View
19
Download
3
Category
Preview:
DESCRIPTION
medicine
Citation preview
The Role of Cytokine Related to Thyroid Cell and Respons Immune
A. Guntur H.
Div. Tropical and Infection Disease – Immunology Departement of Internal Medicine
Dr. Moewardi Hospital – Medical Faculty of Sebelas Maret University Surakarta
A. Guntur H.
Penyakit autoimun tiroid (ATD) terdiri dari : hipotiroidisme autoimun (AH), Tiroid Hashimoto (HT)
penyakit Graves (GD)
komplikasi extrathyroidal :
ophthalmopathy terkait tiroid (TAO)
myxoedema pretibial (PTM).
A. Guntur H.
Types of cytokines
Sel-sel kekebalan tubuh mensekresikan substansi soluble,
sebagai mediator yang sangat khusus dalam serangkaian
interaksi yang kompleks dalam pengembangan kelangsungan
hidup, proliferasi diferensiasi, dan aktivitas dalam organisme.
Sitokin-sitokin ini adalah glikoprotein larut yang berfungsi
sebagai molekul sinyal antar sel.
Fungsi lainnya sitokin molekul sinyal antarsel yang
neurotransmitter, hormon endokrin dan autacoids
A. Guntur H.
Definisi Autoimmune
Kesalahan persepsi dari sistem imun didalam tubuh manusia
yang tidak dapat membedakan :
antigen dalam tubuh (self)
berasal dari luar tubuh (non self)
Akibatnya sistem imun ini akan merusak jaringan tubuh kita
sendiri
Keadaan ini disebut sebagai penyakit autoimun.
A. Guntur H.
Cytokines and the thyroid
Sitokin memainkan peran sentral dalam mengkoordinasikan
reaksi kekebalan tubuh dan memiliki sumber seluler ganda,
baik kekebalan dan non-kekebalan. CD4+ :
TH-1 : IFNγ, IL-2TH-2 : IL-4, IL-5, IL-13TH-3 : TGFβ1 (berperan pada autoimun)
MHC II
Th-2IFN
TCR
Th-1IL-4
Balance
IL-5
IL-13
IL-2
CD4
A. Guntur H.
B Cell
(Guntur, 2008)
TH-1 dan TH-2 Balance
IL2
GMCMF
Macrophage
CD8
NK
APC
TCR
IF-
IF-
TH-1 TH-2
CD4IL-4
IL-10
A. Guntur H.
Intrathyroidal cytokine production in vivo
Ekspresi mRNA sitokin pada jaringan tiroid diselidiki
dengan teknik :
analisis Northern blotting, slot-blott, RT-PCR.
Ekspresi gen sitokin IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-
13, IL-14, IL-15, IL-16, IFNγ, TNFa .
Sejumlah sitokin telah ditunjukkan pada kedua contoh
jaringan GD dan HT.
A. Guntur H.
Intrathyroidal cytokine production in vivo
Umumnya, pola Th1 dan Th2 campuran telah ditemukan pada
sampel yang dianalisis, meskipun beberapa penelitian,
menggunakan teknik kuantitatif, telah menunjukkan respons
Th1 dalam HT dan respon Th2 di GD.
Namun, analisis mRNA bisa menyesatkan, sebagai ekspresi
gen tidak selalu berkorelasi dengan produksi protein.
A. Guntur H.
Intrathyroidal cytokine production in vivo
Metode imunohistokimia telah diterapkan yang menunjukkan
produksi protein sitokin oleh berbagai sel dalam jaringan ATD
in vivo.
IFNγ ditemukan di infiltrasi limfosit, IL-1 pada sel endotel,
sedangkan IL-1, IL-6 dan TNFa diproduksi oleh sel-sel folikel
tiroid (TFC).
A. Guntur H.
Limfosit Intrathyroidal
Limfosit Intrathyroidal merupakan sumber sitokin untuk
merangsang atau mempertahankan proses kekebalan dalam
tiroid pada penyakit Graves '(GD) dan tiroiditis Hashimoto
(HT).
Penilaian kuantitatif profil sitokin dapat memberikan petunjuk
penting tentang keseimbangan Th1/Th2 berlaku di penyakit
ini.
A. Guntur H.
Study dari Heuer : Analisa tingkat ekspresi mRNA sitokin dalam sampel
jaringan tiroid GD : 13 pasien HT : 2 pasien, (NTG) : 5 pasien, TAnod : 4 pasien.
Menggunakan multispecific competitor fragments dengan primer sequences : IL-1 β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-, CD25, dan CD3
mRNA delta-rantai.
A. Guntur H.
Pasien GD dibagi 2 kelompok berdasarkan tingkat serum
antibodi terhadap thyroperoxidase (anti-TPO) : GDhigh> 4000 U / mL,
GDlow <atau = 200 U / mL.
Tingkat berkorelasi positif dengan tingkat mRNA delta-rantai
CD3 (r = 0,83) dan dengan infiltrasi sel T (r = 0,71)
sebagaimana ditetapkan oleh imunohistokimia.
A. Guntur H.
Pasien dengan GDhigh menunjukkan :
mRNA IL-4, 2 kali lipat lebih tinggi (dibandingkan dengan
semua kelompok diselidiki lainnya)
mRNA IL-10 meningkat signifikan lebih tinggi dibandingkan
dengan HT, GDlow, dan pasien TAnod.
A. Guntur H.
Pasien dengan GDhigh memiliki tingkat lebih tinggi :
IFN-gamma, IL-1 beta, IL-8, dan CD25 mRNA dibandingkan
dengan GDlow.
HT memiliki tingkat mRNA lebih tinggi IFN-gamma, IL-2,
dan CD25.
Tingkat mRNA terendah dari semua kelompok diselidiki
terdeteksi di TAnod.
A. Guntur H.
Tidak ada perbedaan tingkat mRNA yang signifikan IL-6 dan IL-
8 yang ditemukan antara sebagian besar kelompok pasien.
Kesimpulan, pasien dengan GDhigh menunjukkan pergeseran
ke pola yang lebih sitokin Th2-driven.
Sebaliknya, tingkat mRNA peningkatan sitokin Th1-terkait
ditemukan di HT menunjukkan sebagian besar proses T sel
sitotoksik mediasi.
A. Guntur H.
Okumara et al :
Yang menunjukkan bahwa GD memiliki karakteristik Th1 dan
Th2 campuran. Pada keseimbangan, konsep dominasi respons
Th1 dan Th2, di HT dan GD masing-masing, hampir pasti
merupakan penyederhanaan-alih sebagai bentuk imunitas
dimediasi sel dan humoral dapat ditemukan di kedua entitas
penyakit.
A. Guntur H.
MHC II
Th-2
IFN
TCR
CD4
Th-1
IL-4
IL-2 IL-10
HTGD
IFN-, IL-1 beta, IL-8, dan CD25 IFN- , IL-2, dan CD25.
TH-1, TH-2, Cytokine
A. Guntur H.
Immunological effects of cytokines
Pro-inflamasi efek
Produksi sitokin TFC in vitro dapat dirangsang oleh IL-1, IFNγ
dan TNFa, dan ini mungkin penting dalam meningkatkan
ukuran dan aktivitas infiltrasi in vivo.
Sitokin meningkatkan ekspresi molekul adhesi pada TFC dan
dapat merangsang oksida nitrat (NO) dan prostaglandin (PG),
yang selanjutnya mungkin memiliki peran dalam menambah
reaksi inflamasi.
A. Guntur H.
Pemberian in vitro IFNγ dan TNFa upregulasi ekspresi MHC
kelas I di TFC, yang mungkin memainkan peran dalam
kerusakan jaringan melalui mediated sitotoksisitas T-sel.
IFNγ juga meningkatkan ekspresi MHC kelas II pada TFC in
vitro, yang mungkin memiliki peran dalam meningkatkan
proliferasi sel T, tetapi juga mungkin memiliki peran protektif.
A. Guntur H.
Apoptosis mempunyai peran khususnya pada HT.
Sitokin dapat upregulate gen gen proapoptotic dan
downregulate antiapoptotic di TFC predosposing apoptosis
sel-sel ini.
A. Guntur H.
Protektif efek
TFC resisten terhadap complement-mediated cell lysis, efek
dimediasi sebagian oleh ekspresi beberapa protektif protein,
yang dapat diregulasi oleh sitokin.
Pemberian IFNγ dan TNFa in vitro pada TFC dapat membuat
resisten sel-sel terhadap sitotoksisitas sel-mediated,
IFNγ dan TNFa menghambat pertumbuhan dan proliferasi
TFC, tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup sel.
A. Guntur H.
Protektif efek
IL-1 dan IL-6 : meningkatkan proliferasi kultur TFC
memiliki efek inhibisi jika sel-sel yang dirangsang dengan TSH
menekankan interaksi kompleks dari molekul in vivo.
Sedangkan TGFβ1 menghambat proliferasi sel T dan
pengenalan autoantigen tiroid.
A. Guntur H.
IL-1, IFNγ dan TNFa dalam kultur TFC menghambat : symporter (transfer) sodium iodide (NIS)
ekspresi gen dan serapan iodida.
Pemberian sitokin TFC in vitro dapat menurunkan : ekspresi gen TPO dan produksi GD,
dapat mempengaruhi organification yodium in vivo.
IFNγ juga dapat downregulate TSH-R ekspresi gen.
A. Guntur H.
Proinflammatory effects Protective effects Functional effect
upregulation of MHC class I and II expression
upregulation of MHC class II expression
enhancement and inibition of proliferation
induction of adhesion molecules expression
protection from cell-mediated cytotoxicity
downregulation of NIS gene expression and inhibition of iodide
uptake
stimulation of PG, NO and cytokines
production
protection from complement-mediated
cell lysis
downregulation of TPO and TSH-R gene
expression
predisposition to apoptosis
inhibition of T cell proliferation and
autoantigen recognition
inhibition of TG production and iodine
organification
Table: Immunolgical and functional effects of cytokines on thyroid follicular cells.
Weetman A. P., Ajjan R. A.. CYTOKINES AND AUTOIMMUNE THYROID DISEASE.
A. Guntur H.
Mechanisms of autoimmune thyroid destruction
The mechanism for autoimmune destruction of the thyroid
probably involves both cellular immunity and humoral
immunity.
Lymphocytic infiltration of the thyroid gland by equal
numbers of B cells and cytotoxic T cells is a common histologic
feature of all forms of autoimmune thyroiditis.
A. Guntur H.
Pathogenesis
An autoimmune phenomenon – presentation determined by ratio of antibodies
TSHReceptor
Thyroid Stimulating Ab (TSAb)
Thyroid Stimulation Blocking Ab (TSBAb)
Thyroid+
-
Graves’ Disease
AutoimmuneHypothyroidism(Hashimoto’s)Thyroglobulin Ab
Thyroid peroxidase Ab (anti TPO)
A. Guntur H.
Hashimoto Thyroiditis Pathogenesis
Immune systems reacts against a variety of thyroid antigens
Progressive depletion of thyroid epithelial cells which are
gradually replaced by mononuclear cells → fibrosis
Immune mechanisms may includes:
CD8+ cytotoxic T cell-mediated cell death
Cytokine-mediated cell death
Binding of antithyroid antibodies → antibody dependent
cell-mediated cytotoxicity
A. Guntur H.
Genetic susceptibility
The genetics of autoimmune thyroid disease are complex.
Association of Hashimoto’s thyroiditis and painless
postpartum thyroiditis with HLA-DR3, HLA-DR4, and HLA-DR5
has been reported in white persons, but other associations
have been observed in other racial and ethnic groups.
Hashimoto Thyroiditis
Massive lymphoplasmcytic
infiltration with lymphoid
follicles formation
Destruction of thyroid follicles
Remaining follicles are small
and many are lined by Hurthle
cells
Increased interstitial connective
tissue
A. Guntur H.
A. Guntur H.
Graves Disease
Most common cause of endogenous hyperthyroidism
Characterized by hyperthyroidism, ophthalmopathy with exophthalmos and
dermopathy (pretibial myxedema)
Autoimmune disease with genetic susceptibility associated with HLA-B8 and DR3
Female:Male = 7:1
3rd to 4th decades
Diffuse enlargement with audible bruit
Wide,staring gaze,lid lag,exophthalmos,pretibial myxedema
↑ levels of free T4 & T3 and ↓ levels of TSH in blood
↑ uptake of radioactive iodine
A. Guntur H.
Graves’ DiseaseAutoimmune disease with breakdown of helper-T-cell tolerance
Excessive production of 2 thyroid autoantibodies: 1) Thyroid-stimulating antibody (TSAb) &
2) Growth-stimulating antibody (GSAb)
Antibodies bind to the TSH receptor of the follicular cell
Stimulation of the cell resulting in:Increased levels of thyroid hormones &
Hyperplasia of the thyroid gland
Hyperthyroidism and Thyroid gland enlargement
Graves Disease
Symmetrical enlargement of
thyroid gland
Cut-surface is homogenous,
soft and appear meaty
Hyperplasia and hypertrophy
of follicular cells
A. Guntur H.
A. Guntur H.
Mechanism For Thyrotoxicosis
(Graves’ Disease or Exophthalmic
Goiter) Is Anti-TSH Antibody
A. Guntur H.
Control of the immune reaction
The specific control of the sequence of the activating and the
suppressive steps in the of the immune response is mediated
by the immune cells through the release of both pro-
inflammatory and anti-inflammatory cytokines. The ratio of Th1 (pro-inflammatory) and Th2 (anti-inflammatory) cells and
their cytokines is clinically important.
• They balance each other by inhibiting each other and stimulating their
own response
A. Guntur H.
Janganlah kita kagum apa yang terjadi proses dalam tubuh manusia,
TETAPI
kagumilah siapa SANG PENCIPTANYA
Guntur, 2009Mengapa kita sering berpaling dari-Nya ?
A. Guntur H.
Terima Kasih
Recommended