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Perdas fetais de repetição: Abordagem clínica e
terapêutica
Ricardo Barini
Disciplina de Obstetrícia
Ambulatório de Aborto Recorrente Reprodução Humana
CAISM/DTG/FCM/UNICAMP
II Simpósio de Medicina Fetal e Gestação de Alto Risco da Maternidade Albert Einstein - 2006
Frequência das alterações associadas a perdas gestacionais:o passado
Frequência das alterações associadas a perdas gestacionais:o passado
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
35,00
40,00
%
GenéticoHormonalUterinoMultifatorialIndeterminado
Coulan, 1992
Fatores etiológicos associados aos aborto recorrente
• Genético
• Uterino
• Hormonal
• Imunológico
• Trombofilia adquirida e hereditária
Genético
• Cariótipo de sangue periférico do casal com bandas
• Translocações equilibradas
• Frequência na população: 4%
• Aconselhamento: risco de 13 a 17% de perdas (menor que o risco teórico esperado)
Fator hormonal: fase lútea deficiente
• Diagnóstico:– dosagem hormonal seriada 2a
fase do ciclo
– biópsia de endométrio
– afastar hiperprolactinemia
• Freqüência: 23% das pacientes
Fator hormonal: fase lútea deficiente
• Tratamento• Indução de ovulação
• (Cictrato de clomifeno ou gonadotrofinas)
• Reposição – progesterona natural ou dehidrogesterona – Início: segunda fase fase do ciclo – 100 mg / dia pg natural 10 mg / dia dehidro – Dobrar a dose com ßHCG +, manter até 16 - 20 sem– HCG na segunda fase do ciclo (?)
• Tratar hiperprolactinemia se necessário (bromoergocriptinia ou carbergolina)
Efeito protetor imunológico induzido pela progesterona
• “The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking factor concentrations in womam with threatened abortion” Kalinka & Szekeres-Bartho
• AJRI 2005;53: 166-171
– Grupo tratado induz PIBF – Mesma evolução que grupo controle normal
Alterações imunológicas em aborto recorrente
• Ausência de reconhecimento imune e produção de anticorpos bloqueadores
• Identificação de auto anticorpos com ou sem a presença de doença auto imune ativa
• Trombofilia hereditária e adquirida
• Hiperatividade das células NK
Grupo 1:Ausência de anticorpos bloqueadores
• Gravidez normal reconhecimento imunológico e produção de anticorpos anti-HLA-G. (Suciu-Foca, 1987)
• Casal compartilha antígenos HLA em excesso (HLA DQ ) (Beer et al, 1983)
• Ausência de produção de anticorpos anti-HLA-G (Kwak et al, 1994)
• Resposta imune Th1(Beer, 1992)
Consequências da interação inadequada HLA-G feto/mãe
Interpretação da gravidez como algo próprio e anormal
Produção de linfocinas Th1- estímulo NK Início de reações de auto imunidade Agressão imune à unidade feto-
placentárea morte fetal
Identificação das pacientes do Grupo 1
• Tipagem HLA DQ alfa ( DNA)
• Prova cruzada ou crossmatch
• RESULTADO: NEGATIVO – técnicas– microlinfocitotoxicidade (menor
sensiblidade, maior especificidade)– citometria de fluxo (maior sensibilidade
e menor especificidade)
Terapêutica Grupo 1: imunização com concentrado de leucócitos
• Separação do “buffy-coat” por fracionamento em gradiente de Ficoll-Histopaque
• Injeção intradérmica de duas sessões com intervalo de 4 semanas
• Confirmação do efeito terapêutico
– crossmatch
• Indicação de reforço paterno e/ou doador não aparentado
Resultados do Crossmatch (X-M) antes e após imunização
Resultados do Crossmatch (X-M) antes e após imunização
negativo positivo
N = 116Barini et al, RBGO, 1998
positivo negativo
Crossmatch antes do tratamento ILP
Crossmatch depois do tratamento ILP
Resultados do Crossmatch (X-M) - segunda série de imunizações
Resultados do Crossmatch (X-M) - segunda série de imunizações
N = 116Barini et al, RBGO, 1998
negativo positivonegativo positivo
Crossmatch após reforço com ILP
Crossmatch após tratamento ILP + Doador NA
Estudo randomizado duplo cego com imunoterapia (ILP)
“Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion”
Manoj Kumar Pandeya & Suraksha Agrawal
Molecular Medicine Program, Guggenheim -18, Mayo Clinic, 200, First Street, SW, Rochester, MN-55905, USA Department of Medical Genetics, SGPGIMS, Lucknow, India
International Immunopharmacology 4 (2004) 289–298
T axa d esu cesso
33%
n ascid osv ivos
4
gestçõescon f irm ad as
12
L in f ócitosau tó logos
28
T axa d esu cesso
31%
n ascid osv ivos
6
gestaçõescon f irm ad as
19
lin f ócitos d oad orn ão ap aren tad o
31
T axa d esu cesso
84%
n ascid osv ivos
21
gestaçõescon f irm ad as
25
lin f ócitosp atern os
32
T axa d esu cesso
25%
n ascid osv ivos
2
gestaçõescon f irm ad as
8
so lu çãosa lin a
19
T axa d esu cesso
44%
n ascid osv ivos
9
gestaçõescon f irm ad as
9
semtratam en to
14
" E stud o rand om izad o d up lo cego com im unoterap ia com linfóc itosp a ternos em c inco grup os d e m ulheres com ab orto recorrente"
P an d eya & A graw alIn tern ation al Im m u n op h arm acology 4 (2004) 289–298
Evidência para não utilizar células estocadas
Loss of Surface CD200 on Stored Allogeneic
Leukocytes may Impair Anti-abortive Effect
In Vivo
• Clark DA, Chaouat G. Loss of surface CD200 on stored allogeneic leukocytes may impair anti-abortive effect in vivo. AJRI 2005; 53:13–20
Grupo 2 : Auto imunidade
• Identificação de auto anticorpos com ou sem doença auto imune
• Redução nas taxas de gravidez em ciclos de reprodução assistida
• Associação com aborto recorrente
• Associação com hiperatividade NK
• Presente em 8% das pacientes com aborto recorrente
Barini et al, RGO, 2000
Principais auto anticorpos identificados no Grupo 2
Principais auto anticorpos identificados no Grupo 2
• Anti - DNA
• Anti - ENA
• Anti - histonas
• Fator anti-núcleo
• Anti preroxidade tireoideana
• Anti tireoglobulina
Terapêutica para o Grupo 2
• AAS 81 mg a partir do dia 1 do ciclo concepcional planejado
• Prednisona 5mg/d a partir do dia 16 do ciclo concepcional planejado; 10mg/d a partir do resultado do -HCG positivo até semana 24; esquema de retirada lenta até semana 28
• Tratamento específico com doença auto imune ativa
Grupo 3: Trombofilia adquirida Síndrome antifosfolipídica
Conjunto de antecedentes clínicos, obstétricos e detecção laboratorial de anticorpos antifosfolipídicos.
• Primária ou secundária a doença auto imune ou outras patologias
• Presente em 17% das pacientes com aborto recorrente
Couto, Annichino-Bizzachi e Barini, 2005 SMJ
Síndrome Antifosfolipídica - Características obstétricas
Síndrome Antifosfolipídica - Características obstétricas
Aborto recorrente Óbito fetal Restrição de crescimento
intraútero Pré eclâmpsia precoce e severa Trombocitopenia
Síndrome Antifosfolipídica - Características clínicas
Síndrome Antifosfolipídica - Características clínicas
Trombofilia arterial e venosa Doença valvular adquirida Hipertensão pulmonar Associação com doença auto
imune ativa Associação com doenças
infecciosas (HIV)Triplet, 1982
Fisiopatologia da SAFFisiopatologia da SAF
Interação com endotélio, plaquetas e trofoblasto - promove trombofilia
Impede a fusão do citotrofoblasto na formação do sinciciotrofoblasto - falência no desenvolvimento da placenta
Trombofilia adquirida
• Fator V de Leiden
• Mutação G20210A do gene da protrombina
• Mutação C677T do gene da MTHFR
• Deficiência de proteína C
• Deficiência de proteína S
• Deficiência de Antitrombina III
P
C
R
P.
F.
Terapêutica para o Grupo 3
• AAS 81mg a partir do dia 1 do ciclo concepcional planejado
• Heparina 5.000UI/d a partir do dia 16 do ciclo concepcional planejado; 10.000UI/d com resultado do -HCG positivo
• Anticoagulação terapêutica na presença de fenômeno tromboembólico
Terapêutica alternativa para SAF + Terapêutica alternativa para SAF +
IgGIV 400mg/kg/dia/3 dias/28 dias (em média 20g por dia = R$ 3.000,00)
Heparina de baixo peso molecular Enoxparina (20mg – 40 mg) Fraxparina (0,3 ml – 0,6 ml) Deltaparina (2500UI – 5000UI)
Resultado reprodutivo e período de início da terapia - Grupo 2 e 3
Resultado reprodutivo e período de início da terapia - Grupo 2 e 3
0
10
20
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40
50
60
70
80
sem txt
txt pós
txt pré% d
e pa
rtos
% d
e pa
rtos
Kwak et al, 1992 Am. J. Obstet. Gyncol.
Resultados reprodutivos pós tratamento imunológico
Resultados reprodutivos pós tratamento imunológico
Evolução N %
Aborto 22 19
Parto 94 81
Total 116 100
Barini et al, RBGO, 1998
Perdas fetais de repetição: Abordagem clínica e terapêutica
II Simpósio de Medicina Fetal e Gestação de Alto Risco da da Maternidade Albert Einstein
Dúvidas?
www.barini.med.br
ricardo@barini.med.br
Grupo 4: hiperatividade das células NK
Múltiplas alterações auto imunes em mulheres com aborto recorrente ou falhas em ciclos de reprodução assistida
Resposta endometrial inadequada à estimulação hormonal
Resposta inflamatória intensa após transferência de embriões ou concepção espontânea
Identificação das pacientes do Grupo 4
Sintomas clínicos durante gravidez espontânea ou ciclo assistido
Testes de auto imunidade anormais Imunofenótipo com níveis elevados de
células CD3-16+56+ Teste de atividade NK com
demonstração de hiper atividade
Teste da atividade NK
Cultura de células de placenta
corados com ficoeritrina
Células NK recuperados
do sangue periférico
Iodeto de propidium
Medida da % de apoptose celular = /
Redução da proporção de células NK/células de placenta
50:1 25:1 12,5:1
Com a redução das células NK espera-se
redução proporcional da porcentagem de apoptose
Protocolo terapêutico para hiperatividade de células NK
• Imunização com linfócitos paternos
• Imunoglobulina Humana Intravenosa 400 mg/K nos seguintes dias:– sexto dia do ciclo concepcional planejado
– com resultado do -HCG positivo
– a cada três semanas até 12a semana de amenorréia
Resultados terapêuticos Grupo 4
• 24 pacientes com teste de atividade NK
• 18 com teste anormal e 6 normais
• 12/18 receberam IGGIV + LIT gravidez a termo no primeiro ciclo
concepcional
• 6 não receberam IGGIV nenhuma gravidez neste grupo
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