofilias Hereditárias Tratamento do Evento Agudo - Duração
• O tromboembolismo venoso pode ser considerado como uma doença crônica, independentemente da condição trombofílica subjacente, uma vez que o risco cumulativo de recorrência a longo prazo após o primeiro episódio de TVP ou EP atinge aproximadamente 25% após 5 anos e 30% após 10 anos
• O risco basal de sangramento grave durante o tratamento é de 1% por ano
• Existem fatores que aumentam o risco hemorrágico, como idade (RR=1,5 para cada 10 anos de idade após os 40 anos) e presença de neoplasia (RR=2)
Douketis JD et al Arch Intern Med 2000; 160: 3431-3436 Vink R et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-2530
Maior risco de recorrência trombótica nos primeiros 3 meses de tratamento anticoagulante, principalmente quando de câncer, doenças cardiovasculares e respiratórias crônicas e outras doenças clinicamente significantes (renal, hepática, gastrointestinal, neurológica, hematológica e vários sistemas)
Expressão gráfica do risco mensal de ocorrência de EP como recorrência de TEV versus o risco de sangramento
como porcentagem mensal
Bounameaux H; Perrier A. Hematology 2008; 252-258
Gage BT et al. Am Heart J 2006; 151: 713-719 Ruiz-Gimenez et al. Thromb Haemost 2008; 100:26-31
Bounameaux H; Perrier A. Hematology 2008; 252258
Table 1 Estimates used in the decision model
95% CI, 95% confidence interval; *no confidence interval available, relative risks are estimates.
90% (86%-97%) Efficacy of treatment
Precur= 1.2 × e t/14+ 0.1 Baseline estimate for DVT
Pbleeding= 0.083 Baseline estimate for major hemorrhage
1.5* (assumption) Recurrent DVT 0.5* Transient risk factor (surgery, immobilization)
2.0–4.0* Cancer
2.5* Antithrombin deficiency Protein C & S deficiency 2.5*
2.5* Antiphospholipid antibodies 2.5* Hyperhomocysteinemia 1.8 (1.0–3.3) Elevated levels of factor VIII (>200 IU dL1)
1.3 (1.0–1.7) Factor V Leiden mutation 1.4 (0.9–2.0) Prothrombin mutation
Risk factor for recurrent VTE 2.0* Cancer
20% Risk for pulmonary embolism in DVT
1.5 (1.2–1.8) Age (every 10 years above 40) Risk factor for hemorrhage
Rates (95% CI) Variable
Vink R et al; JTH 2003
Vink R et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-2530
Recorrência trombótica após tromboembolismo venoso
Ageno W, Squizzato A, Garcia D, Imberti D. Semin Thromb Hemost 2006; 32:651-658
Risco anual de sangramento maior associado ao tratamento anticoagulante: 1 a 3% (maior nos pacientes idosos)
Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 298-310
Risco Características Risco de recorrência
Duração tratamento
Baixo Fator de risco reversível (cirurgia maior, trauma pélvico ou de extremidade, condição médica maior)
< 5% 3 meses
Moderado Fator de risco fraco (uso de estrogênio, viagem aérea longa, trauma menor) e sem trombofilia hereditária ou adquirida identificada
< 10% 6 meses
Elevado
1) Evento trombótico primário sem trombofilia adquirida ou hereditária; 2) Evento trombótico primário com heterozigose para fator V Leiden ou mutação G20210A gene da protrombina
~10% ≥ 6 meses (paciente e avaliação anual)
Muito elevado
1) Eventos trombóticos primários recorrentes com ou sem trombofilia; 2) Evento trombótico primário primário com deficiência de inibidor fisiológico da coagulação, fator V Leiden homozigoto, dupla heterozigose, SAF ou neoplasia avançada
> 12% prolongado ou indefinido
Categorias de risco para recorrência de tromboembolismo venoso
Hirsh J, Lee AYY. Blood 2002; 99:3102-3111
Valor preditivo de recorrência de TEV de acordo com resultados anormais dos D-dímeros, quantificados 1 mês após interrupção do tratamento anticoagulante em pacientes com evento primário, com
ou sem trombofilia hereditária
Palareti G, Cosmi B. Curr Opin Hematol 2004; 11:192-197
Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de elevação do FVIII e/ou D-dímeros anormais
Cosmi B et al. Thromb Haemost 2008; 122:610-617
Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de comorbidades e D-dímeros anormais
Cosmi B et al. Thromb Haemost 2010; 103:1152-1160
Incidência cumulativa de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de D-dímeros anormais e
trombose residual
Cosmi B et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 2010; 39:356-365
Síndrome Antifosfolípide (SAF)
• Tromboses arteriais e /ou venosas; • Complicações obstétricas • Presença de anticorpos antifosfolípides
Critérios Diagnósticos Revisados para a Classificação de SAF
Critérios Clínicos
– ≥ 1 morte inexplicada de um feto morfologicamente normal ≥ 10a semana gestacional, sendo a morfologia fetal demonstrada através do US ou de exame direto – ≥ 1 parto prematuro de RN morfologicamente normal < 34a semana gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave (definições padrões), ou insuficiência placentária – ≥ 3 abortamentos consecutivos inexplicados antes da 10a semana gestacional, com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna
Trombose Vascular: - Um mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa, ou de pequenos vasos, em qualquer órgão ou tecido. A trombose deve ser confirmada por critério objetivo válido (imagem ou histopatologia). Para confirmação histopatológica, a trombose deveria estar presente sem evidência de inflamação tecidual significante na parede do vaso.
Morbidade Obstétrica:
Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4:295-306
Critérios Diagnósticos Revisados para a Classificação da SAF
Critérios Laboratoriais
– Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da β2-glicoproteína I. Anticorpos anticardiolipina em títulos médios ou elevados.
– Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.
Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4:295-306
– Anticorpos anti-β2 glicoproteína I IgG e/ou IgM no soro ou plasma (título > 99º percentil), presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificado por método ELISA padronizado, de acordo com os procedimentos recomendados.
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