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Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur
M. Wolff
Hôpital Bichat-Claude Bernard,
UFR Paris Diderot, Paris 7.
Marseille 2 juin 2016
Liens d’intérêt
Type de lien Compagnies
Expertises ponctuelles Menarini
Orateur réunion scientifique Gilead, MSD, Pfizer
« Boards scientifiques » Basilea, MSD, Sanofi
Partenariat réunions scientifiques
(Journée Hôpital Claude Bernard &
Journée Scientifique Fédération de
Transplantation, Paris 7)
Astellas, MSD, Pfizer, Gilead, GSK,
Novartis, Roche, Sanofi (Pasteur)
« Chairman » DMC MedImmune (AstraZeneca)
P. aeruginosa: un « alien » à ne pas rencontrer
1) Une bactérie virulente
2) Résistance naturelle et acquise aux antibiotiques:
3) Associée aux comorbidités, à l’immunodépression, aux
procédures invasives
Gènes codant pour
- Enzymes, toxines
- Systèmes de transport
- Mobilité
- Adhésion
- Quorum sensing
25% 25%
20%
33%
26%
Planquette B, et al.
314 patients, à J14: 112 échecs (36%) dont 76 décès, 35
vivants avec récidive, 1 décès avec récidive
Les progrès thérapeutiques (1): faire bien avec ce dont on dispose
1) Antibiothérapie d’emblée appropriée (FDR,
microbiologie antérieure, ED, tests rapides actuels et
futurs)
2) Optimisation du PK-PD des antibiotiques car
P. aeruginosa n’est pas, naturellement, une bactérie
« sensible »
CMI de ceftazidime: 10-100 fois > celles de CTX/CRO
sur E.coli « sauvage »
Variables AOR IC95% p
ATB initiale NA 2,86 1,40-2,45 0,026
Vasopresseurs 2,04 1,54-2,70 0,01
Charslon (/↑1point) 1,14 1,08-1,20 0,018
Bactériémie 3,72 2,49-5,5 0,001
Facteurs de risque de mortalité: 339 PAVM à P.aeruginosa
ST Micek et al 2015
P. aeruginosa bacteremia : D30 mortality (99 pts)
HR IC95% p
Adequate combination 1
Adequate monotherapy 3,7 1,0-14,1 0,05
Inadequate therapy 5,0 1,2-20,4 0,02
_____________________________________________
Chamot et al. AAC 2003; 47: 2757
Initial antibiotic therapy
384 patients
50%* 100%*
* Of interval between 2 doses
Apache II: 0-14
Apache II: 18-24
This issue is
especially relevant
for less susceptible
pathogens
You need the MIC and a rapid method for measuring β-lactam
serum concentrations
Cousson J et al.
20mg/kg en 30’ x 3
60 mg/kg/j après DC de 20 mg/kg
- 15 patients (11 avec
infection à P. aeruginosa)
- Durée médiane AG: 13 j
- Réponse clinique: 8
- Eradication: 3, colonisation
persistante: 5
Brasseur A, et al.
Les progrès thérapeutiques (2)
Wagner S, et al J Med Chem 2015
Acquired resistance in P. aeruginosa: a combination of mechanisms
Antibiotics Chromosome Plasmid
β-lactams ampC
Hyperefflux, oprD2
PASE, OXA, ESBL,
carbapenemases (MBL)
Aminogycosides Hyperefflux AME (AAC, ANT)
Ribosomal methylases
Fluoroquinolones QRDR (target
modification)
NA
Antibiotiques % résistance
Pipéracilline 32
Ceftazidime 15
Imipénème 40
Fluoroquinolones 38
Amikacine 12
Sensible (%) MDR (%) XDR (%)
1er épisode 57 32,5 10,5
2ème épisode 44 32 23
Planquette B, et al. AJRCCM 2013
314 patients en France
P. aeruginosa CAZ R in Europe (2014)
15-20% of MDR
5% only colistin S
740 patients dont
30,5% avec souche
MDR
2011 2011
Les nouvelles molécules actives sur P. aeruginosa
1. Nouvelles associations avec inhibiteurs de β-lactamases
- Ceftolozane-tazobactam
- Ceftazidime-avibactam
- Imipenème-relebactam
- Aztréonam-avibactam
2. Nouvelles molécules pour le futur?
- Argyrines (anti-facteur d’élongation)
- Inhibiteurs lpxC
- Inhibiteurs de topoisomérases
- CORM (« Carbon monoxyde releasing molecules »
- Polymyxines lipopeptidiques
- Antibiotiques + sidérophores (« Cheval de Troie »)
- Peptides antimicrobiens
Les deux nouveaux
Ceftolozane-tazobactam
Zerbaxa®
Ceftazidime-avibactam
Avycaz®
EBLSE +++ +++
AmpC ++ ++
EPC - ++ (sauf classe B)
P. aeruginosa +++ ++
In vitro activity and bactericidal rate > CAZ
Ceftolozane-tazobactam
Mécanisme de résistance Ceftolozane-tazobactam
Amp C CMI < 8-64/CAZ,16-128/Pip-TAZ
Efflux Pas un substrat pour les
principales pompes
OPRD + AMPC/efflux Actif
Aspect c-IAI: Eradication: CT: 25/25, Méropénème: 28/28 (Lancet 2015)
Aspect c-UTI: Eradication: CT: 6/7, Lévofloxcine: 6/12 (CID 2015)
Awaiting the results of 2 phases III trials in NP
Ceftolozane-tazobactam
Zerbaxa®
Ceftazidime-avibactam
Avycaz®
Company MSD AstraZeneca
Study Aspect-NP Reprove
Population HCAP/VAP HCAP/VAP
n patients 726 (estimated) 878
Status Recruiting Recruitment ended
Les nouvelles molécules actives sur P. aeruginosa
1. Nouvelles associations avec inhibiteurs de β-lactamases
- Ceftolozane-tazobactam
- Ceftazidime-avibactam
- Imipenème-relebactam
- Aztréonam-avibactam
2. Nouvelles molécules pour le futur?
- Argyrines (anti-facteur d’élongation)
- Inhibiteurs lpxC (biosynthèse du lipide A)
- Inhibiteurs de topoisomérases
- CORM (« Carbon monoxyde releasing molecules »)
- Polymyxines lipopeptidiques
- Antibiotiques + sidérophores (« Cheval de Troie »)
- Peptides antimicrobiens
• Meta-analyse de 16 études dans les PAVM
Colistine en aérosols
Clinical
response
Mortality
Valachis A, et al, Crit Care Med 2015
Colistine aérosol vs IV
CMS, colistin methanesulfonate
12 patients
Boisson M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014
IV Aérosol
Les progrès thérapeutiques (2)
Wagner S, et al. J Med Chem 2015
PNAS décembre 2013
« Our results show that efforts to confront worldwide
increase in antibiotic resistance might be exacerbated
by fitness advantages that enhance virulence in drug-
resistant microbes »
D. Roux et al.
Facteurs de virulence chez P. aeruginosa
D’après Hauser et al. 2009 & E. Kipnis 2014
SST3 III « Injectisome »
Sawa T, et al. 2014
2011
P. aeruginosa
SST3 fonctionnel
↓
Activation NLRC4
↓
↑ IL-18
↓
Répression réponse
peptidique anti-pyoTh-17
2012
- Etude de phase II, preuve de concept
- Tolérance et efficacité d’une dose unique d’anticorps anti-
PcrV pour la prévention des PAVM à P. aeruginosa chez les
malades colonisés
- n de patients à inclure: 429
Pancuromab: 3 doses
Placebo: 3 doses
IgM anti LPS (O11)
Lectines A et B: adhésines solubles
Boukerb AM et al. J Med Chem 2015
Boukerb AM et al. J Med Chem 2015
Conclusions
1) P. aeruginosa est isolé dans un quart à un tiers des
PAVM
2) Un échec survient chez un patient sur trois
3) Administrer au mieux les antibiotiques est un
impératif contre une bactérie difficile à traiter, même
si sensible
4) Un petit nombre de molécules nouvelles
5) Pour le futur: antibiotiques + anti-virulence?
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