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Module 6 Ŕ Hématologie - Thromboses
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Mercredi 13 Octobre 2010 14h à 15h Module 6 Mme Pouplard Omar et Nejm
Thrombophilie + Thrombose
THROMBOPHILIE :
Anomalie congénitale ou acquise de l’Hémostase qui expose à un risque de thrombose. Elle
survient le plus souvent à la suite d’une triade de Virchow :
Thrombose artérielle : surtout 1 et 3 Thrombose veineuse : surtout 2
THROMBOSES
Interaction anormale Sang / paroi vasculaire
Thrombose Artérielle : Rôle important des plaquettes et de l’endothélium Thrombose Veineuse : Rôle important des protéines et de la Coagulation
Mécanismes généraux des thromboses
Facteurs hémodynamiques
- interaction plaquettes / paroi vasculaire
- zones de stases ou de turbulence
- risque de lésion endothéliale si forces de cisaillement élevées
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Facteurs vasculaires : lésion vasculaire
- Endothélium
Anoxie, Stress, Hypertension, Homocystéine; Diabète
Agents infectieux, lésions mécaniques
- Interaction plaquettes/sous endothélium
Activation plaquettaire induite par la lésion de l’endothélium
Adhésion des plaquettes au sous endothélium
- modification des propriétés de thromborésistance de l’endothélium
Si lésions répétées : dépôts importants de fibrine.
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A partir de 10-20 ans des petits dépôts donnent des plaques fibreuses qui peuvent se calcifier
et donner un thrombus. Les thromboses artérielles touchent surtout le cœur, le cerveau et le
membre inferieur.
I) THROMBOSES ARTERIELLES
1) Physiopathologie
a)Paroi artérielle
Intima : monocouche de cellules endothéliales
Média : Cellules musculaires lisses
Adventice : enveloppe conjonctive
b) Formation de la plaque athéromateuse
1/ Dépôt lipidique (LDL Chol) sur intima (réversible)
2/ Recrutement de monocytes qui se transforment en macrophages. Il y a alors une
réaction inflammatoire locale, synthèse de cytokines qui favorisent la croissance de la plaque.
3/ Maturation de la plaque avec migration des cellules musculaires : plaque fibreuse
c) Evolution de la plaque athéromateuse stable
Progression du centre lipidique et de la chape fibreuse
Obstruction puis sténose artérielle puis ischémie
Angor
Dysfonction de l’endothélium due aux LDL oxydés
Vasoconstriction anormale des coronaires
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d) Rupture de la plaque
Survient au niveau de la plaque fibreuse et met en contact le sang avec les éléments
thrombogènes des vaisseaux athéromateux. Risque de thrombose artérielle
Mise à nu du sous endothélium thrombogène
activation plaquettaire
activation de la coagulation
2) Manifestations cliniques
Evolution lente sur plusieurs dizaines d’années
a) Manifestations cardiaques Angor stable (Angine de poitrine) : sténose des coronaires non compliquée de
thrombose artérielle.
Angor instable (Syndrome de menace) : sténose des coronaires associée à une
thrombose et lésions pariétales (rôle +++ des plaquettes)
Infarctus du myocarde
b) Manifestations Cérébrales
Accidents vasculaires cérébraux : 10 à 15% des décès après 25 ans. Conséquence
d’une Thrombose Artérielle développée sur une lésion pariétale
Accidents ischémiques transitoires
Accidents ischémiques constitués
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c) Artériopathie oblitérante des membres inférieurs
Sténoses vasculaires d’origine athéroscléreuse ou occlusion au niveau des artères de
gros ou moyen calibre des membres inférieurs.
3) Facteurs de risque cardiovasculaires
a) Etats physiologiques
Age
Sexe masculin
Hérédité athéromateuse
Personnalité de type A (bons vivants)
b) Etats pathologiques
HTA
Dyslipidémie (Chol > 2.7 g/l)
Diabète sucré
c) Habitude de vie
Tabac (> 20 cigarettes /Jour)
Sédentarité
Aliments riches en graisses insaturées
4) Principes de traitement des Thromboses Artérielles
a) Recanaliser l’artère à la phase aiguë
Traitements thrombolytiques
Chirurgie vasculaire : angioplastie transluminale avec ou sans pose de stent.
b) Prévenir ou limiter l’extension de la thrombose et prévenir la récidive
Antiagrégants plaquettaires
Anticoagulants
c) Traitement des conséquences de la thrombose
Chirurgie vasculaire
Geste endoluminal
d) Prévenir la rupture de la plaque
Normolipémiants
Dilatation et pose de prothèses endoluminales
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II) THROMBOSES VEINEUSES
Touche surtout les membres inferieurs et les poumons (embolie pulmonaire) mais aussi plus
rarement les veines rénales, mésentériques et cérébrales.
On distingue 2 types de réseaux veineux : Profond et Superficiel
On distingue aussi 2 types de veines : Proximales et Distales
Proximales : entre le genou et l’aine
Distales : entre le genou et les pieds
La thrombose veineuse superficielle est moins grave que la profonde et la profonde proximale
est plus grave que la distale.
T.V.Superficielle < T.V.Profonde
T.V.Profonde Distale < T.V.Profonde Proximale
1) Signes Cliniques Sont la conséquence de la réaction inflammatoire et de l’obstruction par le caillot
Manque de sensibilité et de spécificité des signes cliniques
Douleur qui augmente lors de la palpation le long des trajets veineux
Œdème : n’est présent que si la thrombose entraîne une gêne du retour veineux
Ne jamais poser un diagnostic de Thrombose Veineuse sur les seuls
critères cliniques !!!!! 2) Examens complémentaires
D-Dimères
Echographie-doppler : examen non invasif réalisé en première intention
Phlébographie : « Gold standard » (veut dire examen de choix)
- jamais en première intention, uniquement si incertitude
- Nécessite une injection de produit iodé
Recherche de facteurs de risque : congénitaux ou acquis. Chez le sujet jeune on
retrouve des FDR congénitaux et acquis alors que chez le sujet âgé on ne retrouve que
des FDR acquis.
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Les D-dimères n’ont pas d’intérêt lorsque leur dosage est effectué chez des personnes en
postopératoire, des malades du cancer et les femmes enceintes ou en post partum car leur taux
est anormal dans ces situations.
Résumé des Thromboses :
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II) Thrombophilie
Définition : Histoire personnelle et/ou familiale documentée de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) particulière par le caractère récidivant des thromboses, ou leur survenue avant 45 ans, ou leur localisation inhabituelle autre que les membres inférieurs. ET Mise en évidence d’au moins un facteur de risque bien identifié : déficit en antithrombine, protéine C, protéine S, facteur V Leiden, facteur II 20210A (FDR congénitaux).
A) FACTEURS DE RISQUES CONGENITAUX
1) Déficits en antithrombine, Protéine C et Protéine S :
Facteurs influencent les dosages
PC PS ATIII
AVK
Héparine
Insuf Hépatique
Grossesse
Inflammation
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La protéine S étant très difficile à doser on ne confirme le déficit qu’après 2 dosages.
TMIIa
PC PCaPCa PS
Ca++
Fva
FVIIIa
Fragments inactivés
Inhibiteurs
Mécanisme d ’action du
système de la protéine C
A1 A2 B A3 C1 C2
Facteur VThrombine Thrombine
Xa
Thrombine
Ser-Leu-Asp-Arg-Arg-Gly-Ile
506Facteur Va
Pr C activée
Ca++
A3 C1 C2A1 A2
TM : thrombomoduline
2) Les mutations
a) mutation du facteur V Leiden
Substitution sur le gène en position 1691 de G en A : mutation pro
thrombotique : le facteur V possède alors une Guanine à la place d’une Arginine
en position 506 et ne peut plus être inhibé par la protéine C. L’individu est dit facteur
V résistant. On recherche la mutation par analyse moléculaire (génotypique) ou plus
simplement par la méthode coagulante (phénotypique) grâce au TCA (temps de
céphaline avec activateur) qui est allongé en cas de résultat normal et non allongé en
cas de
mutation.
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Mutation F V Leiden
Gène du FV
C G1691 A
Facteur V
ARGININE 506
GLUTAMINE 506
Mutation ponctuelle du gène du Facteur V
Transmission autosomique dominante.
site d’inhibition du
FV par la PCa
Inhibition du
FV par la PCa ralentie
C A1691 A
F V Leiden : Phénotype
Ralentissement de l’inhibition du
FVa par la PCa
In vivo :
Augmentation de la génération de thrombine
Risque augmenté de développer une thrombose
In vitro :
l’addition de PCa au plasma n’entraîne pas
d’allongement du TCA
Concentration de PCa (nM)
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 100
TCA
seco
ndes
Sujet TémoinPatient
Résistance à la Protéine C activée
b) Mutation du facteur II Leiden (prothrombine) G20210A
Elle induit des taux circulants de facteur II plus élevés chez les porteurs de la
mutation. Elle ne peut être mise en évidence que par analyse moléculaire.
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Mutation F II Leiden (G20210A)
Phénotype
Mutation
absente
100
150
200%
pro
thro
mbi
ne
Mutation
présente
hétérozygote
Mutation
présente
homozygote
Les facteurs II et V Leiden sont des polymorphismes et non des anomalies génétiques car ils
sont présents chez 5% de la population caucasienne pour le facteur V et 2% pour le facteur II.
Chez les patients avec MTEV, les explorations biologiques retrouvent
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Interprétation des résultats
A la phase aiguë d’une thrombose :
PS peut être abaissée en raison d’une prise d’oestro-progestatif (OP) ou du syndrome
inflammatoire.
Sous AVK :
Taux abaissés de PS et PC
En cas d’anomalie :
• confirmer sur un autre prélèvement (éventuellement après arrêt de l’OP, relais
par une CO progestative)
• certificat ou carte attestant de l’anomalie
• étude familiale
B) Facteurs de risque Acquis
Anticoagulants Antiphospholipides (LA, ACA, anti b2GP1)
Hyper Homocystéinémie
Cancer
CONCLUSIONS :
1/ On suspecte un facteur de risque héréditaire si :
Accident thrombotique spontané avant 45 ans
et/ou provoqué par Oestroprogestatif, Grossesse
et/ou caractère récidivant
et/ou localisation inhabituelle
d’autant plus qu’ ’il existe des antécédents familiaux documentés
2/ Aucune urgence au diagnostic étiologique en dehors de rares cas de
déficits« profonds » en Protéine C, ou Antithrombine.
3/Tenir compte des différents facteurs influençant les dosages (traitements +++) avant la
prescription.
4/Orienter vers une consultation spécialisée :
Typage des déficits,
Durée traitement, enquête familiale ……….
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Exemple de Question d’examen :
Bilan d’une thrombose veineuse ?
NFS (numération formule sanguine) car on a parfois des maladies néoplasiques
(cancers) qui peuvent modifier la formule sanguine et provoquer des thromboses.
Facteurs de risques acquis
Anti coagulants circulants (si le sujet est sous AVK on ne dosera pas la PS et la PC)
Anticardiolipides antiB2 PG1
Localisation de la thrombose
Homocysteine
Age de la survenue de l événement
Contexte familiale
Spontanée ou provoqué (immobilisation prolongée/ chirurgie/ long voyage/
grossesse/ post-partum)
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