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Title 腎細胞癌におけるE-カドヘリンの発現と病理組織学的特性
Author(s) 金, 鉄雄; 筧, 善行; 諸井, 誠司; 吉田, 修
Citation 泌尿器科紀要 (1995), 41(9): 653-657
Issue Date 1995-09
URL http://hdl.handle.net/2433/115579
Right
Type Departmental Bulletin Paper
Textversion publisher
Kyoto University
泌 尿紀 要41:653-657,1995 653
腎細胞 癌 におけ るE一 カ ドヘ リンの発現 と病理組 織学的特性
京都大学医学部泌尿器科学教室(主 任:吉 田 修教授)
金 鉄 雄*,筧 善 行,諸 井 誠 司,吉 田 修
E-CADHERIN EXPRESSION AND HISTOPATHOLOGICAL
FEATURES IN RENAL CELL CARCINOMAS
Tie-Xing Jin, Yoshiyuki Kakehi, Seiji Moroi and Osamu Yoshida
From the Department of Urology, Faculty of Medicine, Kyoto University
E-cadherin, a member of the cadherin family, plays a major role in cell-cell adhesion of nor-mal epithelium. Recent studies have demonstrated that heterogeneous expression, reduction or loss of E-cadherin is involved in invasion and metastasis of cancer cells. In this study, the localization of E,cadherin in the normal human kidney and the relationship between E-cadherin expression and histopathological features in renal cell carcinomas was examined immunohistochemically. Renal cell carcinoma tissues and normal kidney counterparts were obtained from 20 patients. E-cadherin
in the normal kidney was detected in the cell-cell border of the distal tubules, collecting duct and Bowman's capsule but not in the proximal tubules. E-cadherin expression was reduced in all the clear cell type renal cell carcinomas with compact or cystic configuration (n=15), while it was well
preserved in all the papillary type (n=3) and chromophobe cell type (n=1) renal cell carcinomas. Different expression patterns between primary site and metastasis, i.e., homogeneously weak in
primary tumor and heterogeneously positive in metastatis, was observed in a case of clear cell type renal cell carcinoma. Different patterns of expression between clear and non-clear cell type, or between papillary and non-papillary type, together with strong expression in chromophobe type might reflect the origin of each type of renal cell carcinoma. Further studies will clarify whether the change in expression of E-cadherin is associated with the prognosis of renal cell carcinoma.
(Acta Urol. Jpn. 41: 653-657, 1995)
Key words: E-cadherin, renal cell carcinoma, histopathological features
緒 言
カルシウム依存性 の細胞間接着因子 の一 つであ るE一
カ ドヘ リンは正常上皮細胞での細胞間接着 に重要な役
割 を果たすほか,個 体の発生 ・分化段階においても重
要 な役割を演 じていることが知 られてい るD.一 方,
癌化 の過程での発現 の減弱 ・消失 などの異常が癌細胞
の浸 潤 ・転移に関連す る可能性 が胃癌 ・食道癌 ・乳癌
・膀胱癌な どで報告 されている2-4).今 回,わ れわれ
は抗 ヒ トE一 カ ドヘ リン抗体を用 いて,正 常腎実質お
よび腎細胞癌に対す る免疫組織学的解析を行い,特 に
腎細胞癌の病理組織学的亜分類 とE一 カ ドヘ リンの発
現様式 との関連について興味あ る知見 をえたので報告
す る.
*現=中 国吉林省延辺医学院付属病院
対 象 お よ び 方 法
対 象 は1994年3月 か ら1995年1月 の間 に,京 都大 学
甕学 部 附 属病 院 また は 関連 施 設 に て 腎全 摘 除 術 ま た は
部分 切 除 術 を うけ た 腎 細 胞 癌20症 例 で あ る.男 子16
例,女 子4例 で年 齢 は20~90歳(平 均54.9歳)で,う
ち2症 例 はvonH三ppelLindau病 に 合併 した 腎細
胞 癌 で あ った.新 鮮 手 術 標本 をOCTcompound
(Milesscientific)に 包 埋 し一80℃ に 冷 却 したn一 ヘ
キ サ ン中 で 凍結 した.こ れ を3~4μmに 薄 切 し60分
間 風 乾 後,IO分 間 ア セ トン固 定 した 後,酵 素抗 体 法 に
よ り免疫 組 織 染 色 を行 った.一 次 抗 体 と して使 用 した
抗 ヒ トE一 カ ドヘ リ ソモ ノ ク ロー ナ ル 抗 体HECD-1
は,J・A・Schalken(Nijmegen大 学,オ ラ ソダ)よ
り供 与 さ れ た も の を用 い た.酵 素 抗体 法 はLSAB
法5)(DAKO社 製 キ ッ ト)に よ り行 い,洗 浄 液 は0.1
654 泌尿紀要41巻9号1995年
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Immunohistochemicalstaining
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Thedistaltubulesandcorticalcollect-
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(reducedfrom×200).
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3.Immunohistochemicalcadherininalymphtumorofclearcellcinoma.E-cadherinispositive(
stainingofE・
nodemetastatic
typerenalce11(三ar一
heterogeneously
reducedfrom×200).
灘難画.,,撃'-s'亀rミ 曜 望
、1∴、ンぞ い}二 斗.く 章1Fig.2.ImmunohistochemicalstainingofE-
cadherin量naclearcelltype/compact
patternrenalcellcarcinoma.E-cadhe-
rin孟sweaklypositive五nthecytoplasmic
membraneoftumorcells(reduced
from×200).
TableI、RelationshipbetweenE℃adherinex-
pressionandce1夏typesorgrowth
patternsinrenalcellcarcまnomas
(primarysites)
灘iFig.4.ImmunohistochemicalstainingofE-
cadherininachromophi!ic(basophilic)
papillarytyperenalcarcinoma.E-cad-
herinexpressionispreserved(reduced
from×200).
Cdl電ypeGrowthtype Ptsno,
E-cadhcrinexpression
PreservedReduced
Clear
Chromophilic
Chromophobe
Compact
Acinar
Cy8dc
Pap皿 且ary
Acinar
Acina『..
4
9
2
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Fig・5・ ImmunohistochemicaI
cadher三nina
renalcellcarcinoma。
clearlypositiveat
ofthetumorcells
200).
chromophobe
the(reducedfrom
・' .つ.
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stainingofE曹
celltype
E-cadherin玉s
ce11-ce.11border
×
金,ほ か=腎 細 胞 癌 ・E一カ ドヘ リン
mMCaC12とO.05mMMgC12を 添 加 し たPBSを
使 用 し,ヘ マ トキ シ リソで核 染 色 した.当 初 は正 常 膀
胱 上 皮 組 織 お よびgrade1の 乳 頭 状移 行 上 皮 癌 組 織
を陽 性 コ ン トロー ル と した が,腎 の遠位 尿細 管 お よび
集合 管 が選 択 的 に 耳ECD-1と 反応 す る こ と を確 認
後 は,正 常 腎組 織 切 片 を 各 回 の実 験 の コ ソ トロ ール と
した.E一 カ ドヘ リ ソの 発 現 はShiozakiら の分 類2)に
従 い,染 色性 が一 様 で な い ものをheterogeneous,一
様 で あ るが 減 弱 して い る もの をweakandhomoge-
neous,ま った く染 ま らな い も のを10stと し,以 上3
型 を ま とめ てreducedと した,一 様 に 強 く染 ま る も
の はpreservedと 判 定 した.判 定 は2名 の 泌尿 器科
医(T.J.,Y.K.)が 独 立 して行 った.腎 細 胞 癌 の 組 織
学 的 細 胞 型(cytologicalfeatures)お よ び 構 築 型
(9rowthpattern)はThoenesら の分 類5)に 従 い,病
理 組 織 学 的 異 型 度,浸 潤増 殖 様 式,病 期(pT)分 類
は腎 癌 取 り扱 い規 約7)に 従 った.
655
Table2。RelationshipbetweenE・cadherinex-
pressionandhistolo9三calgrade,infi1-
trationpatterns(INF)andpathologicaI
T-stages五nrenalcellcarcinomas
Grade INF pT
結 果
123α β γ23
正 常 腎 組 織 に関 して は,腎 細 胞 癌 に対 して腎 摘 除術
が施 行 され た19例 か らえ た担 癌 腎 の正常 部 腎 組 織 の 凍
結 標 本 で のE一 カ ドヘ リンの発 現 を 検 索 した が,す べ
て のサ ン プル で遠 位 尿 細 管 お よび集 合 管 の 特 にcell-
cellborderで 強 く発 現が み ら れ た.Bowman嚢 に
関 して は発 現 のみ られ た標 本 と認 め られ なか った もの
が あ った.近 位 尿細 管 に関 して は 発 現 は認 め られ な か
った(Fig.1).腎 細 胞 癌 に 関 し て は20例21組 織 標 本
(原 発 巣20,リ ソパ 節転 移 巣1)で のE一 カ ドヘ リソの
発 現 を解 析 した 。発 現 の解 析 結果 の点 で2名 の判 定 結
果 は 完 全に 一 致 した.発 現 パ ター ソをThoenesら の
分 類 に よ る細 胞 型 ・構 築型 別 にみ る とclearcelltype
で はE一 カ ドヘ リンの 発 現 が 構築 型 にか か わ らずweak
andhomogeneousな ものが 多 く(Fig・2に 典 型 例
を示 す),15例 す べ て がreducedに 分 類 され た(Ta-
ble1).興 味 深 い 所見 と して,clearcelltypeの 腎細
胞癌 の1例 で,原 発 巣 は10stで あ った の に対 して,リ
ソパ節 転 移 巣 で は一 部 でheterogeneousに 強 く発 現
す る細 胞群 が 散 見 さ れ た(Fig.3).chromophilic
typeは4例 が解 析 しえ た が3例 でpreserved,1例
はreducedで あ ったapreservedで あ った3例 は す
べ てpapillarytypeで あ った ・Fig・4にchromo-
philictypeでpapillarytypeの 腎 細 胞癌 で のE一 カ
ドヘ リソ染 色 を 示 す.細 胞 膜 だ け で な く細 胞 質 も染 色
され て い る よ うに み え る.chromophobetypeに 関
して は1例 が 解 析 しえ た が,細 胞 膜 が きわ め て 明瞭 に
染 色 され た(Fig.5).病 理 組 織 学 的 異 型 度 ・浸 潤 増 殖
E-cadherinexpression
Preserved24042051
Reduoed310185195
様式 ・pT分 類 とE一 カ ドヘ リソの 発 現 との 関 係 を
Table2に 示 す.高 悪性度腫瘍 の症例数が少ないた
め有意 な相関は認め られないが,gradelやINFα
で もreducedの 症例 がそれぞれ60%お よび67%と
高率であ った.
考 察
細胞間接着因子 としてのカ ドヘ リソファ ミリーには
E型,P型,N型 な ど10種類以上のサ プクラスが報告
されている。 カ ドヘ リンの細 胞内 ドメインはカテニン
に よ り裏 打ちされ,さ らに ビソキ ュリソ,α ア クチ ニ
ンを介 してア クチ ソに結合 し強固な細胞接着 を行 って
い ると考 えられている8).E型(上 皮型)カ ドヘ リソ
は正常上皮細胞での細胞間接着 に重要な役割 を果たす
ほか,個 体 の発生 ・分化段階において も重 要な役割を
演 じているが,多 くの癌細胞において も細 胞間接着に
強 く機能 してい るようであ る.食 道癌,胃 癌,乳 癌な
どにおいてE一 カ ドヘ リソの発現 の減弱ない し消失 と
転移 との関連が報告 されている2・3).われ われは 尿路
上皮癌 におけ るE一 カ ドヘ リソの発現を解析 し,high
grade・highstage症 例で高率に発現の減 弱や異常を
認 めてい る9).
さて,腎 でのE一 カ ドヘ リソ の 局在 に 関 して は,
Nouwenら!o)はL-CAM(E一 カ ドヘ リンの 別称),
A-CAMな どの胎児腎お よび成人腎 で の発現を解析
し,LCAM(E一 カ ドヘ リソ)は1!rr児腎では集合管,
S-shapedbodyの 上行脚お よび発育中の遠位尿細 管
に 局在 し,成 熟 腎 で は 集合管,遠 位尿細管 の ほ か
Bowman嚢 に局在を認 めたのに対 し,A-CAMは 近
位 尿細管に限局 していた ど報告 している.今 回のわれ
われ の解析で も成人の腎では集合管お よび遠位尿細 管
で選択的にE一 カ ドヘ リソの発現を認 めた.Bowman
嚢に関 して は全例で はな か ったがや は り発現を認 め
た.
近年,Thoenesら の分類 に よる腎細胞癌の各亜型
が発生母地の違 いを よく反映す ることが免疫組織化学
的 ・細胞遺伝学的に証 明されつつあるため11),本 研究
656 泌尿示己要41巻9号1995年
では細 胞 型 と構 築 型 に関 しこ の分類 法 に従 い 腎細 胞 癌
でのE一 カ ドヘ リソの発 現 を 解 析 した.近 位 尿細 管細
胞 由 来 と考 え られ るclearcelltypeの 腎 細 胞 癌 で は
E一 カ ドヘ リンの発 現 は,構 築 型 に か かわ らず 全 例re-
ducedで あ った のは発 生 母 細 胞 で発 現 が 見 られ ない
こ と と よ く一 致 す る と思わ れ る.同 様 に 近 位 尿細 管細
胞 由 来 と さ れ る.chromophilictypeに 関 して は
compacttypeとpapillarytypeで 対照 的 な結 果 で
あ った ・papillarytypeとnon-papillarytypeで は
染 色 体 異 常 の パ タ ー ソが ま った く違 い,発 生 に 関与 す
る癌 抑 制遺 伝 子 が 異 な る こ と が 指 摘 され て い る12)
papillarytypeで のE一 カ ドヘ リソ の 強 い発 現 との 関
連 に つ い て は予 後 との 関連 を含 め 興味 深 い今 後 の検 討
課 題 と思 わ れ る.1例 で は あ った が,chromoPhobe
typeの 腎 細 胞癌 で細 胞 膜 に 局 在 し た 強 いE一 カ ドヘ
リンの発 現 を 認 め た こ とは このtypeが 皮 質集 合 管 由
来 で あ る との 説11)を 支持 す る所 見 で あ った.悪 性 度 と
E一カ ドヘ リンの発 現 との関 係 に つ い ては ,今 回 の解 析
対 象 の 過 半 数 がclearcclltypeの 腎細 胞 癌 で あ った
た め,10wgradeやIFN一 α の 浸潤 様 式 で も 高 率 に
発 現 の減 弱 を認 め る結 果 とな り有 意 な 相 関 は 認 め な か
った,し か し,過 半 数 の腎細 胞癌 でE一 カ ドヘ リンの
発現 が減 弱 して い る事 実 は,腎 細 胞 癌 の易 転 移 性 とい
う生 物 学 的特 性 を考 え る 上 で 興 味 深 い と 思 わ れ る.
E一カ ドヘ リソの発 現 と転 移 の 形成 と の 関 係 は複 雑 で
動的 な もの と考 え ら れ る.E一 カ ドヘ リンは 原発 巣 か
らの離 脱 に は発 現 の減 弱や 細 胞 接着 装置 全 体 の機 能 低
下 ない し異 常 が必 要 と考 え られ て い る が,転 移 巣 の形
成 過 程 で は逆 に発 現 の 回 復 な い し 上 昇 が 必 要 とされ
る13).こ の点 でclearce11typeの 腎細 胞 癌 リンパ節
転 移 巣 で み られ た不 均一 な発 現 は興 味 あ る所 見 で あ っ
た.
最 近,Xiangら14)は ラ ッ ト腎 細胞 癌cDNAラ イ
ブ ラ リー か ら新 しい タ イ プの 細 胞 間接 着 分 子K一 カ ド
ヘ リンを ク ロー ニ ン グ した .彼 らは ノザ ン プ ロ ッ ト解
析 を行 い,K一 カ ドヘ リン は,胎 児 ラ ッ トで は 腎 と脳
で 発現 がみ られ たが 生 体 で は発 現を ほ とん ど認 め な か
った・ 一 方,ヒ トのclearcellalveolartypeの 腎細
胞 癌 とWilms腫 瘍 で 高 い発 現 を 認 め た と 報 告 して
い る,今 後,腎 細 胞 癌 の各 組織 学 的 亜 型 で のE一 カ ド
ヘ リ ン,K一 カ ドヘ リンの発 現 パ タ ー ン の 差 異 や,浸
潤 ・転 移 形成 過 程 で の カ ドヘ リンと カテ ニ ン分 子 の発
現異 常 の相互 関 係 の解 明 が 明 らか に な る と思 わ れ る,
結 語
ヒ ト腎お よび腎細胞癌組織 におけ るE一 カ ドヘ リン
の発現 を免疫組織学的に解析 した.腎 細胞癌の組織学
的亜型による発現の差違 はその発生母細胞での発現 の
有無に よることが示 唆 され た.
最後に本研究に対しご助言を頂きました,京 都大学医学部
附属病院中央検査部山過博彦先生に深謝いたします.
文 献
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