Session IV Professor Stanley Kaye Royal Marsden Hospital London, UK

Session IV

Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon, UK

The shift, moving forward

Základní úvahy

1. Co je přiměřeným cílem léčby, co napomůže při rozhodování?

– přežití bez progrese (PFS)

– celkové přežití (OS)

– perspektiva pacientů

– vliv na kvalitu života

2. Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít prospěch z léčby Avastinem?

– klinické charakteristiky (suboptimální cytoredukce)

– cirkulující VEGF-A, polymorfismus („single nucleotid polymorfism“ - SNP)

– funkční zobrazovací metody

Základní úvahy

3. Jak se může užití Avastinu v budoucnu rozšiřovat?

– léčba do progrese

– pacientky s rekurentním onemocněním citlivým nebo resistentním k platině

– nové kombinace:

• týdenní paklitaxel

• intraperitoneální chemoterapie

• jiné cílené léky, např. jiné anti-angiogenní léky

– po progresi nemoci u pacientek již léčených Avastinem

Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon

Avastin u pokročilého ovariálního karcinomu

Pokroky v perspektivách, pokroky ve výsledcích

Léčba cílena VEGF u ovariálního karcinomu:bude to „velká chvíle“?

• Skupina VEGF hraje klíčovou úlohu v biologii zdravého vaječníku i u nádorů vaječníku

• U ovariálního karcinomu je monoterapie Avastinem účinnější než u jiných solidních nádorů s výjimkou karcinomu ledviny

Kaye SB. J Clin Onc, 25, 5150-2, 2007, edit.

Malé molekuly inhibující receptor –

inhibitory tyrosinkinázy

– P– PP– P

–

– P– P

P– P–

– P– P

P– P–

VEGFVEGF

receptor-2

Kationový kanál

PermeabilitaProtilátky inhibující

VEGFBevacizumab

Protilátky inhibující VEGF receptor

Solubilní VEGF receptory

(VEGF-TRAP)

RibozymyMigrace, permeabilita, syntéza DNA, přežití

LymfangiogenezeAngiogeneze

Inhibitory tyrosinkinázy

GOG 218 ICON-7

• Bez bezpečnostních problémů (hypertenze >20 %; perforace střeva <2 %)

• A co celkové přežití?

• Obě studie mají pozitivní výsledek – vysoce signifikantní prodloužení přežití bez progrese

• Poměr rizik: 0,70 a 0,81

HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti

Souhrn informací o produktu AvastinRoche Data on File

Perren, et al. NEJM 2011

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Pra

vdě

po

do

bn

ost

pře

žití

be

z p

rog

rese

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Doba (měsíce)

CP + Av15 Pl (Arm II)

CP + Pl Pla (Arm I)

CP + Av15 Av15 (Arm III)

ICP + Pla

Pl(n=625)

IICP + Av15

Pl(n=625)

III CP + Av15 Av15(n=623)

Medián PFS(měsíce)

10,6 11,6 14,7

HR

(95% CI)

0,89

(0,78–1,02)

0,70

(0,61–0,81)

p jednostranný test (log rank)

0,0437* <0,0001*

CP

(n=764)CP + Av7,5

Av7,5 (n=764)

Medián PFS(měsíce)

17,3 19,0

HR (95% CI) 0,81 (0,70–0,94)

Log-rank test p=0,0041

0 6 12 18 24 30 36

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Doba (měsíce)

17,3 19,0

15%

Pra

vdě

po

do

bn

ost

pře

žití

be

z p

rog

rese

Perren, et al. NEJM 2011

Vliv na celkové přežití – plánovaná analýza podskupiny s vysokým rizikem (stádium III se suboptimální cytoredukcí/stádium IV)

ve studii ICON7

Podskupina s vysokým rizikem

CP (n=234)

CP + Av7,5 Av7,5 (n=231)

Úmrtí, n (%) 109 (47) 79 (34)

Medián, měsíce 28,8 36,6

Log-rank test p=0,002

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

0,64 (0,48–0,85)

Přežití 1 rok (%) 86 92

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

Zásadní otázky

1. Co je nejdůležitějším cílem léčby, na jehož základě se o způsoby léčby rozhodujeme?

2. Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch?

3. Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?

Co je nejdůležitějším cílem léčby, který nám napomáhá při diskusi s pacientem a při rozhodování o léčbě?

• Jsou „střední přežití bez progrese“ a „celkové přežití“ smysluplné?

• “Kdy se má nemoc vrátí?”

• “Můžete s tím něco dělat?”

• “Jaká je odvrácená strana té léčby?”

Názor

• Nabídněte léčbu těm pacientkám, kterým může přinést nejvyšší prospěch ve smyslu doby do rekurence

Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch?

• Pacientky, u kterých bylo při operaci dosaženo suboptimální cytoredukce

– Co je suboptimální cytoredukce?

• jakékoli reziduum, nebo reziduum >1 cm?

• Cirkulující biomarkery

– pVEGF-A

• jsou dostupné analytické metody dostatečné robustní?

– polymorfismus

• Funkční zobrazování

– je DC-MR při primární léčbě užitečný?

Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?

• Trvání léčby

– AGO-OVAR 17

• Léčba rekurentního/resistentního onemocnění

– OCEANS, GOG-0213, AURELIA

• Kombinace s týdenním režimem paklitaxelu

– GOG-0262, OCTAVIA, ROSiA

• Kombinace s intraperitoneální chemoterapií

– GOG-0252

• Opakovaná léčba Avastinem

– MITO/MaNGO

Počet v rizikuCG + Av15 242 203 92 33 11 0CG + Pl 242 177 45 11 3 0

Aghajanian, et al. ASCO 2011

OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií

CG + Pl → Pl

(n=242)

CG + Av15 → Av15

(n=242)

Příhody, n (%) 187 (77,3) 151 (62,4)

Střední přežití bez progrese měsíce (95% interval spolehlivosti)

8,4

(8,31–9,66)

12,4

(11,40–12,71)

Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti)Log-rank p

0,484

(0,388–0,605)<0,0001

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0Pra

vděp

odob

nost

pře

žití

bez

prog

rese

Doba (měsíce)

0 6 12 18 24 30

Kdy budou nová data

2012 2013 2014

GOG-0213Data o účinnosti a

bezpečnosti

OCTAVIAKonečná data o

bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012)

OCTAVIA přežití bez progrese

AURELIApřežití bez progrese

(přihlášeno na ASCO 2012) Avastin v primární léčbě

Avastin při rekurenci

OCEANS AURELIA

GOG-0252přežití bez progrese

GOG-0262Data o účinnosti a

bezpečnosti

ICON 7Konečné hodnocení

celkového přežití

AURELIAkvalita života

Konečné hodnocení celkového přežití

Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?

• Nové kombinace

– anti-angiogenní léky, např. inhibitory tyrosinkinázy receptoru VEGF, léky rozrušující cévy („disrupting agents“)

– inhibitory poly(adenosindifosfátribóza)polymerázy (PARP)

• Následně po neoadjuvantní chemoterapií/intervalové cytoredukci

Jiné antiangiogenní léky

• U všech šesti zaznamenána účinnost při monoterapii

• Nyní je třeba vyčkat výsledků tří randomizovaných studií hodnotících konkurenční a udržovací léčbu inhibitory tyrosinkinázy v primární léčbě nebo ve druhé linii

Inhibitory tyrosinkinázyLék Molekulární cíl Výsledek

Cediranib VEGFR/PDGFR • Randomizovaná studie fáze III, relaps(ICON-6)

Sunitinib VEGFR/PDGFR • Aktivita při monoterapii

Pazopanib VEGFR/PDGFR • Randomizovaná studie fáze III, primární léčba

Sorafenib VEGFR/PDGFR/RAF • Aktivita při monoterapii

Vargatef (BIBF 1120) VEGFR/PDGFR/FGFR • Randomizovaná studie fáze III, primární léčba

Cabozantinib (XL184) VEGFR/MET • Odpověď 32 % vč. 29 % odpovědí při onemocnění rezistentním/refrakterním k platině – probíhající studie fáze II

Ano

NeReziduum po operaci?

Avastin + chemoterapie (režim s platinou)

Chemoterapie (režim s platinou)

Opakovaná léčba chemoterapií + Avastin?

Citlivost k platině?

Avastin + chemoterapie Chemoterapie

Ano Ne

Návrh jednoduchého algoritmu pro indikaci Avastin u žen, které jsou kandidátkami operace

Rekurence

Intervalová cytoredukce

Primární operace

Ovariální karcinom stádia III/IV

Neoadjuvantní chemoterapie

Avastin v léčbě karcinomu vaječníků

• Skutečný pokrok v léčbě tohoto onemocnění

• Představuje jedeno z klíčových zlepšení léčby v posledních 15 letech

For the first timein 15 years