PROSTAT KANSERİNDE RADYOTERAPİ

PROSTAT KANSERİNDE

RADYOTERAPİDr. Meral KURT

ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİRADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI

Prostat kanseri, erkeklerde en sık görülen kanser türüdür.

Tüm kanser türlerinin %32’sini oluşturur.

İleri evrede oldukça ciddi semptomlar verirken, erken evrede hiç belirti vermeyebilir.

İnsidansı 40 yaş altında nadir görülür, 80 yaşında progresyon kaydeder .

İNSİDANS ABD. de prostat kanserinin yıllık insidansı 200 000’dir ve 38 000 erkeğin ölüm nedenidir.

Ölüm sebebi olarak ikinci sıradadır.

Otopsi çalışmaları, 50 yaşındaki erkeklerin %30’da, 75 yaşındakilerin ise %75’de prostat dokusunda kanser olduğu saptanmıştır.

ETYOLOJİEpidemiyolojik çalışmalara dayanılarak prostat kanserinde dört faktör sorumlu tutulmaktadır:

1. genetik2. predispozisyon,3. hormonal yetersizlik,4. diyet, çevre ve enfeksiyon ajanlarıdır

Ailesel ve herediter faktörler

Otozomal dominant geçer (Ailesinde prostat kanseri olan hastaların yakın akrabalarında yapılan değişik çalışmalarda %17-21 herediter geçiş saptanmıştır).

Kuzey Amerika ve Avrupa ülkelerinde daha sık gözlenmektedir.

Amerikadaki siyahlar beyazlara göre %50 daha fazla riske sahiptir.

Kanser hücrelerinin çoğu hormona duyarlıdır ve androjenlerin varlığında ilerleme gösterirler. Kastrasyon yapılanlarda prostat kanseri dramatik olarak gerilemektedir.

Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar da etyolojik diğer faktörler olarak ortaya çıkmaktadır.

KLİNİK BULGULAR Lokal prostat kanserinde semptom

yoktur, ancak rektal muayenede nodülün tesbiti veya PSA (prostat spesifik antijenin) yüksekliği ile tanı konulabilir.

İleri evre hastalıkta mesane boynu invazyonu veya subtrigonal ilerlemeyle; üriner retansiyon ve hidronefroz görüleceğinden, bunlara ait ve bilateral böğür ağrısı gözlenebilir.

KLİNİK BULGULAR

Noktüri, pollaküri, hastalığın eksternal sfinkteri tutmasıyla inkontinas görülebilir.

Kemik metastazı olan hastalar genelde semptomatiktir. Kemik metastazı kord basısına bağlı olarak nörolojik semptomlara veya patolojik kırıklara sebep verebilir.

Tanısal ÇalışmalarRektal Tuşe:

Tümörün volümü, lokalizasyonu, büyüklüğü ve prognozu hakkında bilgi edinilir. Tümörün sertliği, endurasyonu ve ekstra kapsüler yayılım tespit edilebilir. Seminal veziküller ve rektum duvarında yayılım olup olmadığı anlaşılabilir.

T1 kanserli hastaların rektal muayenesinde özellik yoktur.

Granülomatoz prostatit, kalsifikasyon ve kronik inflamasyonda pozitif sonuçlar olabilir

Tanısal ÇalışmalarTransrektal ultrasonografi:

TRUS prostat kanserini tanımakta ve evrelendirmede yararlıdır.

Nonpalpable tümörlerin %60’ı hipoekoik görünümdedir.

Bu lezyonlardan ultrasonografi eşliğinde alınan 6 kadran biyopsi ile histolojik tanı koymak mümkün olmaktadır. TRUS ile ekstrakapsüler yayılımın tespiti de mümkün olmaktadır.

Tanısal ÇalışmalarEn sık kullanılan yöntem TRUS(Trans Rektal Ultrasonografi) eşliğinde sistemik 6 kadran biyopsidir. 4-6 kadrandan alınan 8-12 biyopsi örneği esastır. Seminal vezikül invazyonu şüphesinde seminal veziküllerden de biyopsi alınması gerekmektedir. Transizyonel zon veya hipoekoik alanlardan biyopsi alındır.

Tanısal ÇalışmalarBilgisayarlı Tomografi (BT): Lenf nodülü metastazını tesbit etmekte kullanılmaktadır. PSA> 20 ng/ml ve Gleason skor>(7) üzerindeki hastalarda kullanılması daha uygun olduğu belirtilmiştir.

Magnetik Rezonans Görüntüleme (MR): MR ile ekstrakapsüler ve veziküloseminalislere yayılımı tesbit etmek mümkün olmaktadır. Lokalize prostat kanserinde, BPH’nın prostat kanserli dokudan MR ile ayrımını yapmada kullanmak yararlı değildir.

Tanısal ÇalışmalarKemik Sintigrafisi: PSA 10 ng/ml ve gleason skoru 7'nin altındaki değerlerde ise bu hastalara kemik sintigrafisi yapılmasının klinik önemi yoktur. Bu hastalarda %2 oranında kemik metastazı tespit edilmiştir.

Pelvik lenf adenektomi: Hastanın PSA’sı 10 ng/ml ve gleason skoru 7’nin altında ise pelvik lenf nodülü invazyon olasılığı %1’den azdır.

Tanısal ÇalışmalarProstat spesifik antijeni (PSA):

PSA prostatik hücrelerin stoplazmasından salgılanan 33000 mol ağırlığında bir glikoproteindir. Normal erişkinlerdeki değeri 0-4 ng/ml’dir. PSA transizyonel zon hipertrofisi ile yükselmektedir ve 1 gramlık BPH dokusundan 0.3 ng/ml salınmaktadır. Prostat kanserli dokunun 1 gramından ise 3.5 ng/ml PSA salınmaktadır.

Son zamanlarda free ve total PSA oranı yaygın olarak kullanılmaktadır ve 0,18 üzerindeki değerler BPH yönüne, 0.16 altındaki değerler ise Prostat kanseri lehinedir.

PATOLOJİ Periferik asiner glandlardan çıkan

adenokarsinom en sık görülür.

Prostat kanseri gradeleme sistemi; glandüler differansiasyon, sitolojik atipi ve nükleer anomalilere dayalı olarak yapılır. En yaygın olarak kullanılan Gleason skorlamasıdır. Bu sisteme göre skor 2-4 iyi differansiye, 5-7 orta differansiye ve 8-10 kötü differansiyedir.

DOĞAL SEYİR En güçlü prognostik faktörler:

1. Evre2. Tedavi öncesi PSA düzeyi3. Gleason skorudur. Pelvik lenf nodlarına yayılım ve uzak metastaz

gelişimi tedavi öncesi PSA ve Gleason skoru ile sıkı ilişkilidir.

Uzak metastazlar ilk tanıda hemen hemen görülmezken, PSA’nın tedavi sonrası yükselmesinden birkaç yıl sonra gelişir.

En sık metastaz: Kemiklere, karaciğer ve akciğerlere olur.

T1 A insidental histopatolojik tanı T1a rezeke edilen dokuda %5 tümör mevcut A1 < 3 cip T1b rezeke edilen dokuda %5’den fazla tümör mevcut A2 > 3 cip T1c PSA ve biyopsi + T2 B prostatta sınırlı tümör T2a tek lopta tümör mevcut B1 Palpabl nodül < 2 cm. B2 Palpabl nodül > 2 cm. T2b Her iki lopta tümör T3 C Kapsül dışı yayılım T3a Ekstra kapsüler yayılım T3b Seminal vezikül tutulumu T4 Komşu organ tutulumu T4a Mesane boynu veya rektum tutulumu T4b Lavotor ani veya pelvik duvar tutulumu

No Lenf nodülü tutulumuN1 Bölgesel lenf nodülü tutulmuş

Mo Uzak metastaz yokM1 Uzak metastaz varM1a Uzak lenf nodülü metastazıM1b Kemik metastazıM1c Diğer

LOKALİZE PROSTAT KANSERİNİN TEDAVİSİ

Düşük gradlı ve evreli hastalarda tedavi: (ET1-T2) Bu hastalarda radikal prostatektomi veya radyasyon tedavisi olmak üzere iki küratif tedavi de uygulanabilir.

Hastalar genç (50-65 yaş) ve on yıldan daha fazla hayat beklentisi varsa tedavinin radikal prostatektomi olması daha uygundur. Hastanın genel sağlık problemi (D.M, hipertansiyon, kalp hastalığı, KOAH) varsa veya hastanın tercihine göre radyoterapi yapılmalıdır.

Lokalize prostat kanserinde RT ve Radikal prostatektomi eşit etkinliğe sahiptir.

HORMON TEDAVİSİProstat kanseri hormon sensitiftir ve hormona insensitif olabilir. Antiandrojen tedaviden sonra yaklaşık %40 hastada hastalık stabil kalmakta ve %20 hastada ise hastalık ilerleme kaydetmektedir.

Son zamanlara kadar androjenler ve orşiektomi çok yaygın kullanılan antiandrojen tedavisi idi. Günümüzde çok değişik antiandrojen tedaviler söz konusudur.

A-Estrojenler: Diethylstilbestrol (DES): 3 mg/gün doz ile oldukça etkilidir. DES'in etkisi LH sentezini inhibe ederek testestoren üretimini önlemektir. DES tedavisi alan hastaların %20-30’unda ilk üç ay içinde kardiak, pulmonel komplikasyonlar ve periferal ödem, tromboemboli ve retansiyon gözlenebilmektedir, bu nedenlerle yakın takip edilmelidir.

B-Orşiektomi: Orşiektomi testiküler orjinli androjenlerin ablasyonu için en etkili tedavidir. Orşiektominin en önemli komplikasyonu psikolojik travmadır.

C-LH-RH Agonistleri: LH-RH agonistleri etkisi, DES veya orşiektominin etkisi ile aynı etkiye sahiptir. Hastaların %50’de sıcak basması, %5’de bulantı kusma ve %3’de jinekomasti şikayeti olabilir. İlacın aylık depo formu mevcuttur. Aylık veya 3 aylık IM ve yada subkutan yapılır.

D-Antiandrojenler: Androjen sentezini inhibe ederler; aminoglethimide, ketokanozole, spironolaktone'dir. Ketokanozol antifungal olarak da kullanılabilir. Androjenlerin etkilerini inhibe eden ajanlar ise glutamide, casodex, megestrol acetate ve cyproterone acetattır.

E-Kombine antiandorjen tedavi: Son yıllarda kombine antiandrojen tedavinin kemoterapiye üstünlüğü kabul edilmektedir. Kombine tedavide amaç LH-RH agonistleri veya orşiektomiye ilaveten antiandrojen verilmesidir.

Işınlama ve Adjuvan veya Neoadjuvan Endokrin Tedavi

Okült metastatik hastalık için risk taşıyan hastalarda ışınlama sonrası adjuvan tedavi olarak ve büyük primer tümörlü hastalarda neoadjuvan (RT +/-) lokal nüks ve uzak metastazları azalttığı gösterilmiştir.

EORTC’nin karşılaştırmalı klinik çalışmasında da genel sağkalım artmıştır.

Lokal ileri kanserin tedavisinde neoadjuvan veya adjuvan endokrin tedavinin RT ile birlikte uygulanması durumunda HSK’da %23’den %41’e; GSK da %10’dan %22’ye artış saptanmıştır.

Denham ve ark 802 prostat kanserli hastada yapılan bir analizde RT öncesinde 3ay, 6ay hormonoterapi kullanımının (3.6 mg goserelin aylık ve 250mg flutamid 3x1/günlük ) almayanlara göre HSK, GSK daha iyi olduğu hatta 6 aylık kullanımının 3 aylık kullanıma göre daha iyi sonuçlar verdiğini göstermektedir.

Lancet Oncol. 2005 Nov;6(11):819-21.

RADYOTERAPİ TEKNİKLERİ Eksternal Işınlama: Prostatı ışınlamak veya ek doz vermek için

ön-arka paralel sahalar ile yan alanlar box (kutu tekniği) kullanılır.

Son yıllarda 3 boyutlu konformal RT (3-DCRT) kullanılmaktadır.

Eğer TURP uygulandıysa, üriner inkontinans ve üretra darlığını azaltmak için RT’den önce 4 hafta geçmesi gerekmektedir.

Tedavi Hacmi:1. Klinik olarak A2, B (T1c,T2a) ve

gleason skoru 7 veya daha büyük, veya PSA 20 ng/ml veya daha yüksek

2. Evre B2 (T2b,c) 71 yaşından genç hastalar

3. Tüm evre C lezyonlu hastalar

4 alandan 45 Gy tüm pelvise tedavi alırlar. Ek doz ile 72 Gy veya daha yüksek dozlara çıkılır.

Sahanın alt sınırı genellikle prostatik ve membranöz üretra bileşkesinin 1.5 cm distalidir (Genellikle iskium tuberositas seviyesi ve altı).

Yan sınırlar kemik pelvisin 1-2 cm dışında olmalıdır.

Ön sınır symphisis pubisin ön korteksinin 1.5 cm arkasında olmalıdır.

Arkadan sahalar S3 segmentin üzerindeki pelvik ve presakral lenf nodlarını içerir.

Boost alanı ve büyüklüğü tümör yayılımının tespitine göre her hasta için bireysel olarak tespit edilir.

İdeal olan yüksek enerjili foton ışınları (10 MV ve daha yüksek) kullanmaktır.

ÜÇ BOYUTLU KONFORMAL RTSon 10 yılda uygulanan yeni tekniklerle prostat daha iyi lokalize edilebilmekte ve bilgisayarlı planlaması yapılabilmektedir.

Böylece radyasyon onkologları RT öncesinde prostat, mesane, üretra, rektum ve kemik bölgelerine uygulanacak dozu tahmin edebilmektedir.

3 boyutlu konformal RT ile daha iyi doz dağılımları sağlanmakta ve komplikasyonlar daha da azalmaktadır.

Konformal tedavi ile standart RT dozlarından daha yüksek dozlar uygulanabilmekte ve önemli kür oranları sağlanmaktadır (Standart RT dozları genelde 70 Gy ve altıdır).

Cleveland Kliniğinde son 10 yılda 1078 hasta tedavi edilmiş ve bunlardan 458 tanesine >=72 Gy RT uygulanmıştır (Çoğu olguda 78 Gy). Yüksek doz ile kür oranı arasında ilişki saptanmıştır.

IMRT

Prostat boyutu mesane ve rektumun doluluğundan etkilendiği için pozisyonu değişebilen bir organdır.

Bu nedenle IMRT de öncelikle transabdominal olarak USG ile bakılıp daha sonra planlama yapılması uygun görünmektedir.

Lokalize prostat kanserinde IMRT uygulanması 5,5 haftada 70Gy olarak uygulanmaktadır. Ancak bunun biyolojik eşdeğerliği 83-84 Gy 8-9 hafta/dozdur.

Lee ve ark. Prostat RT’sinde IMRT ve 3D CRT toksitite açısından değerlendirdiğinde IMRT’de rektum, mesane ve femur başı dozlarının daha düşük olduğunu bulmuşlardır.

American Journal of Clinical Oncology 28(6):618-625,

December 2005.

POSTOPERATİF RADYOTERAPİ Cerrahi sınırların pozitif olması Seminal vezikül tutulumu Kötü histoloji (Gleason 8-10) durumlarında

daha çok tercih edilir.

Genel olarak postoperatif RT için refere edilen hastalarda daha yaygın mikroskobik tutulum olup, lokal kontrolu arttırmak ve dolayısıyla metastaz ve sağkalım oranlarını yükseltmek amaçlanmaktadır.

Wasington Üniversitesi St.Louis’te gleason skoru 7’den yukarı olan, prostatektomi sonrası PSA’nın 1 ng/ml veya daha fazla olduğu ve eğer prostat kenarlarında taban veya seminal veziküller tutulmuş ise pelvik lenf nodları (45Gy) prostat yatağına 3DCRT ile ek 18 Gy RT verilmektedir.

Eğer prostat sınırlarından sadece apeks (+) ise sadece prostat yatağına 3D CRT ile 66 Gy uygulanmaktadır (3D CRT’de klinik hedef ve tedavi volümlerinin konturlarında referans olarak cerrahi klipsler kullanılmaktadır).

Terai ve ark Radikal prostatektomi sonrasında PSA artışında (Biyokimyasal rekurrens) uygulanan RT etkinliğini araştırdıkları yayınlarında; RT öncesinde PSA değeri 0,5 den küçük iken RT başlanmış ise (RT sadece prostat lojuna 6000 cGy olarak uygulanmıştır) sonuçların iyi olduğunu bildirmişlerdir.

BJU InternationalVolume 96 Page 1009  - November 2005 doi:10.1111/j.1464-410X.2005.0574 Volume 96 Issue 7 

Tümör Dozları:

Birçok merkezde 1.8Gy-2.0Gy /fx ile haftada 5 fx olarak tedavi uygulanmaktadır.

Sıklıkla uygulanan minumum alan ile ışınlamaya karar verilirse prostat tümör dozları evre A1 için 70 Gy, evre T1b, c ve T2 tümör için 72-74 Gy ve evre C için yaklaşık 73 Gy’dir.

Pelvik ve paraaortik lenf nodlarına 45 Gy uygulanır.

BRAKİTERAPİSon yıllarda, impotans ve idrar kaçırma gibi yaşam kalitesini olumsuz etkileyen komplikasyonlara yol açmadığı için yoğun olarak tercih edilen Brakiterapi yöntemi, prostat dokusunun ortasına yerleştirilen ve düşük dozda ışın veren iyot 125 radyoaktif kaynakları ile kanserli dokunun yavaş ve sürekli ışınlanması esasına dayanıyor.

Brakiterapi işlemiBrakiterapi işlemi

Bu işlem için bilgisayar bağlantılı 3 boyutlu özel bir ultrason kullanılır, bilgisayar tarafından işaretlenen tümörlü hücrelerin bulunduğu bölgelere seedler yerleştirilir. Her seed 4,5 mm uzunluğundadır.

Tedavi, kanser hücrelerinin radyasyona karşı normal hücrelerden daha fazla hassasiyet göstermesi esasına dayanır.

İşlem sonunda röntgen filmi ile alınan görüntüde taneciklerin dağılımı kontrol edilir

Tüm bu işlem yaklaşık 1 saat sürer. Hasta hemen akabinde normal hayatına devam eder.

Uygun hasta seçimiBu yöntem için uygun hasta seçimi büyük önem taşır.

Erken safhada (T1-2)teşhis edilmiş,1. Tümörün kapsül dışına yayılmadığı,2. Prostat volümünün 50ccm’den küçük,3. PSA’nın 10’dan düşük,4. Gleason skoru 6 veya daha düşük

olduğu hastalarda rahatlıkla uygulanabilir

Tedavinin avantajları

1. Klasik ışın tedavisine göre çok daha yüksek doz radyoterapi yapmak mümkündür.

2. Ameliyat kesisi yoktur, tek seansta yapılır, kanama ve tromboemboli riski yok denecek kadar azdır.

3. Radikal prostatektomi ile eş değerde başarı oranları bildirilmektedir.

4. 1 günlük bir prosedürdür: Ayaktan yapılabilir, erken iyileşme ve normal aktiviteye dönüş sağlar.

Tedavinin avantajları

5. Sağlık koşulları ameliyata uygun olmayanlarda dahi uygulanma şansı vardır.

6. Prostat çevresindeki sağlam dokulara (barsak, mesane ve üretra) zararı çok azdır

7. İmpotans görülme oranı düşüktür.8. İnkontinans görülme oranı son derece

düşüktür.

800 civarında takip edilen brakiterapi hastasında 18 ile 156 aylık bir zaman diliminde hastalıksız yaşam yüzdesi % 77 ile % 85 arasındadır.

Brakiterapinin başarısı, uygulanan hasta sayısında hızla artışa neden olmaktadır. ABD’de 1996’da 190 bin prostat kanserli hastanın sadece 8 binine (% 4.2) brakiterapi yapılırken, 2001’de bu rakam 45 bin (% 27) üzerindedir.

RADYOTERAPİ YAN ETKİLERİÜretra, mesane tabanı ve rektumun ön duvarı etkilenmektedir.

Yan etkiler 2 şekilde gözlenmektedir.

1. Kısa dönem yan etkiler

2. Uzun dönem yan etkiler

Kısa dönem yan etkiler

Üretra ve rektumun etkilenmesiyle oluşur. RT sürecinde ve RT bitiminden sonra kısa süre daha devam edebilir (ilk 3 ay). Sıklıkla idrar yaparken yanma ve sık idrara çıkma vb görülür.

Hastaların %25’de hiçbir semptom görülmemektedir.

%65 hastada şikayetleri olsa bile medikal tedaviye ihtiyaç duyulmamaktadır.

Kısa dönem yan etkiler

%15 hastaya antidiyareik ve üriner şikayetlerine yönelik medikal tedavi uygulanır.

%14-50 hastada erektil disfonksiyon görülebilir (Daha çok eş zamanlı uygulanan hormonoterapi ile ilişkilidir). Kısa dönem şikayetleri RT bitiminden sonraki 2-3 hafta içinde gerilemektedir.

Uzun dönem yan etkiler

Uzun dönem yan etkiler ise rektum ve mesanenin yakın komşuluğu ve aldığı yüksek dozlar ile ilişkili olup konformal tedavi uygulanmış %2-5 hastada spontan kanamalarla seyretmektedir.

Sadece %2 hastada koterizasyona ihtiyaç olan rektal kanamalar görülmektedir.

Rektumun %25’den fazlasının 70 Gy veya daha fazla doz aldığı durumlarda rektal komplikasyonlar anlamlı derecede artmaktadır.

Jonler ve ark 115 RT uygulanmış prostat kanserli hastayı değerlendirmişler ve yaşam kalitesini araştırmışlardır. Hastaların %9’da üriner inkontinans (%11 ped kullanımı, %13 günde 5 damladan fazla idrar kaçırıyor) saptanmıştır. Seksüel fonksiyonlara bakıldığında %22 hastada tam ereksiyon kaybı ve %41 hastada kısmi ereksiyon bozukluğu gözlenmiştir.