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U. Plöckinger Berlin 2016 1Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Seltene, monogenetische Diabetes Formen bei Erwachsenen
U. PlöckingerInterdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum
Endokrinologie, Diabetes und StoffwechselKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Charité-Universitätsmedizin Berlin
www.stoffwechselcentrum.dewww.seltene-stoffwechselkrankheiten.de
U. Plöckinger Berlin 2016 2Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Monogenetische Formen des Diabetes mellitus
Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)
Mitochondrialer Diabetes mellitus
Epidemiologie
PathophysiologieDiagnose
Therapie
U. Plöckinger Berlin 2016 3Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Monogenetische Formen des Diabetes mellitus
Neonatal DMGCK MODY 2Other MODY (1, 3)Mitoch DM
Rare MODYHenzen Swiss Med Wkly.12;142:w13690;
U. Plöckinger Berlin 2016 4Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Monogenetische Formen des Diabetes mellitus
Neonatal DMGCK MODY 2Other MODY (1, 3)Mitoch DM
Rare MODYHenzen Swiss Med Wkly.12;142:w13690;
U. Plöckinger Berlin 2016 5Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Epidemiologie1-2-(5)% aller Diabetes Patienten (geschätzt)Prävalenz 68-108/Mill (UK, Norwegen)Verwandte ersten Grades 50% Vererbungsrisiko - 95% Lebenszeitrisiko für DM
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
DefinitionNicht-insulin abhängiger Diabetes mit ED < 25 JahreMonogenetisch
Glukokinase 32%Hepatocyte nuclear factor-1 52%Hepatocyte nuclear factor-4 10%und sieben andere Formen
U. Plöckinger Berlin 2016 6Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Gene /MODY % Mutation KlinikHNF1A (3) 30-70% >100 Niedrige Nierenschwelle für Glucosurie, SU -
sensitiv
HNF4A (1) 5-10% 12 Normale Nierenschwelle, SU sensitiv, neonataler Hyperinsulinismus, Makrosomie, HDL↓, LDL↑
GCK (2) 30-70% >200 NüGlukose↑ geringer pp Glukose ↑
HNF1B (5) 5-10% few Urogenitale Malformation, Pankreasatrophie + exokrine IS
IPF1(PDX1) (4) Very rare Pancreas Agenesis
INS (10) <1% Neonataler Diabetes
Cel (8) Very rare Exokrine pankreatische Dysfunction
NeuroD1 (6) Very rare
KCNJ11 (7) <1% Assoziierter neonataler Diabetes, spricht auf SU an
ABCC8 (9) <1% Assoziierter neonataler Diabetes, spricht auf SU an
MODY Maturity Onset Diabetes of the Young
Thanabalasinaham G et al BMJ 2011;343:d6044
U. Plöckinger Berlin 2016 7Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Woran erkennt man MODY Patienten ?
FA Diabetes Häufigkeit in der Familie hoch (jeder Diabetestyp!!)Früher Diabetes, beginnt 2-5te DekadeNoicht-Insulin abhängigKeine Insulin Resistenz (klinisch)Keine ß-Autoimmunität
U. Plöckinger Berlin 2016 8Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
DM1 DM2 GCK-MODY HNF1A/4A-MODYAlter 10-30 >25
Ketoacidose häufig selten selten selten
Insulin-Abhängigkeit. + - - -FA <15% >50% IFG 60-90%
Adipositas selten häufig selten selten
Insulin Resistenz selten häufig selten selten
ß-cell Antikörper >90% negativ selten selten
C-Peptid niedrig normal/hoch normal normalTherapie 1st line Insulin Metformin Keine Tx SU
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Thanabalasingham G et al BMJ 2011;343:d6044
U. Plöckinger Berlin 2016 9Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Check Liste für die Diagnose seltener DiabetesformenFA: Dauer, Ausprägung der SymptomeAdipositas, Hypertonie , DyslipidämieAnamnese einer PankreaserkrankungDiabetes? Alter bei ED (Stammbaum)Hypakusis (mitochondrialer Diabetes), Nierenzysten (HNF1B)Neonataler Diabetes, Hypoglykämie?KlinikInsulin Resistenz (Acanthosis nigricans, Lipodystrophie, Stammbetonte Adipositas, Dyslipidämie)Labor Datenßcell Antikörper, GAD Ak, Islet cell AkC-Peptid, Genetische Untersuchung
Thanabalasingham G et al BMJ 2011;343:d6044
U. Plöckinger Berlin 2016 10Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Beschreibung
Glucokinase Gene Mutation (15%)
Erhöhte Schwelle für die Glukose abhängige Insulin SekretionNüchtern Glukose~5.5-8 mMol/L, Hba1c <8%Kleiner Glukoseanstieg während OGTTAsymptomatisch, meist im Rahmen von Screening diagnostiziertKeine microvaskulären Komplikationen, normales Kardiovaskuläres Risiko?
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/61/Glucokinase_3F9M.pngThanabalasingham G et al BMJ 2011;343:d6044
U. Plöckinger Berlin 2016 11Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Glucokinase Gene MutationErhöhte Schwelle für Glukose stimulierte Insulin Sekretion
Nü BZ~5.5-8 mMol/L, Hba1c <8%
Geringer Glukoseanstieg im OGTT (< 3 Mmol/l)
Stride A Diabetologia 2002
Diagnosewahrscheinlichkeit unterscheidet sich je nachdem ob NÜBZ oder OGTT verwendet werden
U. Plöckinger Berlin 2016 12Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Beschreibung
Hepatocyte Nuclear Factor 4 (HNF4A, MODY 1, 2-5%)
ß-cell Gene Transcription ↓→ Insulin Sekretion↓Normal während KindheitDiagnose ~50 Jahre (gelegentlich auch früher)
zunehmender Tx BedarfRisiko mikro/makrovaskulärer Komplikationen
ApoA2 ↓→ HDL-Cholesterin ↓
Thanabalasingham G et al BMJ 2011;343:d6044, Pearson et al Diabetologia 2005
U. Plöckinger Berlin 2016 13Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Diagnose
Genetisch
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Thanabalasingham G et al BMJ 2011;343:d6044
RealityVerzögerung um 13 Jahre80% fehldiagnostiziert als DM1 / 2
Wer sollte untersucht werden?DM < 25 JFAInsulin Unabhängigkeit
Biomarker?niedriges CRP (<0.25-0.75 mg/L)PPV 0.8
Klassiziert als DM1 DM2C-peptid +, (>5 y after diag.) <45 J ohne Zeichen der Insulin Resistenzniedriger Insulinbedarf (<0.5 U/kg/d) ausgeprägte Sensitivität für SUKeine Ketoazidose GAD Ab neg
U. Plöckinger Berlin 2016 14Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MODY probability Calculator
http://www.diabetesgenes.org/content/mody-probability-calculator
U. Plöckinger Berlin 2016 15Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Thanabalasingham G et al Diabetes Care 2012;35:1206
Leitlinie HNF1A/4AMODY:Alter (Diagnose) <25 J FAAnhalt für NIDDMGCK-MODY NüBZ. 5.5–8 mmol/L HbA1c <8%
Zusätzliche KriterienGST Anstieg >0.2nmol/L, GST Anstieg 0.1–0.2 nmol/L+random C-peptid >0.2 nmol/Lrandom C-peptid >0.2
U. Plöckinger Berlin 2016 16Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Thanabalasingham G et al Diabetes Care 2012;35:1206
ZusatzkriterienGAD neg. Diagnose<30 JKein metabolisches Syndrom[IDF] <45 Jahre
U. Plöckinger Berlin 2016 17Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Ausgedehntes ScreeningDM 1 (N=20/ 247) Prävalenz 0.8% HNF1A und 4ADM 2 (N=80/ 322) Prävalenz 4.0% HNF1A und HNF4AFG-IT (N=40) GCK
Beachte;Nur 47% lagen innerhalb der bestehenden Leitlinien für die genetische DiagnostikIdentifizierte 12 Mutations Träger bei den Verwandten27% MODY hatten Tx Änderung: HbA1c 8.8% -- 7.3% p<0.02
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Thanabalasingham G et al Diabetes Care 2012;35:1206
U. Plöckinger Berlin 2016 18Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Pihoker C JCEM 2013; 98:4055, Datz Dtsch Med Wochenschr 2011;136: 1111–1115
Pädiatrische DM1 PatientenDAA: GAD65 +IA2
2/47 korrekte Diagnose vor Screening
Prävalenz 1.2%
39/292 DM1GAD, IA2 neg
8/39FA posinsulin < 0.5IU/kg/d
5/8 MODY pos
U. Plöckinger Berlin 2016 19Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
TherapieGCK (MODY 3) keine medikamentöse Therapie
HNF1A o. 4A niedrig dosiert SUGlinidefür die meisten ist später Insulin erforderlich
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
Thanabalasingham G et al BMJ 2011;343:d6044
U. Plöckinger Berlin 2016 20Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Folgerung• MODY unterdiagnostiziert• Tx Änderungen sind wichtig für Pat und Familien
Empfehlung• Daran denken (auch bei DM1)• Ausgedehntere Kriterien für die genetische
Diagnostik einsetzen
Kein ungezieltes Screening!
MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young
U. Plöckinger Berlin 2016 21Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Maternally inherited Diabetes and Deafness (MIDD)
DefinitionMitochondriale MutationmtRNA leucine gene: A3243G ausschlieslich maternal vererbt – alle Kinder einer betroffenen Mutter
HeteroplasmieMischung von Wildtyp und mutierter DNA in derselben Zelle→ Variierender Grad an Heteroplasmie im Individuum/Gewebe →
variierender Phänotyp
Donovan JCEM 2006 91: 4737–4742 http://journals.lww.com/anesthesiology/PublishingImages/Home%20Page%20Carousel/201404000-00022.jpg
U. Plöckinger Berlin 2016 22Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Maternally inherited Diabetes and Deafness (MIDD)
U. Plöckinger Berlin 2016 23Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Maternally inherited Diabetes and Deafness (MIDD)
PathophysiologieMitochondriale MutationElectronen transfer ↓Reactive oxygen species ↑Circulus vitiosus
ATP/ADP ratio ↓Insulin Sekretion ↓Hyperglykämie ↑ROS ↑
http://www.j-circ.or.jp/english/sessions/reports/68th-ss/figures/joint_aha-tsutsui03-z.jpg
U. Plöckinger Berlin 2016 24Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Mitochondrial Diabetes and Deafness (MIDD)
Epidemiologie 1.5% aller DMRisiko 2.5-5 x mit FA für Diabetes
Manifestation DM1 < DM2 (N=77, 17 vs 83%)DM 1 jünger, niedriger BMI, HBA1c
Alter bei Erstmanifestation35-33 Jahre
Hypakusis vor, mit, nach DM
Majamaa-Voltti KAM Neurology 2006, 66, 1470, Guillausseau PJ I Neurology 2008
U. Plöckinger Berlin 2016 25Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Symptome MIDD
Diabetes 35-50 JSensoneuronale Hypakusis 40 J 70%, <70 J 100%
HerzKardiomyopathie (Hypertrophie/Dilatation) 30-50%WPW, VoFli, SSSHIS
NeurologieMitochondriale Myopathie 30% (CK)Basal Ganglien Verkalkungen 9-15%Cerebelläre Ataxia 10%BelastungsintoleranzAugenmuskelparesen
Majamaa-Voltti KAM Neurology 2006, 66, 1470, Donovan JCEM 2006 91 4737
U. Plöckinger Berlin 2016 26Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Symptoms 2
PsychiatrieMental Retardierung, Demenz ♂>♀ 30-50%Depression, Psychose
AugeMacula Dystrophie 86%Katarakt
NiereFokal segementale GlomerulosklerosesMyozyten Necrosen der Arteriolen und kleinen Venen
SchwangerschaftPlacenta accreta/ Frühgeburten
Majamaa-Voltti KAM Neurology 2006, 66, 1470, Donovan JCEM 2006 91 4737
Enwicklungkleinwuchs
LaborLaktat, Pyruvat
U. Plöckinger Berlin 2016 27Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
F romont et al. J Neurol (2009) 256:1696–1704
Maternally inherited Diabetes and Deafness (MIDD)
Zerebrale EinschränkungenAufmerksamkeit, verbales Gedächtnis,abstraktes Denken↓ vs DM1MRI : cerebelläre Atrophie 7/10 + Basalganglien Verkalklungen (N=1)
U. Plöckinger Berlin 2016 28Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Beginn des DM: Mittel 32.8 –38.8 J (range: 15–70)Insulin Abhängigkeit nach 3.9 y
Hypakusis:Mittel 33.2 y, progressiv
NiereKeine diabetische mikrovaskuläre Nephropathie aber fokal segmentale Glomerulosklerose mit hyalinisierten Glomerula und Myozyten
Necrosis in afferenten Arteriolen und kleinen Gefässen
Retinale LäsionenMacula Dystrophy = lineare retinale Pigmentation die die Macula umgibt
Donovan JCEM 2006 91: 4737–4742 Guillausseau PJ DM-04-2004-30-2-1262-3636-101019-ART10
Maternally inherited Diabetes and Deafness (MIDD)
U. Plöckinger Berlin 2016 29Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
TherapieSU → Insulin (mittel nach 3.9 y)Kein METFORMIN (Lactate Azidose!!)
Coenzyme Q10300mg/dHypakusisBeginn Insulintx
Donovan JCEM 2006 91: 4737–4742
Maternally inherited Diabetes and Deafness (MIDD)
U. Plöckinger Berlin 2016 30Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
BeachtenInterkurrente KH → hohe KH Aufnahme erforderlich →stroke-like episodes Schwangerschaft → frühzeitige Wehen und Placenta accreta Kein Magnesium sulfat → kompetetiv mit Calcium in mitochondrialer Membran
→ verstärkt Muskelschädigung
Donovan JCEM 2006 91: 4737–4742
Maternally inherited Diabetes and Deafness (MIDD)
U. Plöckinger Berlin 2016 31Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Alter (J) Symptome8 J Hörverlust, rekurrente Otitis
25J HörgerätBZ erhöht
30J metabolische Krise, Bauchschmerzen, Halitosis Gewicht ⇩10 kg (157cm, 40 kg / BMI 17), Analog Insulin/OAD (multiple Allergien)
31J NIS III (renale Malformation li)
ND: Nikotinabusus
Sport 2/w, keine MuskelschwächeRezidivierende Beinödeme/ Ganzkörperödem
Fallvorstellung
U. Plöckinger Berlin 2016 32Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
DM 40JHypakusis
Family history
DM Tante
unbekannt
P1 P2
DM 30JHypakusisNIS
DM 30JHypakusis(OAD/Ins)
DM 30 J(OAD)
DM 30JHypakusis(OAD)
DM 30JHypakusis(OAD/Ins)
U. Plöckinger Berlin 2016 33Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Laborwerte
5/2013:Keine AnämieCrea 1.35 mg/dl, CreaCl 44 ml/minHarnstoff 50 mg/dl, Harnsäure 7.2 mg/dl, LDL 136
HbA1c 7,9%MicroAlbumin 640 mg/l (>40)Urinary albumin crea ratio ACR 1056 mg/gKrea (<20)
Status/Neuro: normalColour coded Doppler sonography-Carotis arteries: normal,
Strum nodosa ( 16 mm)
Diabetes mit Nephropathie, Dyslipidämie, Knotenstruma
U. Plöckinger Berlin 2016 34Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Patient 2 Fallvorstellung
Age (J) Symptome25 J Schwangerschaft- Spontanabort28 J Tinnitus, Akute Hypakusis– Cochlea Implant30 J Diabetes, 43 kg /BMI 17, OAD HbA1c 6.5%33 J 2. Gravidität, Sectio 23. SSW
Keine Belastung mgl, Muskelschwäche -schmerz, Schmerz li Arm, ThoraxRaynaud Syndrom
U. Plöckinger Berlin 2016 35Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Pat. 2: W, 34J;
5/2013:Hb 11,8Crea 1,24 mg/dl, CreaCl 53 ml/min, LDL 98 mg/dlHarnstoff 51 mg/dl,
HbA1c 7,6%Microalbumin 207mg/l (>40)Urinary albumin creatinin ratio 154 mg/gCrea (<20)
Status normal., Neuro: reduzierte MEROsteoporose LWSKeine Kardiovaskuläre Diagnose
Diabetes mit Nephropathie, Myopathie? neuronale Manifestation?
U. Plöckinger Berlin 2016 36Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Beide SchwesternHypakusis vor DMDiabetes ∽30 JNIS/ Proteinuria
Pat. 1 renale Agenesie, Oedeme, Struma nodosaPat. 2 Osteoporose, Raynaud-syndrome,
Muskelschwäche, Belastungsintoleranz, verminderte MER
Synopsis
U. Plöckinger Berlin 2016 37Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MIDD Diabetes classification
Type 1 vs. Type 2ICA pos
schliesst MIDD nicht ausGlucagon test Insulin
WichtigMetformin T2Dm KI - Lactat Acidosis
Hosszufalusi N Diabetes/Metabolis Res Rev 2009;25:127
U. Plöckinger Berlin 2016 38Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MIDD: Pathophysiology of diabetes
ivGTT Pat N=4, C N=14
Hosszufalusi N Diabetes/Metabolis Res Rev 2009;25:127
U. Plöckinger Berlin 2016 39Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
MIDD
3 J Beobachtungszeit, N=33
Inzidenz neuer neuronaler Veränderungen geringZunahme linksventrikulärer Hypertrophie
a-EEG Verschlechterungkognitive Verschlechterung
Mortalität 8%/y
MELAS 9%
Majamaa-Voltti KAM Neurology 2006, 66, 1470
U. Plöckinger Berlin 2016 40Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Interne SOP
Lab
Augenarzt 2 /JHNO 1/JO-sono 1/JEchocardiographie (cMRI)Doppler ultrasound neurologie
generellMuskulatur
Neuropsychiatrie
U. Plöckinger Berlin 2016 41Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Zusammenfassung
Seltene Diabetesformen = monogenetischer DiabetesAnamneseFamilienanamnese MODYAlterFehlende Zeichen der Insulinresistenz
THERAPIEÄNDERUNG
FamilienanamneseHypakusisSchwangerschaftskomplikation MITOCHONDRIALER DIABETESZusätzliche spezifische Symptome (Augen/Niere/Neuro)MELAS Syndrom
U. Plöckinger Berlin 2016 42Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Vielen Dank für‘s Zuhören
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