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PREFORMULACIÓNDE MEDICAMENTOS
Dra. Mireia Oliva i Herrerara. Mireia Oliva i Herrera
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ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
ensayos realizados sobre un principio activo
primer paso en el desarrollo racional de una
forma farmacéutica para un principio activo
concepción y desarrollo de una nuevapreparación farmacéutica
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Se define como la investigaciinvestigacióón de las propiedadesn de las propiedades
ffí í sicoqusicoquí í micas y biofarmacmicas y biofarmacééuticasuticas de un principio
activo sólo o cuando se combina con excipientes,
con el objetivo de generar información útil para la
formulación en el desarrollo de una forma deforma de
dosificacidosificacióón estable y biodisponiblen estable y biodisponible.
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PARÁMETROS
DEFORMULACIÓN
BASES
BIOFARMACÉUTICAS
CARACTERÍSTICAS
FISICOQUÍMICAS
PREFORMULACIÓN
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5
PRINCIPIO ACTIVOsólo y con excipientes
FORMA FARMACÉUTICA
estable y biodisponible
PREFORMULACIÓN
CONDICIONESDE ESTABILIDAD
CARACTERÍSTICASFISICOQUÍMICAS
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FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE
LIBERACIÓN INMEDIATA
Preparados en fase líquida homogénea
Preparados en fase sólida heterogénea
Preparados en fase fluida y semi sólida
FORMAS DE DOSIFICACIÓN DELIBERACIÓN MODIFICADA
Preparados en fase sólida heterogénea
Preparados en fase fluida
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ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
1.- Características del principio activo
2.- Características de la forma de dosificación
3.- Ensayos de compatibilidad
4.- Ensayos de estabilidad
5.- Parámetros de formulación y directrices para la producción
6.- Datos Biofarmacéuticos y Farmacocinéticos
7.- Condiciones de conservación y acondicionamiento
8.- Salud y prevención de accidentes
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PROPIEDADES DEL FÁRMACO
VARIABLES BIOFARMACÉUTICAS
PARÁMETROS FARMACOTÉCNICOS
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DESARROLLO QUÍMICO DEL FÁRMACO
Recopilación de datos útiles parael desarrollo de medicamentos
Datosestructurales
Datos de
pureza Estabilidad
MorfologíaParámetrosanalíticos
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SÍNTESIS DEL FÁRMACO
SCREENING BIOLÓGICO
INICIO DE LA ETAPADE PREFORMULACIÓN
Datosfisicoquímicos
disponibles
Dosisaproximada
prevista
Cantidadde fármaco
disponible
Datosde estabilidad
disponibles
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CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
COLOR
SABOR EFECTOIRRITANTE
OLOR
TEXTURA CONSISTENCIA
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Terminología para describir los
caracteres organolépticos de los fármacos
Color
Blanco
Casi blanco
Amarillo cremosoMarrón claro
Brillante
Olor
Fuerte
Sulfuroso
AfrutadoAromático
Inodoro
Sabor
Ácido
Amargo
SuaveIntenso
DulceInsípido
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GRADO DE PUREZA DEL FÁRMACO
Ajustarimpurezas(<2%)
Coloración porimpurezas
Cuantificaciónimpurezas(HPLC)
Incidenciaimpurezas en laestabilidad
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Impurezas estructuralmente relacionadas,
presentes en algunos medicamentos
Fármaco
Histamina
Kanamicina
Isoniacida
Nafazolina
AmpicilinaNeomicina
Clotrimazol
Impureza relacionada
Histidina
Kanamicina B
Hidrazina
Naftilacetilendiamina
DimetilanilinaNeomina, Neomicina C
Imidazol, difenilmetanolTomado de ISBN 84-79-89-010-X
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TAMAÑO, FORMA Y SUPERFICIE
Distribuciónde tamaños
Superficieespecífica
Porosidad yrugosidad
Morfología
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Diámetro
promedio(μm)
Superficie
específica(m2/g) EJEMPLOS1000 0.006 Polvos gruesos
100 0.06 Polvos finos40 0.15 Polvos impalpables
10 0.6Polvos micronizados
(límite industrial)
5 1.2
1 60.5 120.1 60 Humo de tabaco
0.02 300 Sílice coloidal
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DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Aumento Superficie Específica
Aumento de la velocidad de disoluciónNOYES-WHITNEY
dQ/dt=k·S·(CS -C)
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NIVELES PLASMÁTICOS DE ESPIRONOLACTONA
0 2 4 6 8 horas
mg/ml
micronizada
pulverizada
240
180
120
60
0
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20
0 12 24 36 48 60 horas
μg/ml
67 μm
640 μm
8
6
4
2
0
NIVELES PLASMÁTICOS DE BENOXAPROFENO
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DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Aumento Superficie Específica
Mayor exposición a la oxidación(menor estabilidad)
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DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Tamaños muy pequeños
Aumento de interaccioneselectroestáticas
(agregación)
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DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Aporte de energía
Posibilidad detransformaciones polimórficas
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Determinación del tamaño de partícula
Tamizado Sedimentación
Espectroscopíade difracción
laser
Microscopía yanálisis deimágen
Espectroscopíade correlación
fotónica
“Coultercounter”
Perfilometríainterferométrica
Microscopía defuerzas
Microtomografíade rayos X
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depende de la ordenación molecular
DENSIDAD DE SÓLIDOS
varía con la estructura cristalinay el grado de cristalinidad.
masa media por unidad de volumense expresa en gramos por centímetro cúbico (g/cm3)
(S.I. kilogramo por metro cúbico )
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FORMAS DE EXPRESAR LA DENSIDAD
densidad del cristal , sólo incluye la fracción sólida del
material con exclusión de poros intra e inter granularesdensidad verdadera
densidad de la partícula , que también incluye el volumencorrespondiente a los poros intraparticulares
densidad del producto a granel , que incluye el volumenvacío interparticular
existente en el conjunto del polvo;
densidad aparente
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DENSIDAD DEL CRISTAL
Densidad del cristal calculada: se determina a partir de
datos cristalográficos de celda unidad
masa media por unidad de volumen, excluyendo todovolumen vacío que no forme parte del entramado molecular
Es una propiedad intrínseca de la sustancia y por tantodebe ser independiente del método de determinación
Densidad del cristal medida: es la relación masa/volumenobtenida después de medir la masa y el volumen de un
monocristal
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La densidad de la partícula considera la densidad delcristal y la porosidad intraparticular (poros abiertos y/ocerrados).Por tanto, depende del valor del volumen determinado quea su vez depende del método de medida.
DENSIDAD DE LA PARTÍCULA
Poro intergranularPoro intragranular
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VOLUMEN APARENTE
Volúmenes aparentes antesy después de sedimentar
Capacidad de sedimentaciónDensidades aparentes desólidos divididos
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CAPACIDAD DE FLUJO
Capacidadde los sólidos divididospara fluir verticalmente
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Farmacopea Europea Índice de compresibilidad o de Carr Índice de Hausner,
Velocidad de flujo Ángulo de reposo
Célula de corte o cizalla
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Clasificación de las propiedades de flujo en
función de los valores de compresibilidad eíndice de Hausner
(Índice de Carr)
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Los ángulos de reposo se utilizan como métodos indirectospara cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relacióncon la cohesión entre las partículas.
ÁNGULO DE REPOSO
Como norma general, las propiedades de flujo de los polvoscon ángulos de reposo superiores a 50°
son malas,
mientras que los ángulos mínimos cercanos a 25°corresponden a propiedades de flujo muy buenas.
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Aptitud al deslizamiento Ángulo de reposo(grados)
Excelente 25-30
Buena 31-35
Bastante buena 36-40
Pasable (riesgo de bloqueo) 41-45
Mediocre (precisa agitación o vibración) 46-55
Muy mediocre 56-65
Extremadamente mediocre > 66
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La velocidad de disolución de los fármacos en los
fluidos gastrointestinales influirá en la velocidad ymagnitud de su absorción.
La solubilidad tendrá influencia en la absorción,fundamentalmente en los fármacos relativamenteinsolubles.
SOLUBILIDAD
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Solubilidadsuperior al 1%
Solubilidad
inferior al 0,3%
Solubilidadentre 0,3% y 1%
Sin problemas deabsorción relacionados conla solubilidad
La solubilidad es un factor
limitante de la absorción
La formulación determinasi la solubilidad es o nofactor limitante de la
absorción
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Terminología utilizada en la Farmacopea Españolapara describir la solubilidad de una sustancia
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Tres etapas en la solución de un soluto
Extracción de una molécula desoluto de la fase sólida
-
La ruptura de los enlaces
soluto-soluto requiere enrgíaCreación de una cavidad en lafase solvente
- La ruptura de los enlacessolvente-solvente requiere enrgía
Inserción del soluto en la cavidadde la fase solvente
-
La formación de enlacessoluto-solvente libera enrgía
1
2
3
El equilibrio termodinámico ente los pasos 1+2 y 3,determina el equilibrio
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DISOLUCIÓN
La absorción de los fármacos sólidos administrados por via oral, puederepresentarse mediante el esquema:
FÁRMACO SÓLIDOKd
FÁRMACO EN SOLUCIÓN EN FLUIDOS GASTROINTESTINALES
Ka
FÁRMACO EN CIRCULACIÓN SISTÉMICA
kd i ka son las constantes de velocidad para los procesos de disolución yde absorción respectivamente
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Si la disolución es el mas lento de los dos procesos(kd «
ka),
la absorción estará limitada por la velocidad de disolución
Como la disolución precede a la absorción
cualquier cambio en el proceso de disolución tendrá influencia en la absorción
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Conocer las velocidades de disolución de diferentesformas químicas
(sales, esteres, pro-fármacos, etc...) i
físicas (polimorfos, solvatos...) del fármaco paraseleccionar la forma óptima para el desarrollo posterior.
Investigar el comportamiento frente a la disolución delos nuevos fármacos, especialmente los que presenten
una solubilidad moderada o baja.
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La velocidad de disolución
puede sermodificada mediante procedimientos de tipofísico.
La velocidad de permeación
de un fármacodepende fundamentalmente de susolubilidad relativa en agua y en lípidos así
como de la carga iónica de las moléculas endisolución.
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Pasos que se producen desde que se administra el fármaco, por vía oral,
hasta que alcanza la circulación sistémica.
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Coeficiente de particiónLas membranas biológicas tienen, en general, un carácterfuertemente lipófilo.
La solubilidad en lípidos de un fármaco es un factorimportante en la determinación de su absorción potencial.
Se obtiene una indicación de la solubilidad relativa enlípidos mediante la determinación de la distribución del
fármaco entre agua y un disolvente orgánico no misciblecomo cloroformo, éter, miristato de isopropilo,tetracloruro de carbono y n-octanol .
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La necesidad de cierta lipofilia en lamolécula implica que la forma ionizada de los
principios activos no podrá ser absorbidapor difusión pasiva a través de la membrana
Constante de ionización
La proporción de forma no ionizada seráfunción del pH del medio.
Distribución de un ácido débil pKa=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7
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49
pH 7 pH 5
Fármacono ionizado
(10)
Fármacono ionizado
(10)
Fármacoionizado(100)
Fármacoionizado
(1)
Fármacototal
(110)
Fármacototal
(11)
p a
p y p
separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada.
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50
Influencia del pH:La aplicación de la ecuación de Henderson-Hasselbach, permite determinar la solubilidad de
cada soluto en agua a un pH determinado, siempreque se conozca el pKa
y la solubilidad de lasespecies no ionizadas.
Para ácidos débilespH-pKa
= log [A-] / [AH]
Para bases débilespH-pKa
= log [BOH] / [B+]
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Para los solutos anfóteros, el punto
isoeléctrico es aquel pH en que seproduce la mínima solubilidad.El pH de óptima solubilidad no siemprecoincide con el pH de máximaestabilidad.
É
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FÁRMACOS DÉBILMENTE ÁCIDOS
pH -
pKa
Fracción molaraproximada, de
fármacos, en formaionizada
Solubilidad aproximada en
H2 O
< -2 < 0,0099 INSOLUBLE
-1 0,09 INSOLUBLE
0 0,5 SOLUBLE A CONCENT.BAJAS
1 O,91 SOLUBLE A CONCENT.MEDIAS
> 2 0,99 SOLUBLE
Á É Á
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FÁRMACOS DÉBILMENTE BÁSICOS
pH -
pKa
Fracción molaraproximada, de
fármacos, en forma
ionizada
Solubilidad aproximada enH2
O
< -2 > 0,99 SOLUBLE
-1 0,91 SOLUBLE A CONENT.MEDIA
0 0,5 SOLUBLE A CONCENT.
BAJAS1 0,99 INSOLUBLE
> 2 < 0,0099 INSOLUBLE
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Ácidos débilespKa > 2,5
Bases débiles
pKa < 11,5
Ácidosmenos débiles
pKa < 2,5
Están principalmente enforma no ionizadaAbsorción rápida
Forma ionizada
Poco absorbidas a nivelgástrico
Apenas están ionizadosSe absorben de forma
notable
N
i v e l g á s t r i c o
A i ll d l'ili (íl ) l H ll
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A nivell de l'ili (íleum), el pH lleugeramentbásic (7-8) del medi, afavoreix l'absorcióde les bases febles disminuint la dels ácids
febles. Una proporció més gran de lesprimeres está sota forma no ionitzada.
De totes maneres, l'absorció dels ácidsfebles en els que el pka és superior a 3 ésencara prou significatiu a aquest nivell.
Aixó és a causa de la gran superfície del'epiteli de la mucosa intestinal.
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57
Per permetre fácilment els cálculs recordem que: Per a un ácid feble: Ka = [A-] [H+]/[HA] pKa = -log Ka Per a una base feble: Kb = [B+ ] [OH-]/[BOH] pKb = -log Kb
Actualment s'utilitza el valor de pKa per a les bases,
considerant el pKa de l'ácid conjugat (teoria de Brönsted): pKa d'una base = 14 – pKb
Les fraccions no ionitzades en funció del pH i per tantabsorbibles són donades per les equacions següents:
Per a un ácid feble: 1/(1+10pH-pKa) Per a una base feble: 1/(1+10pKa-pH)
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Exemple: L'Acid Acetilsalicílic de pKa igual a 3,5. Al medi gástric, de pH igual a 1,5, la fracció no
ionitzada és de: 1/(1+101.5-3.5) = 1/(1+10-2) = 1/1.01 ≅ 1 El principi actiu está llavors prácticament en la
seva totalitat en forma no ionitzada i és moltabsorbible. Al medi intestinal, de pH igual a 7.5, la fracció no
ionitzada és de: 1/(1+107.5-3.5) = 1/(1+104) = 1/10001 ≅ 0.0001
L f ió di t m nt bs bibl és b ix p ó
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59
La fracció directament absorbible és baixa, peróno hem d'oblidar que la superfície d'absorció ésconsiderablement més gran en el medi intestinalque en el medi gástric.
Les fraccions no ionitzades de tots els principisactius no seran susceptibles de ser absorbits amb
la mateixa velocitat, ja que aquesta dependrá dela liposolubilitat de la fracció no ionitzada queserá el factor preponderant.
Per aixó nombrosos barbitúrics amb el mateixpKa tenen absorcions d'intensitat variable enfunció de la seva liposolubilitat.
Permeación a través de membranas biológicas
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Permeación a través de membranas biológicas Debe comprobarse si el fármaco atraviesa o no las
membranas y para ello se utilizan diversos métodos,entre los que se encuentra el de Doluisio.
Se aísla un fragmento de intestino de rata viva y seconecta a dos jeringas.
Se introduce el fármaco y se van extrayendo muestrasa tiempos programados. Se trata de evaluar la concentración de fármaco que
desaparece del lumen i no se degrada en él. Esta concentración debe suponerse que se absorbe. Se construye una gráfica en función del tiempo y se
calcula la constante de absorción (Ka).
NIVELES PLASMÁTICOS DE NOVOBIOCINA
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0 1 2 3 4 5 horas
μg/ml
amorfa40
30
20
10
0
cristalina
sal sódica
SOLUBILIDAD DE FORMAS POLIMÓRFICAS
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0 2 4 6 8 10 minutos
mg
240
160
80
0
Forma II
Fig 8 Domenech
Forma III
Forma IV
Forma I
POLIMORFISMO CRISTALINO
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POLIMORFISMO CRISTALINO
ESTRUCTURA MOLECULAR
Solidificación/Cristalización/Precipitación
Fase cristalina I Fase AmorfaFase cristalina N
FASE SÓLIDA
FASES POLIMÓRFICAS
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∆Hi
∆Hn
Barreras de potencial
FASE i
FASE n
Fase Estable
ESTRUCTURASMETAESTABLES
ESTRUCTURA
ESTABLE
ESTRUCTURASMETAESTABLES
S S O Ó C S
Identificación de fases polimórficas
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Identificación de fases polimórficas
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www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
Las señales correspondientes al grupo cetona en unamuestra de cortisona, indican que se trata de unamezcla de dos formas polimórficas
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67www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
En aplicaciones farmacéuticas, el solid NMR puede ser utilizado en muestraspulverulentas y en productos formulados. Puede obtenerse información funcional demuestras conteniendo un 2% de principio activo
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Difractómetro de RX de monocristal
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Hydrogen bonded sheets in the two major polymorphs of cellulose. Incellulose I (left) two intramolecular hydrogen bonds along the fibre directionoccur, giving it a larger elastic modulus than cellulose II (right) were only onesuch hydrogen bond occurs.
nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html
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Difractograma de RX sobre polvo cristalino de tres muestras de ranitidina
www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html
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ESTABILIDADEstabilidad en estado sólido
Estabilidad en solución
La estabilidad se refiere tanto a laestabilidad física como a la estabilidadquímica.Los estudios de estabilidad que debenplanificarse son los siguientes:
Estabilidad a temperatura elevada
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Estabilidad a temperatura elevada
Estabilidad en condiciones dehumedad elevada
Estabilidad frente alas radiaciones luminosas
Estabilidad frente ala oxidación
Estudis a temperatura elevada: generalment les
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temperatures a què es duen a terme aquestsassajos són entre 30 i 60ºC. Les mostres emmagatzemades a temperatures
altes han de ser controlades en quan a canvisfísics o químics en intervals freqüents i elspossibles canvis han de comparar-se enfront d'un
control apropiat, generalment mostresmantingudes a 5º ó -20ºC. En cas d'apreciar-se algun canvi substancial,
s'examinen les mostres mantingudes atemperatures més baixes. Si no s'observen canvis després de 30 dies a
60ºC, la predicció d'estabilitat és molt bona.
Estabilitat en condicions d'humitat elevada:
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En presència d'humitat, molts fàrmacss'hidrolitzen, reaccionen amb altres excipients os'oxiden.
Aquestes reaccions poden accelerar-se exposantel fàrmac sòlid a diferents condicions d'humitat
relativa. Es poden aconseguir humitats relatives
controlades emprant dessecadors de laboratori
contenint solucions saturades de distintes sals.Els dessecadors tancats són col·locats en unazona on la temperatura sigui constant.
Estabilitat enfront de la llum: molts productes
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p
perden color o s'enfosqueixen en ser exposats a lallum. Normalment l'extensió de la degradació és petita i
limitada a la superfície exposada a la llum. Noobstant això, això presenta un problema estètic queha de ser solucionat emprant un envàs opac o topazi
o bé incorporant un colorant al producte peremmascarar el canvi de color. L'exposició del fàrmac a la llum d’intensitat entre
400 ó 900 footcandles d'il·luminació durant 4 ó 2setmanes, és adequat per tenir una idea sobre laseva fotosensibilitat.
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Estabilitat enfront de l'oxidació: Lasensibilitat de cada nou fàrmac enfrontde l'oxigen atmosfèric ha de seravaluada per establir si el producte finalha de ser envasament en condicions
d'atmosfera inert o si s'ha d'incorporaralgun antioxidant a la formulació.
Generalment s'empra aire amb un 40%d'oxigen per dur a terme aquestsestudis.
Compatibilidad de excipientes
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Diagrama de flujo para detectar posibles incompatibilidades entre elfármaco y los excipientes seleccionados.
Adaptado de ISBN 0-7458-0276-1
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE
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Se basa en mezclar el principio activo con los excipientes máscomunes para la forma farmacéutica y estudiar la degradación de estasmezclas bajo condiciones aceleradas.
Elegir los excipientes más adecuados para la formulación de una formafarmacéutica de un determinado principio activo desde el punto de vista
de sus compatibilidades físico-químicas.
Las mezclas se pueden analizar mediante diferentes técnicas, las máscorrientes cromatográficas (HPLC y/o TLC) y la calorimetría diferencialde barrido (DSC).
Técnicas cromatográficas
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Puede ser aplicada para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas
-Mezclas binarias.-Diseños
factoriales
centrados.
-Diseños
factoriales
de Plackett
y Burmann.
Las ventajas del empleo de métodos cromatográficos sonvariadas:
-La evidencia de degradación es inequívoca.-Las manchas o picos correspondientes a productos dedegradación pueden ser aislados para una posibleidentificación.-La técnica puede ser cuantitativa y obtener datos cinéticos
Técnicas por DSC
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Sólo puede ser aplicada para estudiar la interacción en estado sólido.
Se reliza el análisis calorimetríco diferencial de barrido (DSC) oel análisis térmico diferncial (DTA) de los componentes solos yde mezclas principio activo-excipiente.
Proporciones (PA: Excipiente) dependiendo de la categoríafuncional del excipiente:- Diluyentes: 1:5
- Aglutinantes o disgregantes: 3:1- Lubricantes: 5:1- Colorantes: 10:1
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Se elaboran los siguientes termogramas:
- Principio activo y componentes individualmente.
- Mezclas de principio activo y excipientes inmediatamente después delmezclado.
- Principio activo y excipientes individualmente después de 3 semanas a
55 °C.
- Mezclas de principio activo y excipientes después de 3 semanas a 55°C.
- Componentes y mezclas después de 3 semanas a 5 °C, sólo si difierenlos termogramas de .las mezclas antes y después de la conservación a55°C.
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Se evalúan las diferencias en los termoanálisis obtenidos.
Se sospecha una interacción si existe una diferencia significativa entre el
termograma de la mezcla y las de los componentes por separado:
- Pérdida de algún pico.- Presencia de un nuevo pico.
- Variación en la temperatura onset o en la máxima del pico.
- Cambios en la forma del pico.- Cambios en la altura relativa del pico.
EJEMPLO DE PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD
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PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE. MEZCLAS BINARIAS
La estabilidad física y química de una mezcla binaria entre un excipientey el principio activo a estudiar, tras ser almacenada durante un tiempo a
unas determinadas condiciones, suministra información acerca de la
compatibilidad entre los<dos componentes.
COMPOSICION DE LAS MEZCLASLa composición general de cada mezcla binaria es la siguiente:
Principio activo, fino 0,.5 g
Excipiente 10,.0 g
Mezcla Excipiente
1 Manitol.
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2 Lactosa EP-D80.3 PVP 25.4 Almidón pregelatinizado (Snowflake 12016 K).5 Celulosa microcristalina (Avicel PH-101).6 Almidón glicolato sódico (Primojel).
7 Crospovidona (PVP XL).8 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200).9 Magnesio estearato.10 Acido esteárico.11 Talco.
12 Polietilenglicol-polipropilen-copolimerizado. (Pluronic F 68).13 Dodecilsulfato sódico (Laurilsulfato sódico).14 Polisorbato 80 (Tween 80).15 Acido cítrico monohidrato.16 Trometamol.
17 Polietilenglicol 6000. _ 18 Hidroxipropil-metilcelulosa (Pharmacoat 603).19 Gelatina.20 Dióxido de titanio.21 Agua 5 % (con relación al principio activo, mezclados con 2 g
de principio activo).22 — (2 g de principio activo).
ELABORACION Y ACONDICIONAMIENTO DE LAS MEZCLASSe preparan 2 g de las mezclas 1 a 20 y 0,5 g de la mezcla 21. Para ello se
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p p g y , gmezclan en un mortero porciones sucesivas del principio activo con el excipiente.Una vez preparadas las mezclas, se reparten en viales de vidrio de tipo II, de 10ml de capacidad (la que contiene Aerosil 200 precisa viales de 50 ml), que setapan con elastómeros de caucho y cápsula de aluminio. La distribución es como
sigue:
N' Viales Mezcla Cantidad/vial Condiciones
2 1 a 20 2 g 25 °C2 1 a 20 2 g 30 °C2 1 a 20 2 g 40 °C
2 1 a 20 2 g 50 °C4 21 y 22 0,5 g 25 °C4 21 y 22 0,5 g 30 °C4 21 y 22 0,5 g 40 °C.4 21 y 22 0,5 g 50 °C
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-ANALISISTranscurridas las ocho semanas, se extraen los viales del armario y de lasestufas. Se procede a su observación y análisis.Si ésto no es posible se conservaran en congelador a -20 ºC. Generalmente serealiza una cromatografía de capa fina y una cromatografía por HPLC, con el finde determinar el contenido en principio activo y detectar y cuantificar posiblesimpurezas y productos de degradación.
RESULTADOSLos resultados se ponen de manifiesto en un informe que incluye una tabla
donde se relacionan con las mezclas.La interpretación de los resultados se realizará comparándolos con losobtenidos para la mezcla 22, que sólo posee principio activo.
INFLUENCIA DE LOS LUBRICANTES EN LA SOLUBILIDAD
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870 10 20 30 40 50 minutos
mg
60
50
40
30
20
10
0
Fig 9 Domenech
3% lauril sulfato sódico
ssin
lubricante
3% estearato
magnésico
SOLUBILIDAD EN FUNCIÓN DEL DILUYENTE
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880 5 10 15 20 25 minutos
%
75
50
25
0
78.8% lactosa (p/p)
43.4% lactosa (p/p)
16.6% lactosa (p/p)
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