Quando nella pipì qualcosa mi preoccupa: LA PROTEINURIA Benetti... · LA PROTEINURIA Nefrologia...

Quando nella pipì qualcosa mi preoccupa:Quando nella pipì qualcosa mi preoccupa:

LA PROTEINURIALA PROTEINURIA

Nefrologia Pediatrica, Dialisi e TrapiantoDAIs SDB, A.O.U. Padova

Elisa Benetti

• Edema

• Proteinuria nefrosica (>50 mg/kg/die) (>40

SINDROME NEFROSICA

CRITERI DIAGNOSTICI

• Proteinuria nefrosica (>50 mg/kg/die) (>40

mg/m2/h o Upr/Ucr >2 g/mmol)

• Ipoprotidemia (< 60 mg/dL)

• Ipoalbuminemia (< 25 mg/dL)

Sindrome nefrosica

Anamnesi familiare (familiari con nefropatia

proteinurica, sindrome nefrosica o altre patologie

nefrologiche o sistemiche).

Anamnesi fisiologica (diuresi, crescita

ponderale).

Anamnesi patologica remota (patologie di

base).

ANAMNESI

base).

Anamnesi patologica prossima (presenza

sintomi/segni (rash cutaneo, artralgie, febbre,

vomito, dolore addominale...), assunzione farmaci,

recenti viaggi o esposizione ad agenti infettivi).

Rembrandt. La lezione di anatomia del dottor Tulp. 1632

ESAME OBIETTIVO

Esame obiettivo Esame obiettivo

Peso

Pressionearteriosa

Frequenza cardiaca

Edemi

Segni e sintomi di ipovolemia

• Dolore addominale

• Estremità fredde

• Contrazione della diuresi

• Ipotensione arteriosa

• Tachicardia

Esami di laboratorio

• Emocromo (Hb, Htc, PTLS),• Funzionalità renale (creatinina, urea, elettroliti)• Albumina e protidemia• Profilo lipidico e coagulativo (AT III)

• Immunoglobuline (IgG), funzionalità tiroidea (fT4, TSH),profilo coagulativo (PT, aPTT, D-dimero, ATIII).• Autoanticorpi (ANA, antiDNA nativo, ANCA, LAC,antifosfolipasi…), complemento (C3 e C4).• Esami microbiologici (HBV, HCV, HIV, Parvovirus B19,

• Esame urine• Proteinuria quantitativa 24 ore (proteinuria/creatininuria) • Elettroliti urinari (FeNa <0.2 o UNa <10-20 mEq/L)

• Esami microbiologici (HBV, HCV, HIV, Parvovirus B19,CMV, EBV, pneumococco, salmonella, sifilide).

Gli esami strumentali non rientrano nella diagnostica routinaria della

Esami strumentali

Gli esami strumentali non rientrano nella diagnostica routinaria dellasindrome nefrosica ma vanno eseguiti in base a particolari sospetti clinici

Inquadramento diagnostico

Forme Forme primitiveprimitive

Forme Forme secondariesecondarie

Inquadramento diagnostico

Forme Forme primitiveprimitive

Forme Forme secondariesecondarie

9090--95%95%9090--95%95% 55--10%10%55--10%10%9090--95%95%9090--95%95%1-11 anni

70%70%70%70%> 12 anni

55--10%10%55--10%10%1-11 anni

30%30%30%30%> 12 anni

Inquadramento diagnostico

Massella L. Congresso ASNIT 2011, Napoli

Inquadramento diagnostico

Sindrome nefrosica secondaria

• Malattie autoimmuni (LES, vasculiti..)

• Infezioni (HBV, HCV, HIV, CMV, Lue, Toxo, Rosolia, Malaria…)• Infezioni (HBV, HCV, HIV, CMV, Lue, Toxo, Rosolia, Malaria…)

• Neoplasie (linfomi, leucemie)

• Farmaci (antiretrovirali, antineoplastici, penicillamina…)

80%80%80%80%Esordio 2-6 anni

Inquadramento diagnostico

>12 anni>12 anni

Forme Forme secondariesecondarie

Forme Forme primitiveprimitive

11--11 anni11 anni Steroidi>12 anni>12 anni

BIOPSIATERAPIA

11--11 anni11 anni Steroidi

ESAMI DI LABORATORIO

RIASSUMENDO…

SINDROME NEFROSICA

Esame ematici e urinariAnamnesi + E.O.

Età 1-11 anni

Età >12 anni

Esame ematici e urinari

Anamnesi + E.O.

Biopsia renale

Terapia

PRIMITIVA SECONDARIA

PREDNISONE

Forma primitiva (1-11 anni): terapia

SteroideaSteroidea

DiureticaDiuretica Altra (supporto)Altra (supporto)DiureticaDiuretica Altra (supporto)Altra (supporto)

Forma primitiva (1-11 anni): terapia dell’esordio

Prednisone 2 mg/Kg/die (60 mg/mq/ die): 2 per 4 settimane (max 60 mg/die)

Forma primitiva (1-11 anni): terapia dell’esordio

Remissione <2 settimane

al termine della 4° settimana a dosepiena scalare a:• 2 mg/Kg in dose unica al mattino agiorni alterni per 4 settimane•1 mg/Kg a giorni alterni per 4settimane• stop

al termine della 4° settimana a dose

piena scalare a:

•2 mg/kg/die in 2 dosi per 6

settimane totali

•1.5 mg/kg in dose unica a dì alt. per

6 settimane

• stop

Stick 0/+ per >3 gg (proteinuria <4 mg/m2/h)

• stop

Remissione >2 settimane

Forma primitiva (1-11 anni): terapia

DiureticaDiureticaDiureticaDiuretica

1. Restrizione di liquidi (= liquidi totali!) Volume = perspiratio (=30 cc/kg/die o 400 cc/mq/die) + 50% della diuresi(finché è presente proteinuria)

2. Dieta iposodicafinché è presente proteinuria, poi normosodica (non ipersodica!)

“4 CARDINI”

Terapia dell’edema

3. Diuretici • Idroclortiazide (1-2 mg/Kg/die) + Spironolattone (1-3 mg/Kg/die) se diuresiconservata• Furosemide per os (1 mg/Kg/dose) se contrazione della diuresi• Furosemide e.v. bolo (1 mg/Kg/dose) + infusione continua (0.1-1 mg/kg/h) seoligo-anuria

4. Albumina se segni di ipovolemia:

Albumina(1g/Kg in 4 ore)+ Furosemide (1mg/Kg ev)

Valutare eventuale ipovolemia!!

Forma primitiva (1-11 anni): terapia

AltraAltraAltraAltra

• Correzione degli squilibri elettrolitici

• Infusione ATIII se livello ematico <70%

• Ig e.v. (se ipogammaglobulinemia)

• Gastroprotezione (omeprazolo o lansoprazolo 1 mg/kg/die) fino ascalo steroide a 1 mg/Kg/dì alterni

Altra terapia

Terapia di supporto e prevenzione complicanze

scalo steroide a 1 mg/Kg/dì alterni

• ASA (3-5 mg/kg/die) se PTLs > 600.000/mmc

•Terapia anti-ipertensiva se ipertensione non da ipervolemia (ACE-i,Ca-antagonista o B-bloccante)

• Statine se dislipidemia non corretta dalla dieta (LDL>190 mg/dL >6mesi) (età >9 anni)

• Terapia sostitutiva tiroidea se ipotiroidismo

• Dieta normocalorica, a basso contenuto di zuccheri semplici,normoproteica e normo-/ipolipidica

Follow up

Dimissione se proteinuria <20-30 mg/kg/die e buon equilibrio generale

Stick urine:

• 1 volta al giorno fino a negativizzazione• 2 volte/settimana in corso di terapia steroidea (quotidiana o a giorni

alterni), fino a 6 mesi dopo la sospensione della terapia steroidea• Dopo i 6 mesi dalla sospensione dello steroide, se segni/sintomi suggestivi

di ricaduta o fattori scatenanti (infezioni/atopia)• 1 volta al giorno in caso di febbre o infezioni, fino alla risoluzione• 1 volta al giorno in caso di febbre o infezioni, fino alla risoluzione

dell’infezione

Peso e pressione arteriosa 1 volta/settimana

• Proteinuria >3+ per >3 giorni consecutivi• Proteinuria (patologica o nefrosica) nella raccolta urine 24 ore

RECIDIVA DI SINDROME NEFROSICA

CORTICOSENSIBILE

Recidiva di sindrome nefrosica corticosensibile

• Incremento ponderale

• Edemi

• Infezione intercorrente• Infezione intercorrente

• Non è necessaria l’ospedalizzazione se non edemaimportante.•Non sono necessari esami ematici, salvo indicazioneclinica.•La terapia di supporto non è in genere necessaria.

PREDNISONE:

Sindrome nefrosica: recidiva

PREDNISONE:

• 2 mg/kg/die (60 mg/mq/die, max 60 mg) in 2 dosi fino a 7 giorni dopo lanegativizzazione dello stick urine

• 1.5 mg/kg (40 mg/mq, max 40 mg) in dose unica al mattino a dì alterni per4-6 settimane

• 1 mg/kg (30 mg/mq, max 30 mg) dì alterni per 4 settimane

• 0.75 mg/kg (20 mg/mq,max 20 mg) dì alterni per 4 settimane

• 0.5 mg/kg (10 mg/mq,max 10 mg) dì alterni per 4 settimane

• stop

Sindrome nefrosica: recidiva

Massella L. Congresso ASNIT 2011, Napoli

Recidiva di sindrome nefrosica corticosensibile

90% >1 recidiva 30% recidive da adulto60-80% recidive multiple

Un mito sfatato…

Non ti preoccupare,

piccola! Quando

sarai adolescente,

guarirai!Speriamo…

Recidiva di sindrome nefrosica corticosensibile

Recidive

33% relapsers

• Aumento dell’appetito (obesità)• Scarsa crescita staturale• Ipertensione arteriosa• Intolleranza glucidica

Effetti collaterali steroidi

EFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIA STEROIDEA

• Intolleranza glucidica• Cataratta• Irsutismo• Osteoporosi• Sindrome di Cushing iatrogena• Acne• Disturbi psichiatrici

Effetti collaterali steroidi

Complicanza Parametri da monitorare Accertamenti da eseguire

Accrescimento- Curva staturale - Dosaggio Somatomedina C

Valutazione auxologica

Acne e manifestazioni cutanee

Esame obiettivo Visita dermatologica

Cataratta Oftalmoscopia

Osteoporosi- Ca e P plasmatici e urinari- ALP- Deossipiridinolini urinari

Densitrometria ossea

Ipertensione arteriosa Diario pressorio- ECG- Ecocardio

Frequenza Semestrale Annuale

Steroid-sparing agents

RITUXIMAB(anticorpo monoclonale anti CD-20)

Altre terapie

Efficacia nella sindrome nefrosica corticodipendente

(6-12 mesi)

Guigonis V. Ped Nephrol 2008Sellier-Leclerc AL. Ped Nephrol 2009

Gulati A. cJASN 2010 Prytula A. Ped Nephrol 2010

Ravani P. cJASN 2011Kemper MJ. Nephrol Dial Transplant 2012

Ravani P. Kidney Int 2013

Forma primitiva (1-11 anni): prognosi

Risposta allo

steroide

Recidiva su

Non risposta allo steroide

Biopsia

CORTICORESISTENTE

5-20%

CORTICOSENSIBILE

80-95%

Prognosi favorevoleESRD 0%

su trapianto 30-60%

RECIDIVE

Risposta CNI

ESRD30- 50%

Niaudet P. Rev Prat 2003Cochat P. Clin Nephrol1996

Hervè C. Am J Kidney Dis 2006

SINDROME NEFROSICA CORTICORESISTENTE

4 settimane prednisone 60 mg/m2/die per os

+

3 boli metilprednisolone 1000 mg/1.73 m2 a giorni alterni

Definizione di corticoresistenza

NO

REM

ISSIO

NE

NO

REM

ISSIO

NE

Niaudet P Ped Nephrol 1997Mekahali D Ped Nephrol 2009

Rombel RM. Pediatr Nephrol 2013

6 settimane prednisone 60 mg/m2 /die per os

3 boli metilprednisolone 1000 mg/1.73 m2 a giorni alterni

NO

REM

ISSIO

NE

NO

REM

ISSIO

NE

Sindrome nefrosica corticoresistente

CORTICORESISTENTE

CORTICOSENSIBILE

La sindrome nefrosica corticoresistente è una malattiaLa sindrome nefrosica corticoresistente è una malattia

diversa diversa

dalla sindrome nefrosica corticosensibile!dalla sindrome nefrosica corticosensibile!

Nelle sindromi nefrosiche, il

denominatore comune è la

fusione dei pedicelli podocitari.

La perdita della normale

architettura determina una

riorganizzazione del citoscheletro

podocitario, con condensamento

FISIOPATOGENESI

podocitario, con condensamento

dei filamenti di actina nella

porzione di citoplasma adiacente

la GBM, ridistribuzione dei

componenti dello “slit diaphragm”

e alterazione della filtrazione

glomerulare con conseguente

proteinuria.

ActinaFAT

Filtrina

P-CaderinaCatenina

SINDROME NEFROSICA PRIMITIVA CORTICORESISTENTE

Fisiopatogenesi

α β γ δαβγδ

Lamininaα1β3

Integrina

Nefrina

Podocina

α-actininaFiltrina

Neph-1

CD2APCD2AP

SarcoglicaniSarcoglicani

TRPC6Ca++ Ca++

Podocina

Laminina

Complesso

Distroglicano

Mutazioni di geni codificantiproteine strutturali o funzionalidella barriera di filtrazioneglomerulare (slit diaphragm).

Forme genetiche

Sindromica(associata a patologia extrarenale)

Isolata

Sindrome nefrosica primitiva corticoresistente genetica

Isolata(senza interessamento extrarenale)

• Familiare AD (più generazioni affette) o AR (due fratelli affetti

o genitori consanguinei)

• Sporadica

Sindrome Fenotipo Ereditarietà LocusGene

(proteina)Funzione

Denys Drash (DDS)SN (DMS), pseudoermafroditismo, tumore di Wilms

AD 11p13WT1

(Wilms tumor1)Fattore di trascrizione

Frasier (FS)SN (FSGS), pseudoermafroditismo, gonadoblastoma

AD 11p13WT1

(Wilms tumor1)Fattore di trascrizione

Nail patella Displasia ungueale, ipoplasia/assenza rotula, proteinuria e insufficienza renale

AD 9q34. 1LMX1B

(LIM homeobox transcription factor 1 beta)

Fattore di trascrizione

Galloway-MowatSN (FSGS o DMS), microcefalia, ritardo mentale, ernia iatale

AR ? ? ?

PiersonNS (DMS) e anomalie oculari (microcoria, cataratta, anomalie iride, distacco retinico, cecità)

AR 23p21LAMB2

(Laminina beta2)Assemblaggio collagene

Displasia immuno-ossea di Schimke (SIOD)

Displasia spondilo-epifisaria, immunodeficienza T, SN (FSGS)

AR 2q35SMARCAL1

(hHARP)

Rimodellamento cromatina (riparazione DNA)

Forme sindromiche

DNA)

Action myoclonus-renal failure syndrome(AMRF)

Epilessia mioclonica progressiva, proteinuria e insufficienza renale

AR 24q21.1SCARB

(LIMPII)Glicoproteina membrana lisosomale

Mitocondriopatia CoQ2 Encefalopatia progressiva e nefropatia AR 4q21-q22CoQ2

(Para-idrossibenzoato-poliprenil-transferasi)

Biosintesi CoQ10

Mitocondriopatia CoQ6 NS (FSGS) e sordità neurosensoriale AR 14q24.3CoQ6

(Monossigenasi 6)Biosintesi CoQ10

Encefalopatia di Leigh e SN

Encefalomielopatia subacuta necrotizzante (Leigh) e SN (FSGS)

AR 6q21PDSS2

(Decaprenil-difosfato sintasi 2)

Biosintesi CoQ10

Miopatia, Encefalopatia, acidosi Lattica, Stroke (MELAS)

Miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, episodi di stroke, difetti tubulari, proteinuria

MitocondrialeMTTL1

tRNA-LEU (UUR)tRNA leucina

Epstein, Fechtner, Macrotrombocitopenia e sordità, May-Hegglin, Sebastian

Trombocitopenia con piastrine giganti ed inclusioni leucocitarie contenenti NMMHC-IIA, complicanze multiorgano

Suscettibilità a ESRD non-diabetica e FSGS

? 22q12.3MYH9/APOL1 NMMHC-A/APOL1

Miosina non-muscolare

Apolipoproteina 1

FORME ISOLATE

Prevalenza in relazione all’età di esordio

Sindrome nefrosica primitiva genetica

•Congenita (esordio <3 mesi) 95-100%

•Infantile (4-12 mesi) 50-60%

Caridi G. J An Soc Nephrol , 2003Santin S. Kidney Int, 2009

Benoit G. Ped Nephrol, 2010Buscher AK. cJASN, 2010

Benetti E. cJASN, 2010Santin S. cJASN, 2011

•Età prescolare (13 mesi-5 anni) 14%

•Bambino prepubere (6-12 anni) 36%

•Adolescente (13-18 anni) 24%

SINDROME NEFROSICA PRIMITIVA CORTICORESISTENTE IMMUNOMEDIATA

Fisiopatogenesi

Delocalizzazione di proteine dello slit diaphragm(nefrina, podocina, CD2AP)

Fattori di permeabilità circolanti

(suPAR, VPF, CLC-1)

Forme immunomediate

Oltre alle indagini usuali, la valutazione delle forme corticoresistentirichiede:

• agobiopsia renale

• esecuzione di analisi molecolari, che dipendono dal quadroistologico

• eventuale ricerca di fattori di permeabilità, che dipende dal

Sindrome nefrosica primitiva corticoresistente

• eventuale ricerca di fattori di permeabilità, che dipende dalquadro istologico (FSGS)

Le forme corticoresistenti richiedono sempre una valutazione specialistica nefrologica pediatrica!

RIASSUMENDO…

SINDROME NEFROSICA

Esame ematici e urinariAnamnesi + E.O.

Età 1-11 anni

PRIMITIVA SECONDARIA

Biopsia renale

Esame ematici e urinari

Anamnesi + E.O.

Età >12 anni

CORTICORESISTENTECORTICOSENSIBILE

Terapia

PRIMITIVA SECONDARIA

PREDNISONE

Biopsia renale

CORTICODIPENDENTE Steroid-sparing agents Monitoraggio complicanze

Analisi molecolari

SINDROME NEFROSICA AD ESORDIO <1 ANNO

ESORDIO NEL PRIMO ANNO DI VITA

Massella L. Congresso ASNIT 2011, Napoli

Inquadramento diagnostico

Massella L. Congresso ASNIT 2011, Napoli

FORME ISOLATE

•Congenita (esordio <3 mesi) 95-100%

•Infantile (4-12 mesi) 50-60%

Prevalenza in relazione all’età di esordio

Sindrome nefrosica primitiva genetica

•Età prescolare (13 mesi-5 anni) 14%

•Bambino prepubere (6-12 anni) 36%

•Adolescente (13-18 anni) 24%

Caridi G. J An Soc Nephrol , 2003Santin S. Kidney Int, 2009

Benoit G. Ped Nephrol, 2010Buscher AK. cJASN, 2010

Benetti E. cJASN, 2010Santin S. cJASN, 2011

Sindrome Fenotipo Ereditarietà LocusGene

(proteina)Funzione

Denys Drash (DDS)SN (DMS), pseudoermafroditismo, tumore di Wilms

AD 11p13WT1

(Wilms tumor1)Fattore di trascrizione

Frasier (FS)SN (FSGS), pseudoermafroditismo, gonadoblastoma

AD 11p13WT1

(Wilms tumor1)Fattore di trascrizione

Nail patella Displasia ungueale, ipoplasia/assenza rotula, proteinuria e insufficienza renale

AD 9q34. 1LMX1B

(LIM homeobox transcription factor 1 beta)

Fattore di trascrizione

Galloway-MowatSN (FSGS o DMS), microcefalia, ritardo mentale, ernia iatale

AR ? ? ?

PiersonNS (DMS) e anomalie oculari (microcoria, cataratta, anomalie iride, distacco retinico, cecità)

AR 23p21LAMB2

(Laminina beta2)Assemblaggio collagene

Displasia immuno-ossea di Schimke (SIOD)

Displasia spondilo-epifisaria, immunodeficienza T, SN (FSGS)

AR 2q35SMARCAL1

(hHARP)

Rimodellamento cromatina (riparazione DNA)

Forme sindromiche

DNA)

Action myoclonus-renal failure syndrome(AMRF)

Epilessia mioclonica progressiva, proteinuria e insufficienza renale

AR 24q21.1SCARB

(LIMPII)Glicoproteina membrana lisosomale

Mitocondriopatia CoQ2 Encefalopatia progressiva e nefropatia AR 4q21-q22CoQ2

(Para-idrossibenzoato-poliprenil-transferasi)

Biosintesi CoQ10

Mitocondriopatia CoQ6 NS (FSGS) e sordità neurosensoriale AR 14q24.3CoQ6

(Monossigenasi 6)Biosintesi CoQ10

Encefalopatia di Leigh e SN

Encefalomielopatia subacuta necrotizzante (Leigh) e SN (FSGS)

AR 6q21PDSS2

(Decaprenil-difosfato sintasi 2)

Biosintesi CoQ10

Miopatia, Encefalopatia, acidosi Lattica, Stroke (MELAS)

Miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, episodi di stroke, difetti tubulari, proteinuria

MitocondrialeMTTL1

tRNA-LEU (UUR)tRNA leucina

Epstein, Fechtner, Macrotrombocitopenia e sordità, May-Hegglin, Sebastian

Trombocitopenia con piastrine giganti ed inclusioni leucocitarie contenenti NMMHC-IIA, complicanze multiorgano

Suscettibilità a ESRD non-diabetica e FSGS

? 22q12.3MYH9/APOL1 NMMHC-A/APOL1

Miosina non-muscolare

Apolipoproteina 1

Mutazioni di geni codificanti proteine funzionali o strutturali della barriera di filtrazione o dei podociti

Sindrome nefrosica ad esordio <1 anno

FORME GENETICHE

• Resistenti a steroidi o immunosoppressori.

• Progressione a ESRD (generalmente senza ricaduta dopo trapianto).

Sindrome nefrosica ad esordio <1 anno

Oltre alle indagini usuali (soprattutto quelle microbiologiche), lavalutazione delle forme ad esordio nel primo anno di vita richiede:

• agobiopsia renale

• esecuzione di analisi molecolari, che dipendono dal quadroistologico

Finnish type DMS FSGS

Le forme ad esordio nel primo anno di vita richiedono sempre una valutazione specialistica

nefrologica pediatrica!

RIASSUMENDO…

SINDROME NEFROSICA

Esame ematici e urinariAnamnesi + E.O.

Biopsia renale

Età 1-11 anni

Età >12 anni

PRIMITIVA SECONDARIA

Esame ematici e urinari

Anamnesi + E.O.

Biopsia renale

Esame ematici e urinari

Anamnesi + E.O.

Età <1 anno

CORTICORESISTENTECORTICOSENSIBILE

Terapia

PRIMITIVA SECONDARIA

PREDNISONE

Analisi molecolari

Biopsia renale

CORTICODIPENDENTE Steroid-sparing agents Monitoraggio complicanze

Analisi molecolari

Terapia

RIASSUMENDO…

Pediatra di Pediatra di famigliafamiglia

Pediatria Pediatria OspedalieraOspedaliera

Nefrologia Nefrologia PediatricaPediatrica

Sospetta sindrome nefrosica

Inquadramento diagnostico

Follow up

Follow up

Terapia

Sostegno famiglia

Primitiva Secondaria

Età <1 o >12 anni

CORTICORESISTENTECORTICOSENSIBILE

Prednisone

Recidive

MALATTIA RARA?

da www.asnit.org

“Mancano registri regionali, sovraregionali o nazionali sulla patologia.”

“Prevalenza: la mancanza di un registro nazionale, regionale o sovraregionale, nonpermette l’esatta stima dei pazienti affetti da Sindrome nefrosica.”

“L’assenza di riconoscimento della patologia comporta gravi problemi sul piano deirapporti di lavoro e – per quanti sono in età scolare- sul piano dell’ assistenzascolastica, in quanto vengono a mancare tutele e diritti di norma connessi ai portatoridi patologie codificate.”

Ad oggi in Italia è disponibile solo una stima di incidenza di circa 2 nuovi casi ogni anno su 100.000 bambini.

Non ci sono dati di prevalenza

di patologie codificate.”

“Un problema particolare per i pazienti pediatrici è il mancato riconoscimento inalcuni casi della legge 104/92 che permette ai genitori di assistere i propri figli durantele visite e i ricoveri.”

“Questo crea discriminazione rispetto ai portatori di patologia riconosciuta.”

REGISTRO VENETO SINDROME NEFROSICA

nefrologia@pediatria.unipd.it https://registri.sined.it/veneto/rsnp/

“(…) approvare l’implementazione di una sezione del Registro RegionaleDialisi e Trapianto dedicata alla sindrome nefrosica in età pediatrica,affidandone la realizzazione all’attuale Direttore del Registro d’intesa conl’Unità di Nefrologia Pediatrica, Dialisi e Trapianto dei Dipartimento diPediatria dell’Azienda Ospedaliera di Padova (…)”

Distribuzione dei pazienti per Pediatria Ospedaliera ADRIA

BELLUNO

CAMPOSAMPIERO

CASTELFRANCO

CONEGLIANO

DOLO

FELTRE

LEGNAGO

MESTRE

Registro Veneto Sindrome Nefrosica

MESTRE

MONSELICE

NEGRAR

PADOVA

SAN BONIFACIO

THIENE

TREVISO

VERONA

VICENZA

nefrologia@pediatria.unipd.it https://registri.sined.it/veneto/rsnp/

100 bambini 17 Pediatrie

Paziente che assume immunosopressoriin maniera continuativa

LEGGE INVALIDITA’ CIVILE NR 68/99

SOSTEGNO AL PAZIENTE

LEGGE INVALIDITA’ CIVILE NR 68/99Consente di non pagare ticket sulle prestazioni di visita specialistica,esami ematici e strumentali

LEGGE HANDICAP 104/92Riconosce al soggetto o famigliari 3 giorni al mese di permesso retribuitoper assistere soggetto affetto da patologia invalidante

Compilazione on line del modulo 1642 codice AP68 sul sito INPS

Sostegno al paziente

Domanda del genitore Risposta Note

Che dieta deve seguire? Normo-calorica e -proteicaIpo-sodica, (-lipidica, -glucidica) se proteinuria

Deve bere tanto? No, normale Restrizione idrica se proteinuria

Può andare a scuola? Si

No se “proteinuria e sintomi”

No durante epidemie infettive (specie asilo)

No durante dose piena o inizio immunosoppressione

Può fare sport? Si No se “proteinuria e sintomi”

No vaccini vivi/attenuati

Può fare le vaccinazioni? Non tutte

No vaccini vivi/attenuati

No inattivati se steroide dose piena o immunosoppressione alta

Può tenere animali domestici? SiOsservando attente norme igieniche

Cosa può prendere se ha la febbre?

ParacetamoloFANS solo se strettamente necessario e dosi sporadiche

Può prendere gli antibiotici? SiAttenzione interazioni con immunosoppressori!

Può prendere prodotti omeopatici?

No Specie se “immunostimolanti”

Deve prendere integratori/vitamine?

Solo quelli necessariVitamina D, ferro, folati.. (in base agli esami)

PROTEINURIA

•• QUALE? QUALE?

Condizione sintomatica (sindrome nefrosica) o reperto accidentale.

•• QUANTA?QUANTA?VA INDAGATA SEMPRE

Proteinuria ad alto peso molecolare

(“glomerulare”)

Proteinuria a basso peso molecolare

(“tubulare”)

Una distinzione fondamentale

Possibile spia di glomerulopatia

Possibile segno di disfunzione tubulare

DA INDAGARE SEMPRE!DA INDAGARE SEMPRE!

PROTEINURIA A BASSO PESO MOLECOLARE

• Può essere osservata in varie

patologie:

� congenite (IGS, Dent, Lowe, DB/FOAR,

cistinosi);

� acquisite.� acquisite.

• Può associarsi ad altri difetti

tubulari (glicosuria, fosfaturia, aminoaciduria,

perdita urinaria di bicarbonati, ecc.).

• E’ in genere modesta (UPr/Cr <1).

• E’ costituita prevalentemente da

proteine normalmente filtrate dal

glomerulo e riassorbite dal tubulo

prossimale (b2-microglobulina, aminoacidi,

proteina legante il retinolo (RBP), catene

Proteinuria a basso peso molecolare

proteina legante il retinolo (RBP), catene

leggere delle immunoglobuline, ecc.).

• La componente glomerulare

(albumina) è scarsa/assente.

D’Amico G. Kidney Int 2003

Proteinuria a basso peso molecolare

In genere:

• si associa ad altri segni osintomi (insufficienza renale,disordini degli elettroliti,acidosi metabolica, poliuria opolidipsia, scarsa crescita,

Il riscontro di una proteinuria tubulare isolata asintomatica in un bambino in benessere è raro.

La proteinuria tubulare non è un’indicazione alla biopsia renale

polidipsia, scarsa crescita,ecc);

• è secondaria ad eventispecifici (assunzione difarmaci tubulotossici,interventi chirurgici o altrieventi con possibile dannotubulare acuto).

L’eventuale indicazione alla biopsiarenale può provenire da altrisegni/sintomi cui la proteinuria siassocia

La diagnosi si basa su criteri clinico-biochimici

QUANTA?QUANTA?

PROTEINURIA AD ALTO PESO MOLECOLARE

PROTEINURIA FISIOLOGICA

Proteinuria ad alto peso molecolare

Prematuri <200 mg/mq/die Lattanti <150 mg/mq/die

15 mg/kg/die 5-10 mg/kg/die

Bambini <100 mg/mq/dieRagazzi <150 mg/die

5 mg/kg/die NO/kg

<10 mg/kg/die o <4 mg/mq/ora o UPr/Cr <0.2<10 mg/kg/die o <4 mg/mq/ora o UPr/Cr <0.2

Proteinuria ad alto peso molecolare

Proteinuria was found in at least one of four specimens in 10.7% and inat least two of four specimens in 2.5% of 8,594 schoolchildren, ages 8to 15 years.Proteinuria was positive in all four specimens only in 0,1% of children.

Vehaskari VM J. Pediatr. 1982

In the first screening, 3.5% of 2590 children (5-15 years) were foundto test positive, and on further testing in the second screening, 0.2%children were found to test positive.children were found to test positive.Glomerulonephritis was detected in <0.1% of children .

Parakh P. Nephrourol Mon 2012

14082 apparently healthy subjects were screened for urinaryabnormalities. Isolated proteinuria was found in 2.1% of patients at firstscreening. On a second screening, only 4.7% of the subjects hadurinary abnormalities.On further investigations, a glomerulopathy was diagnosed in <0.1%.

Plata R. Nephol Dial Transplant 1998

TRANSITORIA= assente dopo 1-2 settimane

Proteinuria ad alto peso molecolare

• Legata a fattori intercorrenti(febbre, sforzo fisico, disidratazione,esposizione al freddo, farmaci agonistiadrenergici, convulsioni, ecc.).

PERSISTENTE= presente in 4 campioni

• Poco comune (<1% dei bambini);

• possibile spia di patologia renalecronica.

No indagini

Da indagare sempre

PROTEINURIA PATOLOGICA

Proteinuria: quanta?

Nefrosica> 40 mg/mq/ora o UPr/Cr >2

Non nefrosica< 200 mg/mq/die

<50 mg/kg/die

>50 mg/kg/die

Nefrosica 3.5 g/die

Vol. … mL/24 ore

Proteinuria

Proteinuria PATOLOGICA

IsolataAssociata ad altre alterazioni

urinarie (microematuria)

Esami ematici

Visita nefrologica

Biopsia renale

ORTOSTATICA

PROTEINURIA ORTOSTATICA

• Di modesta entità

• Posturale

• Più comune negli adolescenti

Prima indagine da eseguire nelle proteinurie isolate

persistenti non nefrosiche

50-60% delle proteinurie persistenti isolate asintomatiche

•• Presente solo nelle urine in ortostatismoPresente solo nelle urine in ortostatismo•• <1 g/die o <200 mg/mq/12 ore (o <1 g/die o <200 mg/mq/12 ore (o UPrUPr/Cr <1)/Cr <1)

Vol. 1L/14 h Vol. 0.6L/10 h

RIASSUMENDO…

Riscontro di proteinuria ad alto p.m.

Esame/i urine di controllo (1-2 settimane)

Transitoria

Anamnesi + E.O.

Persistente Con ematuria

Proteinuria quantitativa 24 ore

Proteinuria in orto- e

clinostatismo

Isolata

Patologica non

nefrosica

Fisiologica

Ortostatica

Non ortostatica

Nefrosica

PROTEINURIA NON ORTOSTATICA

Nefrosica

Non nefrosicaSindrome nefrosica

Isolata

Con ematuria

Anamnesi familiare (familiari con nefropatiaproteinurica, sindrome nefrosica o altre patologienefrologiche o sistemiche).

Anamnesi fisiologica (diuresi, crescita ponderale).

Anamnesi patologica remota (patologie di base).

ANAMNESI

Anamnesi patologica remota (patologie di base).

Anamnesi patologica prossima (presenzasintomi/segni (rash cutaneo, artralgie, febbre, vomito,dolore addominale...), assunzione farmaci, recenti viaggi oesposizione ad agenti infettivi).

Rembrandt. La lezione di anatomia del dottor Tulp. 1632

ESAME OBIETTIVO

Parametri vitali (FC, FR, PAO, SatO2) e peso corporeo(presenza ed entità di eventuali edemi).

Segni e sintomi di ipovolemia (dolore addominale,estremità fredde, contrazione della diuresi, ipotensione

arteriosa, tachicardia), infezione o di patologiesistemiche (febbre, rash cutaneo, artrite, porpora..).

Proteinuria non ortostatica

Nefrosica

Non nefrosicaSindrome nefrosica

Isolata

Con ematuria

• Emocromo

• Profilo biochimico di base (glicemia,

ESAMI DI LABORATORIO

• Profilo biochimico di base (glicemia,

urea, creatinina, AST, ALT, elettroliti)

• Profilo proteico (protidemia ealbuminemia)

• Profilo lipidico (colesterolo e trigliceridi)

• Indici di flogosi (PCR e VES)

Proteinuria non ortostatica

Associata a manifestazioni cliniche o bioumorali disindrome nefrosica

Isolata (non associata ad altre manifestazioni)

Associata a manifestazioni cliniche o bioumorali dipatologie sistemiche acute o croniche (vasculiti, infezioni)

Secondaria all’assunzione di farmaci (tiopronina, sali d’oro, penicillamina…).

Associata a manifestazioni cliniche e/o bioumorali di altrepatologie nefrologiche (glomerulonefriti acute para- o post-infettive,

sindrome uremico-emolitica, insuffcienza renale cronica…) o nonnefrologiche (celiachia, patologie dell’apparato gastrointestinale con perdita

o scarsa sintesi di proteine, malattie neoplastiche, scompenso cardiacocongestizio, diabete, angioedema…);

Proteinuria non ortostatica

Dopo la valutazione ematologica iniziale, possono essere utili ulteriori indagini dilaboratorio, la cui esecuzione va orientata sull’ipotesi diagnostica. Tali accertamentisono spesso differiti al nefrologo pediatra, tuttavia, alcuni di essi potrebbero essereeseguiti anche in un contesto extra-ospedaliero, prima dell’invio allo specialista.

ESAMI DI LABORATORIO

• Immunoglobuline (IgG), funzionalitàtiroidea (fT4, TSH), profilo coagulativo (PT, aPTT,

D-dimero, ATIII).• Autoanticorpi (ANA, antiDNA nativo, ANCA,

LAC, antifosfolipasi…), complemento (C3 e C4).

• Esami microbiologici (HBV, HCV, HIV,

INDAGINI STRUMENTALI

• RX torace (sospetto edema/infezionepolmonare).

• ECG (se diselettrolitemia).

• Ecografia renale con Doppler (sospettanefro/uropatia, quadro sindromico, sospettatrombosi renale).

• Esami microbiologici (HBV, HCV, HIV,Parvovirus B19, CMV, EBV, pneumococco,salmonella, sifilide).

Inquadramento diagnostico

Distinguere forme primitive e secondarieDistinguere forme primitive e secondarie

• Esami ematici

• Autoimmunità (complemento, autoanticorpi)

• Esame urine e proteinuria quantitativa

• Sierologie

La biopsia renale è mandatoria per la diagnosi!La biopsia renale è mandatoria per la diagnosi!

RIASSUMENDO…

Persistente

Isolata

Con ematuriaTransitoria

Riscontro di proteinuria ad alto p.m.

Esame/i urine di controllo (1-2 settimane)Anamnesi + E.O.

Proteinuria quantitativa 24 oreFisiologica

Proteinuria in orto- e clinostatismo

Ortostatica

Non ortostatica

Patologica non nefrosica

Nefrosica

Biopsia renale

Esami ematici/strumentali

• Nefrosica o non nefrosica

BIOPSIA RENALE

PROTEINURIA PERSISTENTE NON ORTOSTATICA

• Isolata o con micromaturia

DA ESEGUIRE SEMPRE!

Biopsia renale: quando?

PROTEINURIA NON NEFROSICA ISOLATA

NON TROPPO PRESTO!

Biopsia renale: quando?

PROTEINURIA NON NEFROSICA ISOLATA

NON TROPPO TARDI!NON TROPPO TARDI!

FLOW CHART PROTEINURIA

SINDROME NEFROSICA

Proteinuria nefrosica

Edema

IpodisprotidemiaEsame ematici e urinariAnamnesi + E.O.

Proteinuria isolata/con ematuria/IR/IPA

Età 1-11 anni PRIMITIVA

Proteinuria in orto-e clinostatismo

Ortostatica

Non ortostaticaProteinuria non nefrosica

CORTICORESISTENTE

CORTICOSENSIBILEEtà <1 anno

Biopsia renale

Esami ematici/strumentali

Età >12 anni

Terapia

Analisi molecolari

SECONDARIA Prednisone

LUISA MURER

Elisa Benetti

Giulia Ghirardo

Germana Longo

Mattia Parolin

Enrico Vidal

GRAZIE!GRAZIE!

NEFROLOGIA PEDIATRICA, DIALISI E TRAPIANTO

GRAZIE!GRAZIE!

nefrologia@pediatria.unipd.it

•Esordio di proteinuria o sindrome nefrosica <1 anno o >11 anni;

• esordio di sindrome nefrosica tra 1-11 anni, ma quadro clinicocorticoresistenza;

• anamnesi familiare positiva per proteinuria, sindrome nefrosica oglomerulopatia con insufficienza renale cronica, indipendentemente dall’età

Biopsia renale

INDICAZIONI ALLA BIOPSIA RENALE

glomerulopatia con insufficienza renale cronica, indipendentemente dall’etàdi esordio della proteinuria;

• sospetto di forma sistemica (autoimmune, infettiva, neoplastica, ecc.) o diforma sindromica (comprendente proteinuria o sindrome nefrosica),indipendentemente dall’età di esordio della proteinuria.