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Microangiopatie Microangiopatie TromboticheTrombotiche
Porpora trombotica Porpora trombotica trombocitopenicatrombocitopenica
Prof. Giovanni Prof. Giovanni DavìDavì
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia
Disordini Disordini multisistemicomultisistemico caratterizzati dalla caratterizzati dalla
formazione in circolo di piccoli trombi con formazione in circolo di piccoli trombi con
conseguente porpora conseguente porpora trombocitopenicatrombocitopenica, anemia , anemia
emolitica emolitica microangiopaticamicroangiopatica, alterazioni neurologiche, , alterazioni neurologiche,
febbre, alterazioni renali.febbre, alterazioni renali.
Microangiopatie Trombotiche
Moake JL. N Engl J Med 2002;347:589-95
Dilemma clinicoDilemma clinico
1.1. Incertezza diagnostica di una malattia che può Incertezza diagnostica di una malattia che può
essere rapidamente fataleessere rapidamente fatale
2. Disponibilità di un trattamento efficace che 2. Disponibilità di un trattamento efficace che
presenta dei rischipresenta dei rischi
Caso clinico 1Caso clinico 1
Donna di 50 anni, lamenta la comparsa da due Donna di 50 anni, lamenta la comparsa da due giorni di dolori epigastrici e all’ipocondrio destro, giorni di dolori epigastrici e all’ipocondrio destro, non correlati ai pasti; da più di 12 anni soffre di non correlati ai pasti; da più di 12 anni soffre di riacutizzazioni di malattia ulcerosa. riacutizzazioni di malattia ulcerosa.
Viene prescritta terapia con omeprazolo e Viene prescritta terapia con omeprazolo e procinetici; dopo qualche giorno consulta di procinetici; dopo qualche giorno consulta di nuovo il medico perché i dolori addominali nuovo il medico perché i dolori addominali continuano e da tre giorni è comparsa anche una continuano e da tre giorni è comparsa anche una cefalea nucale continuacefalea nucale continua, molto fastidiosa. , molto fastidiosa.
Viene inviata in ospedale dove viene Viene inviata in ospedale dove viene diagnosticata una porpora trombotica diagnosticata una porpora trombotica trombocitopenica. trombocitopenica.
Caso clinico 2Caso clinico 2 Donna, di 19 anni, giunge al P.S. per la comparsa, da 1 settimana Donna, di 19 anni, giunge al P.S. per la comparsa, da 1 settimana
circa, di circa, di profonda asteniaprofonda astenia, e negli ultimi 2 giorni di , e negli ultimi 2 giorni di febbre continuafebbre continua
(38(38--3939°°C), che regrediva parzialmente dopo assunzione di C), che regrediva parzialmente dopo assunzione di
paracetamolo.paracetamolo.
In anamnesi: tireopatia autoimmune; in trattamento con In anamnesi: tireopatia autoimmune; in trattamento con
estroprogestinici.estroprogestinici.
E.O. negativo E.O. negativo
Gli esami evidenziavano: Gli esami evidenziavano: piastrinopeniapiastrinopenia (18.000/ mm(18.000/ mm33), ), anemia anemia
normociticanormocitica (Hb 11 g/dl, Ht 31%, GR3.300.000/mm(Hb 11 g/dl, Ht 31%, GR3.300.000/mm33, MCV 90 fL). , MCV 90 fL).
Parametri emocoagulativi nella norma con fibrinogenemia >650 Parametri emocoagulativi nella norma con fibrinogenemia >650
mg/dl, LDH (3430 U/l) con CK e transaminasi nella norma, normale mg/dl, LDH (3430 U/l) con CK e transaminasi nella norma, normale
funzione renale; bilirubina Tot 2,1 (Dir 0,3 mg/dl) e dell’aptoglobina funzione renale; bilirubina Tot 2,1 (Dir 0,3 mg/dl) e dell’aptoglobina
(8 mg/dl) (8 mg/dl)
Ipotesi diagnosticaIpotesi diagnostica
Sindrome di MoschowitzSindrome di Moschowitz
confermata da:confermata da:
Presenza di schistociti nello striscio Presenza di schistociti nello striscio
periferico (7%)periferico (7%)
Caso clinico 2Caso clinico 2•• In In seconda giornataseconda giornata: improvviso : improvviso obnubilamento del sensorio,obnubilamento del sensorio, con con
disorientamento spaziodisorientamento spazio--temporale e stato di sopore, TAC cranio: temporale e stato di sopore, TAC cranio:
negativanegativa
•• Inizia Inizia trattamentotrattamento con: Infusione di plasma fresco 4 U/die, con: Infusione di plasma fresco 4 U/die,
Plasmaferesi quotidiana, Metilprednisolone ev 40 mg/diePlasmaferesi quotidiana, Metilprednisolone ev 40 mg/die
•• In In terza giornataterza giornata le le condizionicondizioni sono sono miglioratemigliorate, ripristino del livello , ripristino del livello
di vigilanza e contemporanea riduzione degli indici di emolisidi vigilanza e contemporanea riduzione degli indici di emolisi
•• In In quinta giornataquinta giornata: piastrine 80.000 mm: piastrine 80.000 mm33, parametri emocoagulativi, , parametri emocoagulativi,
test di Coombs diretto ed indiretto e crioglobuline negativi. test di Coombs diretto ed indiretto e crioglobuline negativi.
•• La paziente non ha mai presentato porpora durante il periodo di La paziente non ha mai presentato porpora durante il periodo di
osservazione.osservazione.
•• Dimessa dopo 18 giorni con completa normalizzazione dei dati Dimessa dopo 18 giorni con completa normalizzazione dei dati
ematochimici e del quadro clinico. ematochimici e del quadro clinico.
Caso clinico 3Caso clinico 3• Uomo di 41 anni, si presenta al Pronto Soccorso per:
astenia da 10 gg, cefalea nucale da alcuni giorni, febbre a
38°C e, alcune ore prima, transitoria ipostenia all’arto
superiore destro accompagnata da lieve difficoltà
nell’eloquio.
• Anamnesi negativa fino a circa 4 mesi fa, quando aveva
iniziato ad accusare frequenti episodi di dolore epigastrico,
senza nausea né vomito, con risoluzione rapida
all’assunzione del cibo. Esami ematochimici nella norma.
• E.O.: Il paziente era lievemente rallentato, ma orientato e
collaborante, lieve pallore cutaneo. L’esame neurologico
risultava negativo; non era obiettivabile la riferita ipostenia
dell’arto superiore dx, né segni di rigor nucale.
Caso clinico 3Caso clinico 3
TAC cranio negativa, rachicentesi: liquor normaleTAC cranio negativa, rachicentesi: liquor normale
Esami ematochimici evidenziano un quadro di Esami ematochimici evidenziano un quadro di
emolisi: emolisi: piastrinopeniapiastrinopenia (19.000/ (19.000/ mmmm33), ), anemia anemia
macrociticamacrocitica (Hb 7,3 g/dl, Ht 22%, GR 2.180.000/ (Hb 7,3 g/dl, Ht 22%, GR 2.180.000/ mmmm33, ,
MCV 102 fL). Parametri emocoagulativi nella norma, MCV 102 fL). Parametri emocoagulativi nella norma,
LDH (1529 U/l) con CK e transaminasi nella norma e LDH (1529 U/l) con CK e transaminasi nella norma e
normali parametri di funzionalità renale. Bilirubina normali parametri di funzionalità renale. Bilirubina
tot 1.4 (Dir 0.2 mg/dl) e tot 1.4 (Dir 0.2 mg/dl) e riduzione dell’aptoglobinariduzione dell’aptoglobina (7 (7
mg/dl), che suggeriva la sede mg/dl), che suggeriva la sede intravascolareintravascolare
dell’dell’emolisiemolisi. Uno striscio di sangue periferico ha . Uno striscio di sangue periferico ha
evidenziato la evidenziato la presenza di schistocitipresenza di schistociti (7%).(7%).
Test di Coombs diretto e indiretto, crioglobuline: Test di Coombs diretto e indiretto, crioglobuline:
negativi. 3 negativi. 3 emocoltureemocolture eseguite durante i picchi eseguite durante i picchi
febbrili: febbrili: negativenegative
Caso clinico 3Caso clinico 3
Trattamento con Trattamento con PEXPEX e e metilprednisolonemetilprednisolone
e.v. quotidianoe.v. quotidiano
E.g.d.s.E.g.d.s.-- ulcera duodenaleulcera duodenale
Dimissione in 12 giornata: conta Dimissione in 12 giornata: conta piastrinica piastrinica
di 260.000 mmdi 260.000 mm33 e Hb 9.5 g/dl. e Hb 9.5 g/dl.
Caso clinico 4Caso clinico 4 Donna di 51 aa. Portata dal 118 al P.S. con Donna di 51 aa. Portata dal 118 al P.S. con
richiesta di TSO per: richiesta di TSO per: stato delirante, etilismo di stato delirante, etilismo di recente insorgenza, turbe comportamentalirecente insorgenza, turbe comportamentali
AnamnesiAnamnesi negativa per patologie degne di negativa per patologie degne di nota, nessuna terapia in attonota, nessuna terapia in atto
E.O.E.O.: vigile, disorientata nel tempo e nello : vigile, disorientata nel tempo e nello spazio, affabile, itterospazio, affabile, ittero
V. psichiatrica per convalida TSO: V. psichiatrica per convalida TSO: richiesta TAC richiesta TAC urgente s.m.d.c.urgente s.m.d.c.
EsamiEsami routine: routine: piastrinepiastrine 7.000 7.000 mmmm33, , HbHb 7.3 7.3 gr/dl, LDH aumentate, transaminasi nella gr/dl, LDH aumentate, transaminasi nella norma, aumento bil.mista, funzione renale norma, aumento bil.mista, funzione renale normale, normale, schistocitischistociti
PEX + concentrati piastrinici + metilprednisonePEX + concentrati piastrinici + metilprednisone
EpidemiologiaEpidemiologia
Nessuna predisposizione razzialeNessuna predisposizione razziale
Picco di incidenza: Picco di incidenza: 33°° decadedecade (40(40--52 anni)52 anni)
11--3:1.000.000 per anno3:1.000.000 per anno
Più frequente nelle Più frequente nelle donnedonne (3:2)(3:2)
Trombosi microvascolareTrombosi microvascolare
trombi ialini/ aggregati piastrinici, nei vasi trombi ialini/ aggregati piastrinici, nei vasi trombi ricchi in von Willebrand factor (vWF) con trombi ricchi in von Willebrand factor (vWF) con poca fibrina o fibrinogeno poca fibrina o fibrinogeno (Asada, et al, (Asada, et al, Thrombosis Res. 1985)Thrombosis Res. 1985)
danno endotelialedanno endoteliale
Consumo piastrineConsumo piastrine
Assenza di reazione infiammatoria (vasculite)Assenza di reazione infiammatoria (vasculite)
TROMBOSITROMBOSI MICROVASCOLAREMICROVASCOLARE
Trombi piastrinici occludono arteriole/capillariTrombi piastrinici occludono arteriole/capillari
danno danno
ischemicoischemico
Consumo Consumo
piastrinepiastrine
piastrinopeniapiastrinopenia
Emolisi Emolisi
intravascolareintravascolare
Sintomi legati agliSintomi legati agli
organi coinvoltiorgani coinvolti anemiaanemia
fisiopatologiafisiopatologia
AttivazioneAttivazione
piastrinicapiastrinica--endotelialeendotelialeInsufficienti meccanismi Insufficienti meccanismi
di compensodi compenso++
Liberazione di abnormi Liberazione di abnormi
quantità di quantità di
vWFvWF
Aggregazione piastrinicaAggregazione piastrinica
Componenti fisiopatologiciComponenti fisiopatologici
Von Willebrand FactorVon Willebrand Factor
Proteasi plasmatica: ADAMTS 13Proteasi plasmatica: ADAMTS 13
Danneggiamento dell’endotelio Danneggiamento dell’endotelio
vascolarevascolare
Unusually large multimers (ULvWF)Unusually large multimers (ULvWF)
PiastrinePiastrine
vWF sintesi e secrezionevWF sintesi e secrezione
multimeri di vWF multimeri di vWF (milioni di Dalton)(siti per(milioni di Dalton)(siti per
Contatti multipli)Contatti multipli)
PolipeptidePolipeptide
280kD280kD
-- Gene sul cromosoma 12 Gene sul cromosoma 12
-- SintesiSintesi: 70% cell endoteliali, 30% megacariociti: 70% cell endoteliali, 30% megacariociti
-- DepositoDeposito: corpi di : corpi di WeibelWeibel--PaladePalade, , granuli alfagranuli alfa
piastrinepiastrine
-- SecrezioneSecrezione nel plasma e subendotelio nel plasma e subendotelio
dopo stimoli fisiologici (trombina, adrenalina, dopo stimoli fisiologici (trombina, adrenalina,
vasopressina)vasopressina)
-- LegaLega e stabilizza e stabilizza fattore VIIIfattore VIII in circoloin circolo
-- Media Media adesioneadesione--aggregazioneaggregazione piastrine nei siti danno piastrine nei siti danno
endotelialeendoteliale
Dimeri di proDimeri di pro--vWFvWF
Multimeri Multimeri
di vWFdi vWF
Ponti Ponti
disolfuridisolfuri
Ponti Ponti
disolfuridisolfuri
ShearShear--stress e ADAMTS13 nella regolazione interazione stress e ADAMTS13 nella regolazione interazione
vWFvWF--piastrinepiastrine
PlateletsPlatelets
vWFvWF
EndoteliumEndotelium
Vessel wallVessel wall
Platelet rollingPlatelet rolling
Platelet Platelet
aggregationaggregation
Unfolded vWFUnfolded vWF
Denuded vessel wallDenuded vessel wall
“shear stress”: espone i siti di legame del vWF“shear stress”: espone i siti di legame del vWF
•• vWF vWF si lega al subsi lega al sub--endotelioendotelio
•• Modificazione della forma (globulare in condizioni statiche, filamentosa nel Modificazione della forma (globulare in condizioni statiche, filamentosa nel
“shear stress”“shear stress”
•• Legame vWFLegame vWF--glicoproteina (GPIb) piastrinica: adesioneglicoproteina (GPIb) piastrinica: adesione
•• Legame vWFLegame vWF--GPIIb/IIIa piastriniche : adesione irreversibile, aggregazioneGPIIb/IIIa piastriniche : adesione irreversibile, aggregazione
ShearShear--stressstress
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:388Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:388--396396
Conosciuta come vWFCP
(von Willebrand factor-cleaving protease)
Cromosoma 9q34, famiglia delle proteine ADAM
Si lega a recettori specifici presenti sulle cellule endoteliali
Regola la grandezza del vWF in circolo
Previene legame vWF-piastrine nella circolazione normale
Dopo secrezione dalle cell endoteliali, vWF clivato dall’ADAMTS 13 in multimeri
vWF circolante più piccolo
Assenza di adesione o aggregazione piastrinica
ADAMTS 13
A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin
Motif-13
NN.Engl..J.Med,vol.347,No.8-August
22,2002
Porpora trombotica trombocitopenicaPorpora trombotica trombocitopenicaADAMTS13 assente o severamente
ridotto:
• Deficit congenito attività
ADAMTS13
• Ridotta sopravvivenza o
produzione ADAMTS13
• Deficit acquisito ADAMTS13
• Autoanticorpi bloccano recettore
cell endoteliale per ADAMTS13
Non clivaggio di vWF
quando secreto
vWF multimeri circolanti
Unusually large vWf multimers (ULvWf) sono trovati nei pazienti con TTP (Moake, et al, NEJM 1982; Murphy, et al, Blood, 1987).
• Induzione adesione ed
aggregazione piastrinica
TTP: fisiopatologiaTTP: fisiopatologia
Endotelial VWF polymer
Shear stress
ADAMTS13
Site of cleavage exposed
by shear-stress
Platelet
No cleavage by ADAMTS13
Cleavage
VWF multimers
and fragmentsUnfolded VWF causing
platelets aggregation
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:388-396
Evento trigger:
Endotelio danneggiato o
attivato, Aumentata
secrezione di ULvWF
ADAMTS13 e TTPADAMTS13 e TTPMannucci,PM.Blood 2001;98:2728Mannucci,PM.Blood 2001;98:2728--27332733
Ruolo della proteasi nella patogenesi TTP solo Ruolo della proteasi nella patogenesi TTP solo parzialmente chiaritoparzialmente chiarito
Bassi livelliBassi livelli plasmatici della proteasi plasmatici della proteasi non specificinon specifici per per TTP anche se fortemente indicativiTTP anche se fortemente indicativi
Deficit di ADAMTS13 specifico per TTPDeficit di ADAMTS13 specifico per TTP ma non ma non altamente sensibile altamente sensibile
Bassi livelliBassi livelli: popolazione normale con età > di 65 anni, : popolazione normale con età > di 65 anni, neonati, infiammazione acuta, cirrosi, gravidanza, neonati, infiammazione acuta, cirrosi, gravidanza, uremia, periodo posturemia, periodo post--operatorio operatorio
(dovuti: < sintesi?, > turnover?, altri meccanismi?)(dovuti: < sintesi?, > turnover?, altri meccanismi?)
Normali livelliNormali livelli: TTP post BMT, TTP sporadica, HUS: TTP post BMT, TTP sporadica, HUS
Altri potenziali fattori Altri potenziali fattori
patogeneticipatogenetici
Mutazione di un cofattore ADAMTS13sconosciuto (Non sono stati ancora identificati)
Mutazione di ADAMTS13 che danneggia la sua funzione in vivo e non in vitro
Mutazione vWF che diminuisce la sua suscettibilità al clivaggio
ADAMTS13 non è l’unica proteasi che può clivare il vWF
IstologiaIstologia
Trombi ialiniTrombi ialini arteriole arteriole -- capillari, occupano a capillari, occupano a tutto spessore il lume, non si producono per un tutto spessore il lume, non si producono per un processo coagulativoprocesso coagulativo
All’inizio All’inizio aggregatiaggregati lassilassi di piastrine, di piastrine, poi coagulipoi coagulidi materiale acidofilo di materiale acidofilo PAS positivoPAS positivo (fibrina, (fibrina, aggregati piastrinici, occasionali eritrociti e aggregati piastrinici, occasionali eritrociti e leucociti)leucociti)
Proliferazione endotelialeProliferazione endoteliale, depositi nel , depositi nel subendotelio di fibrina, globuline, frazioni subendotelio di fibrina, globuline, frazioni ComplementoComplemento
Manca infiltrazione perivascolareManca infiltrazione perivascolare (d.d. vasculiti (d.d. vasculiti immuni)immuni)
Immunostaining factor vWF/ Immunhistologie/ Immunhistologie 400X:
Necrosis and vWF positive material within small vessels.
TTP TTP
CLASSICA PENTADE CLINICA CLASSICA PENTADE CLINICA (40%DEI CASI)(40%DEI CASI)
TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA
ANEMIA EMOLITICA GRAVEANEMIA EMOLITICA GRAVE
FEBBREFEBBRE
DISFUNZIONE DEL SISTEMA DISFUNZIONE DEL SISTEMA
NERVOSO CENTRALENERVOSO CENTRALE
INSUFFICIENZA RENALE LIEVEINSUFFICIENZA RENALE LIEVE
TTP TTP
TRIADE DI SINTOMI TRIADE DI SINTOMI (74% DEI CASI)(74% DEI CASI)
ANEMIA EMOLITICAANEMIA EMOLITICA
TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA
DISTURBI NEUROLOGICIDISTURBI NEUROLOGICI
CRITERI DIAGNOSTICI PRIMARI
• Trombocitopenia
• Anemia emolitica microangiopatica
• Nessuna evidenza clinica di altre cause
ALTRI ASPETTI CLINICI COMUNI
• Anomalie della funzionalità renale
(proteinuria / ematuria, non comune insuff. renale acuta)
• disturbi neurologici
• Sintomi addominali
• Febbre
Segni e Sintomi dei pazienti con PTTGeorge J.N.- Hematology 2002,315-335
Criteri diagnostici primari sufficienti per diagnosi presuntiva e inizio
PEX
Criteri clinici aggiuntivi supportano la diagnosi, possono non essere
presenti
DiagnosiDiagnosi
•• La TTP rimane una La TTP rimane una diagnosi clinicadiagnosi clinica, nessun test di , nessun test di
laboratorio o es. microscopico è diagnostico.laboratorio o es. microscopico è diagnostico.
•• L’incertezza sulla diagnosi può comportare una L’incertezza sulla diagnosi può comportare una
difficile decisione terapeuticadifficile decisione terapeutica (PEX?)(PEX?)
TTPTTP
IdiopaticaIdiopatica (eziologia sconosciuta, assenza (eziologia sconosciuta, assenza
fattori scatenanti)fattori scatenanti)
CongenitaCongenita (Upshaw (Upshaw -- Schulman syndrome)Schulman syndrome)
Secondaria Secondaria (legata ad altri eventi patologici,(legata ad altri eventi patologici,
associata a farmaci)associata a farmaci)
TTPTTP-- presentazionipresentazioni AcutaAcuta-- fulminantefulminante, spesso fatale, frequente media età, , spesso fatale, frequente media età,
più severa delle altre forme, 2/3 dei pazienti guariti non più severa delle altre forme, 2/3 dei pazienti guariti non recidivano, nei rimanenti la malattia ricorre a intervalli recidivano, nei rimanenti la malattia ricorre a intervalli intermittenti e non prevedibili intermittenti e non prevedibili
CronicaCronica-- rara; esordio insidioso; congenita, di solito si rara; esordio insidioso; congenita, di solito si manifesta nell’infanzia (ricorre ogni 3 settimane circa manifesta nell’infanzia (ricorre ogni 3 settimane circa indefinitivamente)indefinitivamente)
RicorrenteRicorrente-- molto comunemolto comune; intervalli di mesi o di anni; intervalli di mesi o di anni
FamiliareFamiliare-- rararara
TTP ereditariaTTP ereditaria rara; prob. rara; prob. Autosomica recessivaAutosomica recessiva; estrema variabilità ; estrema variabilità
clinica clinica
spesso la spesso la diagnosidiagnosi non viene fatta nel periodo neonatale, non viene fatta nel periodo neonatale, a volte a volte tardivatardiva nei pazienti sintomatici in età adultanei pazienti sintomatici in età adulta
diagnosticata quando diagnosticata quando almeno 2 membrialmeno 2 membri della stessa della stessa famiglia sono colpiti a distanza di almeno 6 mesi (in famiglia sono colpiti a distanza di almeno 6 mesi (in assenza di fattori scatenanti)assenza di fattori scatenanti)
Identificate Identificate 1212 Mutazioni del gene ADAMTS13Mutazioni del gene ADAMTS13, livelli , livelli bassissimi nei pazienti, ridotti nei familiari bassissimi nei pazienti, ridotti nei familiari (Nature 413:488(Nature 413:488--
494,2001)494,2001)
vWF cleaving protease activity, vWF cleaving protease activity, it was absent, inactive, or it was absent, inactive, or structurally defective in children with chronic relapsing structurally defective in children with chronic relapsing TTP who needed only plasma infusion for effective TTP who needed only plasma infusion for effective treatment.treatment. (Furlan Miha, et al, NEJM 1998; Tsai Han Mou, et al, NEJM, 1998). (Furlan Miha, et al, NEJM 1998; Tsai Han Mou, et al, NEJM, 1998).
CORRELAZIONI TRA DEFICIT DI ADAMTS13 e PTTCORRELAZIONI TRA DEFICIT DI ADAMTS13 e PTT
DIFETTO
Attività ADAMTS13 < 5%
Mutazione gene per ADAMTS13
Malattia nell’infanzia, adolescenza
Malattia nell’età adulta
Anticorpi anti ADAMTS13
transitorio
ricorrente
Associati a ticlopidina
Deficit transitorio produzione o
Sopravvivenza di ADAMTS13**
Normale attività di ADAMTS13 nel
plasma con deficit di
legame con le cell endoteliali**
PRESENTAZIONE CLINICA
PTT familiare, PTT cronica
PTT idiopatica acquisita
PTT sporadica
PTT ricorrente (intermittente)
PTT associata a ticlopidina
PTT idiopatica acquisita
PTT acquisita familiare **
** non provato Moake Joel N Engl J Med, Vol.347,No.8 –August 22,2002
PTT SECONDARIAPTT SECONDARIA1. Gravidanza
(75% insorge nel peripartum/ postpartum, a volte impossibile distinguerla dalla Pre eclampsia, eclampsia, sindrome di HELLP)
2. Endocarditi batteriche
3. Malattie Autoimmuni: SLE (molto comune), RA, poliarterite, Sindr. Sjogren
4. Neoplasie (5% dei casi): lymphoma, adenocarcinoma (soprattutto gastrico)
5. Trapianto di midollo osseo (l’eziologia della PTT è legata alla sepsi e/o GVHD)
6. TTP associata ad HIV (50% dei casi di HIV esordiscono con una TTP)
PTT indotta da farmaciPTT indotta da farmaciPTT acuta, tossicità immunoPTT acuta, tossicità immuno--mediatamediata
(quinidina, (quinidina, ticlopidinaticlopidina, , clopidogrelclopidogrel))
PTT insidiosa, tossicità correlata alla dosePTT insidiosa, tossicità correlata alla dose(danno endoteliale? Mitocimina C, (danno endoteliale? Mitocimina C, interferon ciclosporinainterferon ciclosporina, tacrolimus, altri , tacrolimus, altri agenti chemioterapici eagenti chemioterapici eimmunosoppressivi)immunosoppressivi)
Altri farmaci: Altri farmaci: SulfonamidiSulfonamidi, , contraccettivi contraccettivi oraliorali (non chiara relazione causa(non chiara relazione causa--effetto) effetto)
Ticlopidina/clopidrogrelTiclopidina/clopidrogrel tienopiridina, differiscono per 1 gruppo carbossilico
inibiscono l’espressione delle GP IIb/IIIa sulle piastrine
TiclopidineTiclopidine: TTP in 1 ogni 1600-5000 pz trattati.
ClopidogrelClopidogrel: sino al 1998 nessuno, Bennett riporta 11 casi (ptl< 20.000/mm3 Ht<27% Sintomi neurologici: difficoltà, disorientamento, confusione, afasia, coma) (N.Engl.J.Med.2000;342:1773-7)
TTP e sue manifestazioni cliniche, nelle prime 2 settimane, ma anche dopo 2 mesi dalla sospensione .
Il follow-up pazienti fatto dal M.M.G.:
1. sospetto TTP stop alla terapia,
2. i sintomi neurologici possono essere confusi con quelli dello stroke T.I.A., coronary thrombosis, problemi per cui il farmaco è stato prescritto
Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche
Sintomi acuti o subacuti correlati Sintomi acuti o subacuti correlati
a:a:
anemiaanemia
trombocitopenia trombocitopenia
alterazioni neurologiche alterazioni neurologiche
febbrefebbre
Anemia emolitica microangiopaticaAnemia emolitica microangiopatica
1. Danneggiamento meccanico dei GR
2. Difetto intrinseco dei GR: in TTP hanno un potere antiossidante minore, più suscettibili a danni meccanici. (Può essere correlato ai bassi livelli di Vit. E.)
Striscio periferico: helmet, burr cells; schistociti, sferociti
Emolisi: LDH , aptoglobina , bilirubina ind. , reticolocitosi
Spesso severa con Hb 7-9 g/dl
Coombs diretto negativo
TrombocitopeniaTrombocitopenia
PorporaPorpora come manifestazione iniziale nel come manifestazione iniziale nel
90% dei pazienti90% dei pazienti
Anomali sanguinamenti senza apparenti Anomali sanguinamenti senza apparenti
cause (cause (gengivorragiegengivorragie, , epistassiepistassi) )
gravi sanguinamenti: rarigravi sanguinamenti: rari
Assetto coagulativoAssetto coagulativo: di solito normale : di solito normale
(d.d. CID)(d.d. CID)
Alterazioni neurologicheAlterazioni neurologiche diagnostiche per TTP, diagnostiche per TTP, transitorie e fluttuantitransitorie e fluttuanti
alla presentazione nel 60% dei casi, durante la alla presentazione nel 60% dei casi, durante la malattia nel 90% dei casi malattia nel 90% dei casi
alterazioni dello stato mentale, deficit alterazioni dello stato mentale, deficit neurologici focali: neurologici focali: ccefalea, confusione, stupor, efalea, confusione, stupor, coma, T.I.A., parestesia, paresi, paralisi, afasia, coma, T.I.A., parestesia, paresi, paralisi, afasia, disartria, sincope, vertigine, atassia, disartria, sincope, vertigine, atassia, disturbi disturbi della visionedella visione
studi angiografici, istologicistudi angiografici, istologici: : occlusione di occlusione di piccoli vasipiccoli vasi, eventuali circoli collaterali, piccoli , eventuali circoli collaterali, piccoli infarti, infarti, emorragie petecchialiemorragie petecchiali diffuse diffuse soprattutto nella materia grigiasoprattutto nella materia grigia
Alterazioni cardiologicheAlterazioni cardiologiche
IstologiaIstologia: : petecchie epicardiche ed petecchie epicardiche ed endocardicheendocardiche; focolai emorragici multipli, ; focolai emorragici multipli, necrosi focalinecrosi focali (anche trombi nei centri (anche trombi nei centri vasoregolatori del S.N.C.)vasoregolatori del S.N.C.)
Disturbi transitori del ritmoDisturbi transitori del ritmo (tachicardia (tachicardia atriale,tachicardia sinusale)atriale,tachicardia sinusale)
Arresto cardiacoArresto cardiaco
I.M.A.I.M.A.
Alterazioni renaliAlterazioni renali
90% dei pazienti90% dei pazienti
proteinuriaproteinuria con micro o macro con micro o macro ematuriaematuria
Insufficienza renaleInsufficienza renale nel 40nel 40--80%, di solito 80%, di solito
moderata e temporanea (d.d. HUS), a moderata e temporanea (d.d. HUS), a
volte può richiedere la dialisivolte può richiedere la dialisi
AltroAltro
FebbreFebbre-- molto spesso compare molto spesso compare
all’inizio della malattiaall’inizio della malattia
PolmonePolmone-- reports documentano reports documentano
presenza di presenza di infiltrati alveolariinfiltrati alveolari e e
interstizialiinterstiziali
Esami di laboratorioEsami di laboratorio
EmocromoEmocromo::
leucociti: normali o leucociti: normali o
emoglobinaemoglobina
reticolocitireticolociti
piastrinepiastrine
Esame morfologico sangue perifericoEsame morfologico sangue periferico
schistocitischistociti “conditio sine qua non”“conditio sine qua non”
Parametri emocoagulativiParametri emocoagulativi
Tempo protrombina (INR)Tempo protrombina (INR)
DD--DimeroDimero
fibrinogenofibrinogeno
Normali o Normali o
lievemente lievemente
Indici indiretti di emolisiIndici indiretti di emolisi
Bilirubina Bilirubina (soprattutto indiretta)(soprattutto indiretta)
Aptoglobina Aptoglobina
LDH LDH (emolisi, ischemia tissutale)(emolisi, ischemia tissutale)
Coombs diretto Coombs diretto (d.d. anemia emolitica (d.d. anemia emolitica
autoimmune)autoimmune)
Esami di laboratorioEsami di laboratorio
Test di Test di autoimmunitàautoimmunità
Ricerca Ricerca Anticorpi Anticorpi per EBV, CMV, per EBV, CMV, Herpesvirus, HCV, HBV, HAV, HIVHerpesvirus, HCV, HBV, HAV, HIV
Test di HamTest di Ham (d.d. PNH )(d.d. PNH )
ADAMTS 13 activityADAMTS 13 activity (solo in laboratori (solo in laboratori di ricerca) di ricerca)
Indagini strumentaliIndagini strumentali
Studi radiologici non richiesti per Studi radiologici non richiesti per
valutare il paziente con PTTvalutare il paziente con PTT
Nel sospetto di strokeNel sospetto di stroke utile TAC o utile TAC o
RMN (emorragico/ischemico)RMN (emorragico/ischemico)
Diagnosi differenziale
Studi
Diagnostici
Sindr. Evans
Collagenopatie
C.I.D. T.T.P.
H.U.S.
Striscio
Periferico
Microsferociti Schistociti(+) Schistociti (+++)
Reticolociti Incrementati Normali/
Increm. (+)
Incrementati
(+++)
Test Coombs Positivo Negativo Negativo
Parametri
coagulativi
Normali Anormale Normali/
Anormali
(+)
Ptl. Bil. Ind. Schistociti Febbre Al. renali
TTP
HUS
DIC
PNH
Sindr Evans
Infezioni
Valvulopatie
Epatopatie
Diminuzione; Aumento; + Presenze; Assenza.
+++
+++
+/-
+ - -
+ - -
+ - -
++ -
- - -
+++
+- -
+/ -
++ -
- - -
++/-
- /+
++-
+++
+/-
+/-
- - -
+ - -
+++
- - -
+ - -
++-
+++
+/-
++-
- - -
++-
- - -
++-
_
Segni
neurologici
Quale trattamento ?Quale trattamento ?
•Utilizzo del plasma-exchange ha
reso la PTT primitiva curabile
meccanismo di azione del PEX:
• rimozione atc inibente
• rimozione multimeri di vWF
• apporto di metalloproteasi
mancante
•Quando non si può escludere una TTP
iniziare comunque una PEX
Quale trattamento ?Quale trattamento ?Plasma-exchange con plasma fresco
congelato
Di solito 1-2 L plasma exchange die x 7-9gg fino alla risposta
n°totale di PEX necessarie per ottenere la risposta non stabilito, (a giorni alterni, 1 a settimana, stop)
Evitare interruzione brusca (forse aumenta % ripresa malattia)
Sopravvivenza del 90%; risposta nel 70-75% dei casi
Il 10-50% dei pazienti non raggiunge la remissione o recidiva una volta che essa è stata raggiunta
Quale trattamento ?Quale trattamento ?
Plasma-exchange con criosurnatante(FFP privo della frazione crioprecipitabile)
Ricco di metalloproteasi, ridotti multimeri
di vWF, fattore VIII, V, fibrinogeno
Più costoso
Studio clinico randomizzato dal 1999
“Canadian Aferesis Group”
superiorità PEX+criosurnatante?
Complicanze del Plasma exchangeComplicanze del Plasma exchange
Complicanze % pazienti
1.catetere venoso centrale
• tecnica posizionamento (pneumotorace, emorragie ) 4%
• sepsi 15%
• trombosi (ostruzione catetere, trombosi venose ) 10%
2. Plasma
• allergie (orticaria,ipotensione,ipossiemia) 4%
• infezioni 0%
• alcalosi (parestesie,tetania,vomito) 0%
• deplezione di volume 0%
3.correlate alla metodica
• piastrinoferesi °° sconosciuta
°° dipende da una procedura di aferesi accellerata che rimuove anche le ptl, conseguente
trattamento inappropriato perchè interpretata come malattia in fase attiva
GeorgeJ:N: Blood,15 august 2000.vol.96,n°4
Infusione di plasmaInfusione di plasma
1. apporto di metalloproteasi
2. valido provvedimento in attesa PEX- meno efficace ,sopravvivenza a 6 mesi del 50%
- può provocare sovraccarico volemico
- infusione di FFP: da 30-40ml/kg a 15-20ml/kg/die
3. utile nelle TTP familiari
- piccole quantità di FFP ogni 2-3 sett. prevengono
trombocitopenia e altre complicanze
- rischio reazioni avverse, infezioni
Durata del trattamentoDurata del trattamento
Nessun parametro clinico può predire la
durata del PEX
Quando si raggiunge la remissione (ptl
normali, LDH normali, Ht stabile)
La decisione di interrompere o continuare
la PEX è empirica
PEX discontinua (modo per sapere se si è
raggiunta una remissione duratura)
Risposta terapeutica: criteriRisposta terapeutica: criteri
Conta piastrinica importante per
decisioni terapeutiche:
1. necessita di numerosi gg per iniziare ad
aumentare
2. iniziale non risposta (intensificare il
trattamento)
3. inizialmente > poi < (peggioramento TTP)
4. inizialmente > poi = (diminuita risposta)
Risposta terapeutica completa: Risposta terapeutica completa: CRITERICRITERI
Scomparsa dei segni neurologici (di solito 3 gg)
anemia: (normalizzazione lenta, a volte necessaria RCT)
Piastrine (nella norma dopo 10 gg)
LDH (normalizzazione in 5 gg)
Normalizzazione della bilirubina
Normalizzazione della creatininemia
TerapiaTerapia
Poor Responce
Glucocorticoids, twice dally
plasma exchange.
INITIAL TREATMENT
Daily plasma exchange
Alternative Diagnosis
Stop plasma exchange
Good Responce
Continiu daily plasma
exchange, arbitraily duration
Exacerbation
(recurrent desease
within 30 days of
plasma exchange
Continued Remission
Stop plasma exchange
Continued Remission
Remove central venous
catheter
CONSOLIDATION
TREATMENT Contintinue less
frequent plasma exchange,
arbitrary duration
FOLLOW-UP
Routine medical care
RELAPSE
recurrent disease after >30
days of complete remission
with no plasma exchange) George J.N.Blood,15 august 2000-vol.96,n°2
glucocorticoidiglucocorticoidi
prednisone 100-400 mg/die
TTP lieve: prednisone 200 mg/die
risposta nel 50% dei casi
Azione immunosoppressiva
Mancano studi randomizzati per
efficacia steroidi in monoterapia o in
associazione a PEX
Antiaggreganti piastriniciAntiaggreganti piastrinici
il loro uso non sembra molto rischioso (non si sono avuti eventi emorragici): ASA 325-1500mg/die, dipiridamolo
400-600mg/die, sulfinpyrazone 400mg/die
Sembrano efficaci nella TTP, mancano evidenze cliniche della utilità in aggiunta a PEX
Nella fase acuta: PEX+antiaggreganti
remissione nel 91% (75% solo pex)
mortalità 2.8% (13% solo pex)
Mantenimento remissione: 6.2% recidive nei trattati
21.4% recidive nei controlli
Trasfusione di piastrine: Trasfusione di piastrine:
controindicate!controindicate!
possono potenziare l’ aggregazione piastrinica intravascolare e peggiorare le complicanze ischemiche
In assenza di gravi emorragie o emorragie intracraniche, è prudente non utilizzarle
Documentati stroke e I.M.A. dopo trasfusione di piastrine in pazienti con TTP
VINCRISTINAVINCRISTINA
Vincristina efficace come seconda linea
terapeutica
Piccole casistiche di non responder alla
sola plasmaferesi
Efficacia non dimostrata in aggiunta a PEX
Azione immunosoppressiva,
destabilizzante i microtubuli piastrinici
con inibizione funzione
TTP refrattarialinee terapeutiche non uniformi
CICLOSPORINA
TTP refrattario alla PEX
Utilizzata nella TTP- like post-trapianto
CICLOFOSFAMIDE
Induzione remissione stabile in pazienti con TTP recidivanti
da solo o in associazione
RITUXIMAB: anticorpo monoclonale di CD20,(elimina B cell in circolo e nei linfonodi)
Promettenti risultati nelle TTP refrattarie
splenectomiasplenectomia
Procedura a rischioProcedura a rischio: elevata mortalità: elevata mortalità
Terapia di salvataggio per pazienti con Terapia di salvataggio per pazienti con
TTP cronicaTTP cronica, o , o TTP refrattariaTTP refrattaria al plasma al plasma
exchange.exchange.
Remissione nel 50Remissione nel 50--70%70% dei pazientidei pazienti
Razionale: meccanismo autoimmune della Razionale: meccanismo autoimmune della
malattiamalattia
PrognosiPrognosi Risposta completa alla PEX è del 75-90%
Mortalità precoce nel 10-20% dei casi
Sopravvivenza a lungo termine dipende dalla
comorbilità (tumore, HIV, trapianto d’organo)
1. Sopravvivenza a 10 anni senza comorbilità = 82%
2. Sopravvivenza a 10 anni con comorbilità = 50%
FollowFollow--upupRipresa di malattia nel 13-36% dei casi- Ricorrente: ricomparsa sintomi entro 30 gg dalla PEX
- Recidiva precoce: entro 3 mesi
- Recidiva tardiva: insorta dopo 3 mesi
Monitoraggio settimanale (emocromo, LDH)
per 2 settimane, se stabile ogni 2 settimane
per 1 mese
Se recidiva nuovo PEX
Se stabile per 1 mese controlli più lunghi
Precauzione: sempre emocromo quando
compaiono sintomi di una malattia sistemica
Dilemma piastrinopenie asintomatiche(smoldering TTP ??)
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