View
255
Download
13
Category
Preview:
Citation preview
Peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit
Rovina Ruslami, dr., SPPD, PhD Dept. Farmakologi dan Terapi
FK Unpad
Sistem Imun • Hampir semua penyakit berhubungan dengan sistem imun • Sistim imun sangat berperan dalam patogenesis (&
pengobatan) suatu penyakit. o In!amasi, Infeksi o Penyakit autoimun, hipersensiti"tas o Keganasan
à Sistim imun dapat berubah (& dapat dimodulasi)
• Modulasi sistim imun: imunomodulator
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 2
…sehingga… Imunomodulator mempunyai posisi yang penting dan
prospektif dalam penanganan suatu penyakit
Sangat populer: - Industri obat
(25% obat baru di launch: imunomodulator) - Masyarakat
…namun, ada beberapa hal yang perlu diingat bersama…
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 3
Imunomodulator • Senyawa/zat yang membantu memodulasi / meregulasi
sistim imun.
• Regulasi à proses menormalkan / mengoptimalkan o Menekan (imunosupresan) o Meningkatkan (imunostimulan) o “toleransi” jaringan tubuh (tolerogen)
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 4
Imunostimulan (De"siensi sistim imun) - HIV - Infeksi - Keganasan
Imunosupresan - Transplantasi organ - Penyakit autoimun - Rh. arthritis
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 5
tolerogen
Blok ko-stimulasi
Mekanisme kerja imunomodulator
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 6
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 7
Cascade yang kompleks dan rentan terhadap perubahan/perbedaan komposisi
Tahap-tahap utama dalam respon imun
Pengenalan Ag oleh APC
Produksi IL1
Ekspresi IL2 dan sitokin lainnya
Proliferasi dan diferensiasi limfosit
(T & B)
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 8
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 9
Antigen
APC (macrophage, dendritic cell)
CD4 cell
Activated CD4 cell
CD8 T cell
Tc cells
Plasma cells
1
2 3
4
4
IL-1 IL-2
IL-2
IL-2
B cell
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 10
Antigen
APC (macrophage, dendritic cell)
CD4 cell
Activated CD4 cell
CD8 T cell
Tc cells
Plasma cells
1
2 3
4
4
IL-1 IL-2
IL-2
IL-2
B cell
Imunosupresan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 11
Antigen
APC (macrophage, dendritic cell)
CD4 cell
Activated CD4 cell
CD8 T cell
Tc cells
Plasma cells
1
2 3
4
4
IL-1 IL-2 Other cytokines
IL-2
IL-2
B cell
Imunostimulan
A. Imunosupresan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 12
Kelainan imunologi • Penolakan organ/jaringan transplan • Penyakit autoimun • Hipersensiti"tas
o Reaksi imun berlebihan à kerusakan jaringan
• De"siensi imunologi
o HIV
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 13
Penolakan organ/jaringan transplan • Allograft dari individu lain • Xenograft dari spesies lain • Penolakan/rejeksi jaringan…karena
o mengenal MHC II yang berbeda à Tc merusaknya o juga mengeluarkan sitokin à makrofag o Graft vs. host disease (bone marrow transplant)
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 14
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 15
Penyakit autoimun • Patogenesis
o Hilangnya toleransi imunologi o Aktivasi sel T dan sel B autoreaktif à kerusakan jaringan o Ag asing yg menyerupai struktur/sel sendiri o Infeksi o Faktor genetik
• Contoh: o SLE o Rh, arthritis
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 16
Konsep pengobatan
Sistim imun mempertahankan dan berpartisipasi dalam autoimunitas/hipersensiti"tas/ dan penolakan organ transplan
Pencegahan/pengobatan bisa diupayakan melalui pengenalan benda asing
Respon imun terhadap diri sendiri à autoimunitas /hipersensiti"tas
Pemberian imunosupresan dapat mengendalikan kondisi dengan dasar diatas
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 17
Imunosupresan 1. Glukokortikoid (menghambat produksi sitokin)
o Prednison 2. Inhibitor kalsineurin (inhibitor sel T spesi"k - menghambat
proses signaling) o Cyclosporine o Tacrolimus
3. Antiproliferatif/antimetabolik (sitotoksik) o Cyclophosphamide, Azathioprine o MTX, mycophenolate mofetil (MMF)
4. Antibodi o Muromonab CD3, ATG (antithymocyte globin), Rho(D)
immuneglobin, Efalizumab
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 18
Obat imunosupresan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 19
Inhibitor sekresi sitokin
Inhibitor sel T spesi"k - inhibisi signaling
Sitotoksik - Inhibisi proliferasi
prednison antibodi
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 20
H sekresi sitokin (Steroids)
APC
Graft cells
MHC-‐I TCR-‐CD3
CD8
Tc
Tc
Th proliferation
H sel T spesi"k (Cyclosporin)
Antimetabolik (Azathioprine)
Mφ
TCR-‐CD3 CD4
MHC-‐II
Tc
IL-‐2R IFNγ IL-‐2
a. Glucocorticoid
Inhibisi ekspresi gen IL1 & TNF
Penurunan aktivasi sel T
Fungsi netro"l (kemotaksis) menurun
Produksi Ab menurun
Release kinin & pro-in!amatory cytokines menurun
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 21
a. Glucocorticoid
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 22
• Menurunkan reaksi imun dari hulu à selular & humoral • Satu sisi: efektif/daya supresi kuat • Namun…lebih banyak efek samping
o Hambatan pertumbuhan pada anak2 o Katarak (10%) o Gangguan tulang o Diabetes o Hiperlipidemia o Hipertensi o Mudah terinfeksi
b. Inhibitor sel T spesi"k • Cyclosphorine, tacrolimus, sirolimus • Bekerja di sel à inhibisi signaling (calcineurin)
à H proliferasi sel T dan skeresi IL2
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 23
• indikasi: transplantasi organ
• bioavailabilitas oral: + 50%
• metabolisme via CYP system
• namun: toksisitas (!)
c. Sitotoksik/antimetabolik • Antineoplastik yang juga akan menginhibisi proliferasi
limfosit (sel T & B) à supresi sumsum tulang • Contoh:
o Azathioprine (imuran) à prodrug nucleotid anti-metabolite o Cyclophosphamide (cytoxan) à BM transplantation o MTX à menghambat dihydrofolate reductase o Mycophelonate mofetil à renal transplantation
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 24
d. Antibodi sbg imunosupresan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 25
• Antithymocyte Ab (thd Ag di permukaan sel T) – Lymphocyte/thymocyte immune globulins à lisis sel T &
blok respon sel T – Anti-CD3 monoclonal Ab àdeplesi sel T
• Anti TNF-α Ab (Entanercept) • Rh(D) immune globulin • Rituximab (thd CD20 di sel B) – Penyakit autoimun – NHML
• Dll, dll..
slg
DR CD19 CD20
CD22
B lymphocyte
Pemberian Imunosupresan 1. Pencegahan penolakan organ/jaringan transplan
2. Pengobatan penyakit autoimun 1. Lupus 2. Rh. Arrthritis 3. Chron’s disease 4. Multiple sclerosis
3. Pengobatan keganasan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 26
B. Imunostimulan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 27
Prinsip umum… • Stimulasi imunitas selular dan / humoral pada pasien dengan
de"siensi imun
• Derajat stimulasi relatif kecil
• Tetapi imunostimulan tidak hanya untuk pasien dgn de"siensi imun saja….
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 28
Kondisi klinis yang memerlukan… • Imunode"siensi (HIV) • Infeksi • Keganasan/Ca
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 29
Imunostimulan: jenis-jenis
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 30
a. Bacteria-derived products b. Synthetic drugs c. Cytokines
Intravenous immune globulin (IVIG) Immunostimulatory MAbs
• BCG • Levamisole, IMiDs • ILs, CSFs, TNFs, IFNs • IL-2 (with or without LAKs) • IFN-γ enhances antigen
presentation and NK activity, favors 1 responses
• G-CSF
a. bacterial-derived product : BCG
• Bacille Calmette-Guerin(BCG) • Dari strain m.tb yang dilemahkan • Merangsang release TNF-α dari makrofag • Indikasi: Ca bladder
• Toksisitas: o Hipersensiti"tas, syok, o Demam o Immune-complex disease
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 31
b. Synthetic drugs
• Levamisole-HCl o Anti helminth o Stimulasi limfosit, granulosit & makrofag à restore fungsi sel T& B o Indikasi: Ca colon (dengan 5-FU)
• IMiDs (Revimid, actimid) o ≈ thalidomide o M.O.A ? à aktifasi sel T, NK; produksi IL2 o Indikasi: myeloma (in clinical trials)
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 32
Sistim imun & keganasan • Hewan tanpa elemen sistim imun à Ca • Manusia dengan defek sistim imun à Ca
• Sel Ca menghasilkan protein spesi"k –dikenal oleh sistem imun (sbg Ag)
• Dasar pengobatan Ca dengan imunostimulan: stimulasi sel T
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 33
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 34
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 35
c. cytokines • Interleukin (IL)
o IL2 à berikatan dengan IL2-R di sel T à proliferasi & diferensiasi sel T o meningkatkan efek antitumor sel Tc dan sel NK o Indikasi: Melanoma
• Colony Stimulating Factors (CSF) o G-CSF (untuk netropenia e.c kemoterapi) o GM-CSF (pasien dengan transplantasi sum-sum tulang)
• Interferon (IFN) o IFN-α (anti kanker) o IFN-β (kasus relaps MM) o IFN-γ (peny. Granulomatosis kronik)
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 36
Penggunaan IFN • IFN-α (dari lekosit)
o Anti viral, anti proliferatif o Melanoma maligna, renal cell Ca, kaposi’s sarcoma
• IFN-β (dari "broblas) o Anti viral, anti proliferatif o Multiple sclerosis relaps
• IFN-γ (dari limfosit) o Merangsang sel NK dan makrofag o Peny. Granulomatosis kronik
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 37
• Intra venous immune globines (IVIG) o Imunisasi pasif - berisi IgG (tidak ada IgM) o Terapi pengganti pada kasus penyakit de"siensi imun primer
• Immunostimulatory mAbs o Menghancurkan sel tumor dan menghambat pertumbuhan sel yang
pro-angiogeik o Merangsang respon imun spesi"k untuk tumor o Masalah: toksisitas
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 38
Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 39
• Imunomodulator: stimulan/supresan? o Pada kondisi tertentu bisa menjadi “pisau bermata dua” o Imunomodulator dari bahan alam
(à kompisisi dan processing dapat mempengaruhi efek) • Anggapan bahwa:
o Peningkatan dosis à efek lebih besar? àTIDAK SELALU o Yang mahal lebih berkhasiat? à BELUM TENTU o Bermanfaat juga pada orang yang sehat (pencegahan) à ??
• Pemakaian yang lama : toksik ?
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 40
• Imunomodulator bekerja parsial à efeknya relatif kecil
• Imunomodulator & Infeksi o Makin banyak bukti dan makin tinggi minat o Peranan antimikrobial masih ada (terapi kausal) o Imunomodulator sebagai terapi tambahan (complementary therapy)
• Pengembangan imunomodulator o Sumber dari alam: tanaman, binatang, mikrobial (probiotik)
ataupun sintetis
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 41
• Penemuan imunomodulator baru atau pengembangan yang sudah ada à DAPAT MELENGKAPI pengobatan yang sudah ada saat ini
• Pengembangan imunomodulator hendaklah juga melewati proses penelitian yang menyeluruh (pre klinik dan uji klinik) à informasi tetang safety & efficacy yang lengkap dan valid (bagi dokter dan pasien)
• Pemahaman lebih baik mengenai molecular MOA memberi peluang
dalam pengembangan imunomodulator dimasa y.a.d
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 42
Recommended